Padeliporfina

La padeliporfina è un fotosensibilizzante che agisce solo quando viene illuminato. Rimane all’interno dei vasi sanguigni e, quando la luce laser a 753 nm viene diretta sulla prostata, innesca nei vasi sanguigni del tumore una serie di eventi che li chiude e porta a necrosi tumorale focale nell’arco di pochi giorni. Il trattamento è chiamato terapia fotodinamica vascolare mirata (VTP).

Meccanismo d’azione

• Ritenzione vascolare: la padeliporfina rimane nel circolo anche a dosi elevate, con una fuoriuscita minima verso altri tessuti, così le specie reattive prodotte all’attivazione restano contenute nei vasi.
• Attivazione da parte della luce: nella vascolarizzazione tumorale illuminata genera radicali dell’ossigeno (idrossile e superossido), che causano ipossia locale. Ciò induce il rilascio di radicali del monossido di azoto, provocando un allargamento transitorio delle arterie e poi il rilascio del vasocostrittore endotelina-1.
• Chiusura vascolare: il monossido di azoto viene rapidamente consumato dai radicali dell’ossigeno, formando specie reattive dell’azoto come il perossinitrito, mentre le arterie si contraggono. Si ritiene che la ridotta deformabilità dei globuli rossi aumenti la loro aggregazione e la formazione di coaguli nel punto in cui le arterie nutritizie incontrano la microcircolazione del tumore, il che blocca i vasi del tumore. Le specie reattive dell’azoto innescano inoltre l’apoptosi delle cellule endoteliali e una necrosi delle cellule tumorali che si autopropaga attraverso la perossidazione delle membrane cellulari.
• Effetto osservato nei pazienti: negli uomini con cancro della prostata localizzato trattati con VTP, la necrosi era visibile alla RM al giorno 7 e il volume della necrosi era correlato all’energia luminosa totale erogata. L’indice di densità luminosa (LDI), la lunghezza cumulativa delle punte di fibra illuminate in cm per cc dell’area bersaglio (il lobo contenente le biopsie positive), deve raggiungere almeno 1.

Farmacocinetica

• Distribuzione: negli uomini sani il volume medio di distribuzione era di 0,064–0,279 l/kg a dosi di 1,25–15 mg/kg, indicando una distribuzione nel liquido extracellulare; nei pazienti era simile (0,09–0,10 l/kg a 2 e 4 mg/kg). La padeliporfina è legata per il 99% alle proteine plasmatiche. In vitro, è improbabile che sia un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 o BSEP.
• Metabolismo: minimo nei microsomi epatici umani e nelle frazioni S9, senza metaboliti osservati in vitro. Non è stato condotto alcuno studio con prodotto radiomarcato, pertanto un certo metabolismo nell’organismo non può essere completamente escluso. In vitro è improbabile che inibisca gli enzimi del citocromo P450.
• Eliminazione: la clearance era di 0,0245–0,088 l/h/kg negli uomini sani (1,25–15 mg/kg) e di 0,04–0,06 l/h/kg nei pazienti (4 e 2 mg/kg). L’emivita stimata è di 1,19 ± 0,08 ore a 4 mg/kg. L’escrezione urinaria è molto bassa (inferiore allo 0,2% della dose), quindi l’eliminazione fecale è la via più probabile.
• Popolazioni speciali: pochissimi pazienti di età superiore a 75 anni hanno partecipato agli studi farmacocinetici, pertanto non è noto se l’esposizione sia diversa in loro. Non vi sono dati in caso di compromissione epatica, in cui si prevede un’esposizione maggiore o più prolungata. L’escrezione renale è minima.

