Padeliporfin

Padeliporfin jest fotouczulaczem, który działa tylko wtedy, gdy jest oświetlany. Pozostaje wewnątrz naczyń krwionośnych, a gdy światło laserowe o długości fali 753 nm zostaje skierowane na gruczoł krokowy, uruchamia w naczyniach krwionośnych guza ciąg zdarzeń, który zamyka te naczynia i w ciągu kilku dni prowadzi do ogniskowej martwicy guza. Leczenie to nazywa się terapią fotodynamiczną ukierunkowaną na naczynia (VTP).

Mechanizm działania

• Zatrzymanie w naczyniach: padeliporfin pozostaje w krążeniu nawet w dużych dawkach, z minimalnym przenikaniem do innych tkanek, dzięki czemu reaktywne formy powstające podczas aktywacji pozostają w obrębie naczyń.
• Aktywacja światłem: w oświetlonym unaczynieniu guza wytwarza rodniki tlenowe (hydroksylowy i ponadtlenkowy), które powodują miejscowe niedotlenienie. Prowadzi to do uwalniania rodników tlenku azotu, co powoduje przejściowe rozszerzenie tętnic, a następnie uwolnienie czynnika naczynioskurczowego endoteliny-1.
• Zamknięcie naczyń: tlenek azotu jest szybko zużywany przez rodniki tlenowe, tworząc reaktywne formy azotu, takie jak peroksyazotyn, podczas gdy tętnice się obkurczają. Uważa się, że zmniejszona odkształcalność erytrocytów nasila ich agregację i tworzenie skrzepów w miejscu, w którym tętnice doprowadzające krew łączą się z mikrokrążeniem guza, co blokuje naczynia guza. Reaktywne formy azotu wywołują także apoptozę komórek śródbłonka oraz samopodtrzymującą się martwicę komórek guza w wyniku peroksydacji błon komórkowych.
• Efekt obserwowany u pacjentów: u mężczyzn z miejscowym rakiem gruczołu krokowego leczonych metodą VTP martwica była widoczna w badaniu RM w dniu 7, a objętość martwicy korelowała z całkowitą dostarczoną energią światła. Wskaźnik gęstości światła (LDI), czyli skumulowana długość oświetlanych końcówek włókien w cm na cm³ strefy docelowej (płata zawierającego dodatnie biopsje), musi osiągać co najmniej 1.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: u zdrowych mężczyzn średnia objętość dystrybucji wynosiła 0,064–0,279 l/kg przy dawkach 1,25–15 mg/kg, co wskazuje na dystrybucję do płynu pozakomórkowego; u pacjentów była podobna (0,09–0,10 l/kg przy 2 i 4 mg/kg). Padeliporfin wiąże się z białkami osocza w 99%. W badaniach in vitro mało prawdopodobne jest, aby był substratem OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 lub BSEP.
• Metabolizm: minimalny w mikrosomach i frakcjach S9 ludzkiej wątroby, bez metabolitów obserwowanych in vitro. Nie przeprowadzono badania z użyciem substancji znakowanej radioizotopem, dlatego nie można całkowicie wykluczyć pewnego metabolizmu w organizmie. W badaniach in vitro mało prawdopodobne jest, aby hamował enzymy cytochromu P450.
• Eliminacja: klirens wynosił 0,0245–0,088 l/h/kg u zdrowych mężczyzn (1,25–15 mg/kg) i 0,04–0,06 l/h/kg u pacjentów (4 i 2 mg/kg). Szacowany okres półtrwania wynosi 1,19 ± 0,08 godziny przy 4 mg/kg. Wydalanie z moczem jest bardzo małe (poniżej 0,2% dawki), dlatego najbardziej prawdopodobną drogą jest wydalanie z kałem.
• Szczególne grupy pacjentów: w badaniach farmakokinetycznych uczestniczyło bardzo niewielu pacjentów w wieku powyżej 75 lat, dlatego nie wiadomo, czy ekspozycja u nich jest inna. Brak danych dotyczących zaburzeń czynności wątroby, w których ekspozycja ma być większa lub dłuższa. Wydalanie przez nerki jest minimalne.