Tookad è utilizzato in monoterapia negli adulti con adenocarcinoma della prostata unilaterale, a basso rischio e non trattato precedentemente, con un’aspettativa di vita di almeno 10 anni, e con tutti i seguenti requisiti:

• Stadio clinico T1c o T2a.
• Punteggio Gleason ≤ 6, sulla base di tecniche bioptiche ad alta risoluzione.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• Uno dei seguenti: 3 prelievi bioptici positivi per tumore con una lunghezza massima del tumore di 5 mm in uno qualsiasi dei prelievi; 1–2 prelievi positivi con interessamento tumorale ≥ 50% in uno qualsiasi dei prelievi; oppure una densità del PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Ipersensibilità al principio attivo o al mannitolo.
• Qualsiasi precedente intervento sulla prostata in cui lo sfintere uretrale interno possa essere stato danneggiato, inclusa la resezione transuretrale della prostata (TURP) per ipertrofia prostatica benigna.
• Trattamento in corso o precedente per cancro della prostata.
• Colestasi.
• Peggioramento in corso di malattia infiammatoria intestinale a livello rettale.
• Qualsiasi condizione medica che precluda l’anestesia generale o le procedure invasive.

Le reazioni più frequenti negli studi di fase II e III sono state urinarie e dell’apparato riproduttivo: disuria (25,1%), disfunzione erettile (21,1%), ematuria (19,6%), dolore o ematoma perineale (15,3%), ritenzione urinaria (13,3%), urgenza della minzione (9,0%), pollachiuria (7,3%), infezione delle vie urinarie (5,5%), incontinenza (5,3%) e mancanza di eiaculazione (5,0%). Sono stati inoltre osservati eventi aspecifici probabilmente legati all’anestesia generale, come amnesia globale transitoria, bradicardia, aritmia sinusale, fibrillazione atriale, ipotensione, broncospasmo, nausea, vomito, stipsi e piressia. Alcuni casi di epatotossicità (1,5%), come innalzamento delle transaminasi, sono stati tutti lievi. I gruppi seguenti riassumono le reazioni considerate correlate a Tookad, al dispositivo o alla procedura in un’analisi combinata di 398 pazienti.

Molto comuni (≥1/10): ritenzione urinaria; ematuria; disuria (compresi dolore vescicale, spasmo vescicale e dolore alle vie urinarie); disturbi della minzione (urgenza della minzione, pollachiuria, nicturia, flusso urinario diminuito, sforzo urinario); dolore perineale (compreso dolore pelvico); disfunzione sessuale maschile (disfunzione erettile, mancanza di eiaculazione, disturbi dell’eiaculazione, eiaculazione dolorosa o retrograda, volume del liquido seminale diminuito, dispareunia).

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione del tratto genitourinario (infezione delle vie urinarie, orchite, epididimite, cistite); ematoma; ipertensione; emorroidi; fastidio anorettale; dolore addominale; emorragia rettale; epatotossicità (alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi aumentate); ecchimosi; dolore dorsale; stenosi uretrale; incontinenza urinaria; prostatite; dolore genitale; dolore prostatico; ematospermia; stanchezza; test di coagulazione anormali; lesione perineale (compresi ematoma perineale e pelvico e necrosi).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ascesso della prostata; libido diminuita, disturbo affettivo, encopresi; cefalea, capogiro, sciatica, disturbo sensoriale, formicolio; irritazione oculare, fotofobia; dispnea da esercizio fisico; fastidio addominale, feci anormali, diarrea; eruzione cutanea, eritema, cute secca, prurito, depigmentazione cutanea, reazione cutanea; dolore inguinale, emorragia muscolare, emartrosi, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti; emorragia ureterale e uretrale, patologie delle vie urinarie; emorragia genitale, tumefazione del pene, emorragia della prostata, edema del testicolo; astenia, dolore in sede di catetere, guasto del dispositivo laser, lividura in sede di infusione, nodulo, dolore, eritema in sede di applicazione; aumento di latticodeidrogenasi, trigliceridi, gamma-glutamiltransferasi, colesterolo, creatinfosfochinasi, LDL, neutrofili, leucociti e PSA, potassio ematico diminuito, perdita di peso; procedura chirurgica ripetuta, contusione, perdita post-procedurale di urine, dolore procedurale, secrezione post-procedurale, caduta.

Dati selezionati dallo studio europeo controllato di fase III: disfunzione erettile nel 30,5% dei pazienti (26,9% per più di 6 mesi, 17,3% non risolta alla fine dello studio) e mancanza di eiaculazione nell’8,1%; ritenzione urinaria nel 15,2% (tempo mediano di comparsa 3 giorni, durata mediana 10 giorni); infezione genitourinaria nel 10,2% (grave nel 2,5%); incontinenza urinaria nel 12,7% (un caso severo); stenosi uretrale da moderata a severa nell’1,0%, che ha richiesto dilatazione; lesione e dolore perineali nel 23,4%; prostatite nel 3,6%. In studi precedenti si sono verificati due casi di necrosi extraprostatica eccessiva dovuta a un’errata taratura del laser, una fistola uretrale esterna dovuta a un posizionamento errato delle fibre, un caso di neuropatia ottica ischemica di grado 3 a 33 giorni dal trattamento (a 2 mg/kg, risolto con un piccolo difetto del campo visivo) e un ascesso della prostata.

• Substrati di OATP1B1 e OATP1B3 (repaglinide, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, bosentan, glibenclamide): la padeliporfina potrebbe inibire questi trasportatori e non può essere escluso un aumento transitorio della concentrazione plasmatica dei substrati. Quando sono state osservate reazioni avverse gravi concentrazione-dipendenti, questi medicinali devono essere evitati il giorno dell’infusione e per almeno 24 ore dopo; negli altri casi, cosomministrare con cautela e attento monitoraggio.
• Medicinali fotosensibilizzanti (tetracicline, sulfonamidi, chinoloni, fenotiazine, ipoglicemizzanti sulfaniluree, diuretici tiazidici, griseofulvina, amiodarone): sospendere almeno 10 giorni prima della procedura e per almeno 3 giorni dopo, oppure sostituire con medicinali privi di proprietà fotosensibilizzanti. Se uno di essi non può essere sospeso (per esempio l’amiodarone), avvertire il paziente che la sensibilità alla luce solare può essere aumentata e che può essere necessaria una protezione dalla luce diretta per un periodo più lungo.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici (per esempio acido acetilsalicilico): sospendere almeno 10 giorni prima della procedura. I medicinali che impediscono o riducono l’aggregazione piastrinica non devono essere iniziati per almeno 3 giorni dopo.
• Inibitori sistemici del VEGF: l’uso concomitante non è raccomandato. Dopo una terapia anti-VEGF intraoculare può esserci un rischio aggiuntivo di fotosensibilità oculare.
• Enzimi del citocromo P450: in vitro è improbabile che la padeliporfina li inibisca.

Tookad è limitato all’uso ospedaliero e deve essere utilizzato solo da personale addestrato alla procedura di terapia fotodinamica vascolare mirata (VTP). Viene somministrato nell’ambito di una VTP focale, eseguita in anestesia generale dopo preparazione rettale. A discrezione del medico possono essere prescritti antibiotici profilattici e alfabloccanti.

Dose raccomandata

• Una dose singola di 3,66 mg/kg di padeliporfina, mediante iniezione endovenosa della durata di 10 minuti.
• La prostata viene poi illuminata immediatamente per 22 minuti e 15 secondi con luce laser a 753 nm, emessa tramite fibre ottiche interstiziali da un dispositivo laser a 150 mW per cm di fibra, con erogazione di 200 J/cm.
• La ricostituzione prima dell’uso è descritta nel paragrafo 6.6 dell’RCP; la soluzione ricostituita contiene 9,15 mg di padeliporfina per ml.
• Non sono raccomandati il ritrattamento dello stesso lobo né il trattamento sequenziale del lobo controlaterale.