Produkt Tookad jest stosowany w monoterapii u dorosłych z wcześniej nieleczonym, jednostronnym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka i oczekiwaną długością życia wynoszącą co najmniej 10 lat, u których spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

• Stopień zaawansowania klinicznego T1c lub T2a.
• Wynik w skali Gleasona ≤ 6, na podstawie biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• Jedno z następujących: 3 dodatnie rdzenie z utkaniem raka przy maksymalnej długości utkania raka 5 mm w jednym dowolnym rdzeniu; 1–2 dodatnie rdzenie z ≥ 50% zajęciem przez raka w jednym dowolnym rdzeniu; lub gęstość PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na mannitol.
• Każda wcześniejsza interwencja w obrębie gruczołu krokowego, w wyniku której mógł zostać uszkodzony wewnętrzny zwieracz cewki moczowej, w tym przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TURP) z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.
• Obecnie stosowane lub wcześniejsze leczenie raka gruczołu krokowego.
• Cholestaza.
• Występujące obecnie zaostrzenie nieswoistego zapalenia jelit obejmującego odbytnicę.
• Wszelkie stany medyczne, które uniemożliwiają zastosowanie znieczulenia ogólnego lub procedur inwazyjnych.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach fazy II i III były zaburzenia układu moczowego i płciowego: dysuria (25,1%), zaburzenia wzwodu (21,1%), krwiomocz (19,6%), ból lub krwiak krocza (15,3%), zatrzymanie moczu (13,3%), nagła potrzeba oddania moczu (9,0%), częstomocz (7,3%), zakażenie dróg moczowych (5,5%), nietrzymanie moczu (5,3%) i brak wytrysku (5,0%). Obserwowano również niespecyficzne zdarzenia prawdopodobnie związane ze znieczuleniem ogólnym, takie jak przejściowa amnezja globalna, bradykardia, arytmia zatokowa, migotanie przedsionków, hipotonia, skurcz oskrzeli, nudności, wymioty, zaparcia i gorączka. Niektóre przypadki hepatotoksyczności (1,5%), takie jak zwiększona aktywność transaminaz, były bez wyjątku łagodne. Poniższe grupy podsumowują działania uznane za związane z produktem Tookad, wyrobem medycznym lub procedurą w połączonej analizie 398 pacjentów.

Bardzo częste (≥1/10): zatrzymanie moczu; krwiomocz; dysuria (w tym ból pęcherza moczowego, skurcz pęcherza moczowego i ból w obrębie dróg moczowych); zaburzenia oddawania moczu (nagła potrzeba oddania moczu, częstomocz, nykturia, zmniejszony przepływ moczu, wysiłek przy oddawaniu moczu); ból krocza (w tym ból okolicy miednicy); zaburzenia sprawności seksualnej u mężczyzn (zaburzenia wzwodu, brak wytrysku, zaburzenia wytrysku, bolesny lub wsteczny wytrysk, zmniejszona objętość nasienia, dyspareunia).

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia układu moczowo-płciowego (zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder, zapalenie najądrza, zapalenie pęcherza moczowego); krwiak; nadciśnienie tętnicze; guzki krwawnicze odbytu; uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu; ból brzucha; krwotok z odbytnicy; hepatotoksyczność (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej); wylew krwawy; ból pleców; zwężenie cewki moczowej; nietrzymanie moczu; zapalenie gruczołu krokowego; ból narządów płciowych; ból gruczołu krokowego; krew w nasieniu; uczucie zmęczenia; nieprawidłowe wyniki badań krzepnięcia; uraz krocza (w tym krwiak i martwica w obrębie krocza i miednicy).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): ropień gruczołu krokowego; obniżone libido, zaburzenia afektywne, nietrzymanie kału; ból głowy, zawroty głowy, rwa kulszowa, zaburzenia czucia, mrowienie; podrażnienie oczu, fotofobia; duszność wysiłkowa; uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nieprawidłowy stolec, biegunka; wysypka, rumień, suchość skóry, świąd, odbarwienie skóry, reakcje skórne; ból w pachwinie, krwotok do mięśni, wylew krwi do stawu, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyny; krwotok z moczowodu i z cewki moczowej, zaburzenia dróg moczowych; krwotok z narządów płciowych, obrzęk prącia, krwotok z gruczołu krokowego, obrzęk jądra; osłabienie, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, awaria urządzenia laserowego, siniak w miejscu podania wlewu, guzek, ból, rumień w miejscu aplikacji; zwiększone wartości dehydrogenazy mleczanowej, trójglicerydów, gamma-glutamylotransferazy, cholesterolu, fosfokinazy kreatynowej, LDL, neutrofilów, krwinek białych i PSA, zmniejszone stężenie potasu we krwi, zmniejszenie masy ciała; powtórny zabieg chirurgiczny, stłuczenie, pozabiegowy wyciek moczu, ból związany z zabiegiem, pozabiegowa wydzielina, upadek.

Wybrane dane z kontrolowanego europejskiego badania fazy III: zaburzenia wzwodu u 30,5% pacjentów (u 26,9% przez ponad 6 miesięcy, u 17,3% nieustępujące do końca badania) i brak wytrysku u 8,1%; zatrzymanie moczu u 15,2% (mediana czasu do wystąpienia 3 dni, mediana czasu trwania 10 dni); zakażenie układu moczowo-płciowego u 10,2% (poważne u 2,5%); nietrzymanie moczu u 12,7% (jeden ciężki przypadek); zwężenie cewki moczowej o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim u 1,0%, wymagające rozszerzenia; uraz krocza i ból krocza u 23,4%; zapalenie gruczołu krokowego u 3,6%. We wcześniejszych badaniach wystąpiły dwa przypadki nadmiernej martwicy poza gruczołem krokowym z powodu nieprawidłowej kalibracji lasera, jedna zewnętrzna przetoka cewkowa z powodu nieprawidłowego umiejscowienia włókien, jeden przypadek niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego stopnia 3., który wystąpił po 33 dniach od leczenia (przy 2 mg/kg, ustąpił z niewielkim ubytkiem pola widzenia), i jeden ropień gruczołu krokowego.

• Substraty OATP1B1 i OATP1B3 (repaglinid, atorwastatyna, pitawastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna, symwastatyna, bozentan, glibenklamid): padeliporfin może hamować te transportery i nie można wykluczyć przejściowego wzrostu stężenia substratów w osoczu. Jeśli obserwowano ciężkie działania niepożądane zależne od stężenia, należy unikać tych leków w dniu wlewu i przez co najmniej 24 godziny po nim; w pozostałych przypadkach podawać jednocześnie z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem.
• Leki fotouczulające (tetracykliny, sulfonamidy, chinolony, fenotiazyny, leki hipoglikemizujące będące pochodnymi sulfonylomocznika, diuretyki tiazydowe, gryzeofulwina, amiodaron): odstawić co najmniej 10 dni przed zabiegiem i na co najmniej 3 dni po nim lub zastąpić lekami bez właściwości fotouczulających. Jeśli nie można odstawić jednego z nich (na przykład amiodaronu), należy poinformować pacjenta, że wrażliwość na światło słoneczne może być zwiększona i że ochrona przed bezpośrednim światłem może być konieczna przez dłuższy czas.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe (na przykład kwas acetylosalicylowy): odstawić co najmniej 10 dni przed zabiegiem. Leków zapobiegających agregacji płytek lub ją zmniejszających nie należy rozpoczynać przez co najmniej 3 dni po zabiegu.
• Układowe inhibitory VEGF: jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Po wewnątrzgałkowej terapii anty-VEGF może istnieć dodatkowe ryzyko nadwrażliwości oczu na światło.
• Enzymy cytochromu P450: w badaniach in vitro mało prawdopodobne jest, aby padeliporfin je hamował.

Produkt Tookad jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych i może być stosowany tylko przez personel przeszkolony w zakresie procedury terapii fotodynamicznej ukierunkowanej na naczynia (VTP). Jest podawany w ramach ogniskowej VTP, wykonywanej w znieczuleniu ogólnym po przygotowaniu odbytnicy. Według uznania lekarza mogą zostać przepisane profilaktyczne antybiotyki i leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne.

Zalecana dawka

• Jedna pojedyncza dawka 3,66 mg/kg padeliporfinu we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 10 minut.
• Następnie gruczoł krokowy jest natychmiast naświetlany przez 22 minuty i 15 sekund światłem laserowym o długości fali 753 nm, doprowadzanym śródmiąższowo włóknami optycznymi z urządzenia laserowego o mocy 150 mW na cm włókna, co daje 200 J/cm.
• Rekonstytucja przed użyciem jest opisana w punkcie 6.6 SmPC; zrekonstytuowany roztwór zawiera 9,15 mg padeliporfinu na ml.
• Nie zaleca się ponownego leczenia tego samego płata ani sekwencyjnego leczenia płata przeciwległego.