Posizionamento delle fibre

Le posizioni delle fibre vengono pianificate all’inizio della procedura con il software guida del trattamento. Il numero e la lunghezza delle fibre dipendono dalla forma e dalle dimensioni della prostata, e le fibre vengono posizionate attraverso il perineo nella ghiandola sotto guida ecografica in modo da raggiungere un LDI di almeno 1 nel tessuto bersaglio. Il trattamento non deve essere avviato se non è possibile ottenere un LDI di almeno 1.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun dato. Si prevede che l’esposizione sia aumentata o prolungata e non è possibile fornire una raccomandazione specifica sulla dose. Usare con cautela nella compromissione epatica grave; Tookad è controindicato in caso di colestasi.
• Compromissione renale: l’escrezione renale è minima, quindi non è necessario alcun aggiustamento della dose. Il prodotto contiene potassio (vedere Avvertenze speciali).
• Anziani: nessun aggiustamento specifico.
• Bambini e adolescenti: nessun uso rilevante nel cancro della prostata localizzato a basso rischio.
• Donne: Tookad non è indicato per il trattamento delle donne.

Selezione dei pazienti e localizzazione del tumore

Prima del trattamento il tumore deve essere localizzato con precisione e confermato come unilaterale mediante tecniche bioptiche ad alta risoluzione, come le tecniche basate su RM multiparametrica o le biopsie basate su modello. Il trattamento simultaneo di entrambi i lobi della prostata è stato associato a un risultato inferiore e non deve essere eseguito. Un numero insufficiente di pazienti è stato ritrattato per stabilire l’efficacia e la sicurezza di una seconda procedura.

Precauzioni per la luce per 48 ore

Dopo la VTP sussiste il rischio di fotosensibilità cutanea e oculare. Per 48 ore i pazienti devono evitare la luce diretta del sole (anche attraverso le finestre) e tutte le sorgenti di luce intensa, all’interno e all’esterno, compresi lettini solari, monitor luminosi di computer e lampade per esami medici come oftalmoscopi, otoscopi e apparecchiature per endoscopia. Le creme solari non proteggono dalla luce nella banda dell’infrarosso vicino.

• Prime 12 ore: occhiali protettivi e osservazione medica per almeno 6 ore in una stanza con luci soffuse. Il paziente può essere dimesso la sera stessa a discrezione del medico. A casa, nessuna esposizione diretta di pelle e occhi alla luce del giorno; solo lampadine a incandescenza fino a 60 watt o equivalenti (6 watt per le lampade a LED, 12 watt per le lampade fluorescenti a basso consumo energetico). La televisione è consentita da una distanza di 2 metri e, dalle 6 ore in poi, smartphone, tablet e computer. Chi deve uscire all’aperto durante il giorno ha bisogno di indumenti protettivi e occhiali ad alta protezione.
• Da 12 a 48 ore: all’aperto durante il giorno solo in luoghi ombreggiati o quando il cielo è coperto, indossando indumenti scuri e facendo attenzione a mani e viso esposti.
• Dopo 48 ore: attività normale e luce solare diretta sono tollerate.
• I pazienti con dermatite da fotosensibilità, porfiria o anamnesi di sensibilità alla luce solare non sono stati inclusi negli studi clinici; si prevede che il rischio sia basso se seguono rigorosamente le precauzioni. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia anti-VEGF devono prestare particolare attenzione a proteggere gli occhi.

Follow-up e trattamento successivo

L’efficacia a lungo termine non è stata determinata: i dati bioptici oltre i 2 anni sono limitati e un residuo tumorale è stato riscontrato alla biopsia di follow-up a 12 e a 24 mesi, solitamente all’esterno del volume trattato. È stato dimostrato che la VTP rinvia la necessità di una terapia radicale; è necessario un follow-up più lungo per stabilire se sia curativa in alcuni pazienti. Dopo la VTP, l’esplorazione rettale digitale deve essere eseguita almeno una volta l’anno e il PSA deve essere controllato ogni 3 mesi per i primi 2 anni e successivamente ogni 6 mesi, includendo il tempo di raddoppio e la velocità del PSA. La biopsia di routine è raccomandata a 2–4 anni e a 7 anni, con biopsie aggiuntive guidate dai riscontri clinici e del PSA. Una biopsia positiva oltre la soglia di basso rischio (punteggio Gleason superiore a 6, più di 3 prelievi positivi o qualsiasi prelievo più lungo di 5 mm) deve portare alla raccomandazione di una terapia radicale. La sicurezza e l’efficacia della chirurgia radicale o della radioterapia dopo la VTP sono incerte.