Umieszczenie włókien

Położenie włókien jest planowane na początku procedury przy użyciu oprogramowania do kontroli leczenia. Liczba i długość włókien zależą od kształtu i wielkości gruczołu krokowego, a włókna są wprowadzane przez krocze do gruczołu pod kontrolą USG tak, aby w tkance docelowej osiągnąć LDI wynoszący co najmniej 1. Leczenia nie należy podejmować, jeśli nie można osiągnąć LDI wynoszącego co najmniej 1.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: brak danych. Ekspozycja ma być zwiększona lub wydłużona i nie można podać szczegółowego zalecenia dotyczącego dawki. Stosować ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; produkt Tookad jest przeciwwskazany w cholestazie.
• Zaburzenia czynności nerek: wydalanie przez nerki jest minimalne, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki. Produkt zawiera potas (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnego dostosowania.
• Dzieci i młodzież: brak istotnego zastosowania w miejscowym raku gruczołu krokowego niskiego ryzyka.
• Kobiety: produkt Tookad nie jest wskazany do leczenia kobiet.

Dobór pacjentów i umiejscowienie guza

Przed leczeniem należy dokładnie określić umiejscowienie guza i potwierdzić jego jednostronny charakter za pomocą biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości, takiej jak strategie oparte na wieloparametrycznym RM lub biopsje matrycowe. Jednoczesne leczenie obu płatów gruczołu krokowego wiązało się z gorszym wynikiem i nie wolno go przeprowadzać. Zbyt mało pacjentów leczono ponownie, aby ustalić skuteczność i bezpieczeństwo drugiej procedury.

Środki ostrożności dotyczące światła przez 48 godzin

Po VTP istnieje ryzyko nadwrażliwości skóry i oczu na światło. Przez 48 godzin pacjenci muszą unikać bezpośredniego światła słonecznego (także przez okna) oraz wszystkich źródeł jasnego światła, w pomieszczeniach i na zewnątrz, w tym solariów, jasnych monitorów komputerowych i lamp stosowanych w badaniach lekarskich, takich jak oftalmoskopy, otoskopy i sprzęt do endoskopii. Kremy przeciwsłoneczne nie chronią przed bliską podczerwienią.

• Pierwsze 12 godzin: okulary ochronne i nadzór medyczny przez co najmniej 6 godzin w pokoju ze ściemnionym światłem. Pacjent może zostać wypisany tego samego wieczoru według uznania lekarza. W domu brak bezpośredniego narażenia skóry lub oczu na światło dzienne; wyłącznie żarówki żarowe do 60 watów lub równoważne (6 watów w przypadku żarówek LED, 12 watów w przypadku energooszczędnych lamp fluorescencyjnych). Telewizję można oglądać z odległości 2 metrów, a po upływie 6 godzin można korzystać ze smartfonów, tabletów i komputerów. Osoba, która musi wyjść na zewnątrz w ciągu dnia, potrzebuje odzieży ochronnej i okularów o wysokim stopniu ochrony.
• Od 12 do 48 godzin: na zewnątrz w ciągu dnia tylko w miejscach zacienionych lub przy zachmurzonym niebie, w ciemnej odzieży i z zachowaniem ostrożności w odniesieniu do odsłoniętych dłoni i twarzy.
• Po 48 godzinach: normalna aktywność i bezpośrednie światło słoneczne są tolerowane.
• Pacjentów z fotouczuleniowym zapaleniem skóry, porfirią lub nadwrażliwością na światło słoneczne w wywiadzie nie włączano do badań klinicznych; ryzyko ma być niskie, jeśli rygorystycznie przestrzegają oni środków ostrożności. Pacjenci, którzy otrzymywali terapię przeciwko VEGF, powinni szczególnie dbać o ochronę oczu.

Kontrola i dalsze leczenie

Nie określono skuteczności długoterminowej: dane z biopsji po upływie ponad 2 lat są ograniczone, a w biopsji kontrolnej po 12 i 24 miesiącach stwierdzano guz resztkowy, zwykle poza obszarem leczonym. Wykazano, że VTP opóźnia konieczność zastosowania terapii radykalnej; potrzebna jest dłuższa obserwacja, aby wykazać, czy u niektórych pacjentów prowadzi do wyleczenia. Po VTP należy wykonywać badanie per rectum co najmniej raz w roku, a PSA oznaczać co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata i co 6 miesięcy później, wraz z oceną czasu podwojenia i szybkości narastania PSA. Zaleca się rutynową biopsję po 2–4 latach i po 7 latach, z dodatkowymi biopsjami zależnymi od wyników badań klinicznych i PSA. Dodatnia biopsja przekraczająca próg niskiego ryzyka (wynik w skali Gleasona powyżej 6, więcej niż 3 rdzenie dodatnie lub dowolny rdzeń dłuższy niż 5 mm) powinna prowadzić do zalecenia terapii radykalnej. Bezpieczeństwo i skuteczność radykalnego zabiegu chirurgicznego lub radioterapii po VTP nie są pewne.

Zagrożenia związane z procedurą

• Zaburzenia wzwodu: mogą wystąpić nawet wtedy, gdy unika się radykalnej prostatektomii, mogą pojawić się wkrótce po procedurze i utrzymywać się dłużej niż 6 miesięcy.
• Martwica poza gruczołem krokowym: może wystąpić bezobjawowa martwica w tkance tłuszczowej wokół gruczołu krokowego. Nadmierna martwica, spowodowana nieprawidłową kalibracją lasera lub umieszczeniem włókien, grozi uszkodzeniem pęcherza moczowego lub odbytnicy oraz powstaniem przetoki odbytniczo-cewkowej lub zewnętrznej. Należy starannie kalibrować sprzęt i korzystać z oprogramowania do kontroli leczenia.
• Zatrzymanie moczu i zwężenie cewki moczowej: pacjenci ze zwężeniem cewki moczowej lub słabym przepływem moczu w wywiadzie są narażeni na większe ryzyko. Zatrzymanie moczu bezpośrednio po zabiegu przypisywano przejściowemu obrzękowi gruczołu krokowego i zwykle wymagało ono jedynie krótkotrwałego ponownego cewnikowania; zwężenie cewki moczowej może rozwinąć się po miesiącach.
• Nietrzymanie moczu: staranne planowanie umieszczenia włókien zmniejsza ryzyko uszkodzenia zwieracza. Ciężkie, długotrwałe nietrzymanie moczu wystąpiło u pacjenta z wcześniejszym TURP.
• Nieswoiste zapalenie jelit: VTP należy stosować wyłącznie po starannej ocenie klinicznej u pacjentów z aktywnym nieswoistym zapaleniem jelit obejmującym odbytnicę w wywiadzie lub z jakimkolwiek stanem zwiększającym ryzyko przetoki odbytniczo-cewkowej.
• Zaburzenia krzepnięcia: krwawienie, siniaki, krwiomocz lub miejscowy ból spowodowany igłami mogą być nadmierne. Leki wpływające na krzepnięcie należy odstawić przed zabiegiem i na okres bezpośrednio po nim.

Potas

Dawka 3,66 mg/kg zawiera na ogół mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu, zatem produkt zasadniczo nie zawiera potasu, ale ta ilość jest przekraczana u pacjentów o masie ciała powyżej 115 kg. Należy to uwzględnić u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub stosujących dietę z kontrolowaną zawartością potasu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Produkt Tookad nie jest wskazany dla kobiet.
• Antykoncepcja: pacjent, który współżyje z kobietą mogącą zajść w ciążę, powinien wraz z partnerką stosować skuteczną antykoncepcję przez 90 dni po zabiegu.
• Płodność: padeliporfin nie był badany pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość i płodność. U zwierząt obserwowano wszystkie etapy spermatogenezy, a minimalne zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego u jednego samca otrzymującego dużą dawkę uznano za przypadkowe i prawdopodobnie związane z procedurą podania dożylnego.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Produkt Tookad nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn. Ponieważ procedura obejmuje znieczulenie ogólne, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani wykonywać skomplikowanych czynności przez 24 godziny po znieczuleniu.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem, i zachować łańcuch chłodniczy podczas transportu. Po rekonstytucji 5% roztworem glukozy wykazano stabilność w fiolce przez 8 godzin w temperaturze 15–25 °C oraz 5 ± 3 °C; z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast, a jeśli nie zostanie zużyty, za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik. Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę ze szkła bursztynowego (183 mg z niebieskim wieczkiem typu flip-off; 366 mg z białym).

5 lat dla nieotwartej fiolki. Po rekonstytucji patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (załącznik II B). Produkt Tookad jest przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych i jest podawany tylko przez personel przeszkolony w zakresie procedury VTP, w znieczuleniu ogólnym i z użyciem naświetlania laserowego. Jest dostarczany do szpitala, który go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.