Rischi correlati alla procedura

• Disfunzione erettile: può verificarsi anche se la prostatectomia radicale viene evitata, può comparire subito dopo la procedura e può durare più di 6 mesi.
• Necrosi extraprostatica: può verificarsi necrosi nel grasso periprostatico senza sintomi. Una necrosi eccessiva, dovuta a un’errata taratura del laser o al posizionamento errato delle fibre, comporta il rischio di danni alla vescica o al retto e di una fistola retto-uretrale o esterna. L’apparecchiatura deve essere tarata con cura e deve essere utilizzato il software guida del trattamento.
• Ritenzione urinaria e stenosi uretrale: i pazienti con anamnesi di stenosi uretrale o scarso flusso urinario presentano un rischio più elevato. La ritenzione subito dopo la procedura è stata attribuita a edema prostatico transitorio e in genere ha richiesto solo un nuovo cateterismo di breve durata; la stenosi uretrale può svilupparsi a distanza di mesi.
• Incontinenza urinaria: un’attenta pianificazione delle fibre riduce il rischio di danni allo sfintere. Un’incontinenza severa a lungo termine si è verificata in un paziente con una precedente TURP.
• Malattia infiammatoria intestinale: somministrare la VTP solo dopo un’attenta valutazione clinica ai pazienti con anamnesi di malattia infiammatoria intestinale rettale attiva o con qualsiasi condizione che aumenti il rischio di fistola retto-uretrale.
• Coagulazione anormale: sanguinamento, lividi, ematuria o dolore locale dovuti agli aghi possono essere eccessivi. I medicinali che influiscono sulla coagulazione devono essere sospesi prima della procedura e per il periodo immediatamente successivo.

Potassio

La dose di 3,66 mg/kg contiene in generale meno di 1 mmol (39 mg) di potassio, pertanto il prodotto è sostanzialmente privo di potassio, ma questo valore viene superato nei pazienti di peso superiore a 115 kg. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con funzione renale ridotta o che seguono una dieta controllata di potassio.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Tookad non è indicato per le donne.
• Contraccezione: un paziente sessualmente attivo con una donna che potrebbe iniziare una gravidanza deve usare un metodo contraccettivo efficace, insieme alla sua partner, per 90 giorni dopo la procedura.
• Fertilità: la padeliporfina non è stata testata per la tossicità per la riproduzione e la fertilità. Negli animali sono state osservate tutte le fasi della spermatogenesi, e una minima degenerazione dell’epitelio seminifero in un maschio trattato con dose elevata è stata considerata incidentale e probabilmente correlata alla procedura di somministrazione endovenosa.

Effetti sulla capacità di guidare

Tookad non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché la procedura prevede l’anestesia generale, i pazienti non devono guidare né svolgere attività complesse fino a 24 ore dopo l’anestesia.

Conservare i flaconcini integri in frigorifero a 2–8 °C, nell’imballaggio esterno per proteggerli dalla luce, e mantenere la catena del freddo durante il trasporto. Dopo la ricostituzione con soluzione di glucosio al 5%, la stabilità nel flaconcino è stata dimostrata per 8 ore a 15–25 °C e a 5 ± 3 °C; da un punto di vista microbiologico la soluzione deve essere utilizzata immediatamente e, in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore. Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro ambrato (183 mg con cappuccio flip-off blu; 366 mg con uno bianco).

5 anni per il flaconcino integro. Dopo la ricostituzione, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx): medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B). Tookad è limitato all’uso ospedaliero e viene somministrato solo da personale addestrato alla procedura VTP, in anestesia generale e con illuminazione laser. Viene fornito all’ospedale che lo somministra, con consegna nella catena del freddo a 2–8 °C.