Паделіпорфін

Паделіпорфін — фотосенсибілізатор, який діє лише при освітленні. Він залишається всередині кровоносних судин, і коли лазерне світло з довжиною хвилі 753 нм спрямовують на передміхурову залозу, він запускає в кровоносних судинах пухлини ланцюг подій, що закриває їх і протягом кількох днів призводить до осередкового некрозу пухлини. Таке лікування називається фотодинамічною терапією, спрямованою на судини (VTP).

Механізм дії

• Утримання в судинах: паделіпорфін залишається в кровотоці навіть у високих дозах з мінімальним виходом в інші тканини, тому активні частинки, що утворюються під час активації, залишаються в межах судин.
• Активація світлом: в освітленій судинній сітці пухлини він утворює кисневі радикали (гідроксильний і супероксидний), які спричиняють локальну гіпоксію. Це зумовлює вивільнення радикалів оксиду азоту, що призводить до тимчасового розширення артерій, а потім до вивільнення вазоконстриктора ендотеліну-1.
• Закриття судин: оксид азоту швидко витрачається кисневими радикалами з утворенням активних форм азоту, таких як пероксинітрит, тоді як артерії звужуються. Вважається, що знижена деформованість еритроцитів посилює їх агрегацію та утворення згустків у місці, де живильні артерії переходять у мікроциркуляторне русло пухлини, що блокує судини пухлини. Активні форми азоту також запускають апоптоз ендотеліальних клітин і некроз пухлинних клітин, що самопоширюється, шляхом перекисного окиснення клітинних мембран.
• Ефект, що спостерігається у пацієнтів: у чоловіків із локалізованим раком передміхурової залози, яких лікували за допомогою VTP, некроз був видимий на МРТ на 7-й день, а обсяг некрозу корелював із загальною доставленою енергією світла. Індекс щільності світла (LDI) — сумарна довжина освітлених кінчиків волокон у см на см³ цільової зони (частки, що містить позитивні біоптати) — має сягати щонайменше 1.

Фармакокінетика

• Розподіл: у здорових чоловіків середній об’єм розподілу становив 0,064–0,279 л/кг при дозах 1,25–15 мг/кг, що вказує на розподіл у позаклітинній рідині; у пацієнтів він був подібним (0,09–0,10 л/кг при 2 і 4 мг/кг). Паделіпорфін на 99 % зв’язується з білками плазми. In vitro малоймовірно, що він є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 або BSEP.
• Метаболізм: мінімальний у мікросомах і S9-фракціях печінки людини, in vitro метаболітів не виявлено. Досліджень із радіоактивною міткою не проводили, тому не можна повністю виключити певний метаболізм в організмі. In vitro малоймовірно, що він пригнічує ферменти цитохрому P450.
• Виведення: кліренс становив 0,0245–0,088 л/год/кг у здорових чоловіків (1,25–15 мг/кг) і 0,04–0,06 л/год/кг у пацієнтів (4 і 2 мг/кг). Розрахунковий період напіввиведення становить 1,19 ± 0,08 години при 4 мг/кг. Виведення із сечею дуже низьке (менше 0,2 % дози), тому найімовірніший шлях — виведення з калом.
• Особливі групи пацієнтів: у фармакокінетичних дослідженнях брало участь дуже мало пацієнтів віком понад 75 років, тому невідомо, чи відрізняється в них експозиція. Даних щодо печінкової недостатності немає; очікується, що експозиція при ній буде вищою або тривалішою. Ниркова екскреція мінімальна.

Tookad застосовується як монотерапія у дорослих із раніше не лікованою односторонньою аденокарциномою передміхурової залози низького ризику та очікуваною тривалістю життя щонайменше 10 років за умови дотримання всіх таких критеріїв:

• Клінічна стадія T1c або T2a.
• Сума балів за шкалою Глісона ≤ 6 на основі методик біопсії високої роздільної здатності.
• ПСА ≤ 10 нг/мл.
• Одне з такого: 3 позитивні пухлинні стовпчики біопсії при максимальній довжині пухлини 5 мм у будь-якому стовпчику; 1–2 позитивні стовпчики з ураженням пухлиною ≥ 50 % у будь-якому стовпчику; або щільність ПСА ≥ 0,15 нг/мл/см³.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до манітолу.
• Будь-яке попереднє втручання на передміхуровій залозі, під час якого міг бути пошкоджений внутрішній сфінктер сечового міхура, зокрема трансуретральна резекція передміхурової залози (ТУРП) з приводу доброякісної гіперплазії передміхурової залози.
• Поточне або попереднє лікування раку передміхурової залози.
• Холестаз.
• Поточне загострення запального захворювання кишечника з ураженням прямої кишки.
• Будь-який стан, що виключає загальну анестезію або інвазивні процедури.

Найчастішими реакціями в дослідженнях II та III фази були реакції з боку сечовидільної та репродуктивної систем: дизурія (25,1 %), еректильна дисфункція (21,1 %), гематурія (19,6 %), біль або гематома в ділянці промежини (15,3 %), затримка сечі (13,3 %), імперативні позиви до сечовипускання (9,0 %), полакіурія (7,3 %), інфекція сечовивідних шляхів (5,5 %), нетримання сечі (5,3 %) та відсутність еякуляції (5,0 %). Також спостерігалися неспецифічні явища, ймовірно пов’язані із загальною анестезією, такі як транзиторна глобальна амнезія, брадикардія, синусова аритмія, фібриляція передсердь, артеріальна гіпотензія, бронхоспазм, нудота, блювання, запор і гарячка. Окремі випадки гепатотоксичності (1,5 %), такі як підвищення активності трансаміназ, були легкими. У наведених нижче групах узагальнено реакції, які, за даними об’єднаного аналізу 398 пацієнтів, були визнані пов’язаними з Tookad, пристроєм або процедурою.

Дуже часті (≥1/10): затримка сечі; гематурія; дизурія (включно з болем у сечовому міхурі, спазмом сечового міхура та болем у сечовивідних шляхах); розлади сечовипускання (імперативні позиви, полакіурія, ніктурія, ослаблення струменя сечі, натужування); біль у ділянці промежини (включно з болем у ділянці таза); чоловіча сексуальна дисфункція (еректильна дисфункція, відсутність еякуляції, порушення еякуляції, болісна або ретроградна еякуляція, зменшення об’єму сперми, диспареунія).

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція сечостатевих шляхів (інфекція сечовивідних шляхів, орхіт, епідидиміт, цистит); гематома; артеріальна гіпертензія; геморой; дискомфорт в аноректальній ділянці; біль у животі; ректальна кровотеча; гепатотоксичність (підвищення активності аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази); екхімоз; біль у спині; стеноз уретри; нетримання сечі; простатит; біль у ділянці статевих органів; біль у передміхуровій залозі; гематоспермія; втомлюваність; відхилення в результатах тестів на згортання крові; травма промежини (включно з гематомою та некрозом у ділянці промежини й таза).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): абсцес передміхурової залози; зниження лібідо, афективний розлад, енкопрез; головний біль, запаморочення, ішіас, порушення чутливості, відчуття повзання мурашок; подразнення очей, фотофобія; задишка при фізичному навантаженні; дискомфорт у животі, зміна характеру випорожнень, діарея; висип, еритема, сухість шкіри, свербіж, депігментація шкіри, шкірна реакція; біль у паху, крововилив у м’яз, гемартроз, скелетно-м’язовий біль, біль у кінцівці; кровотеча із сечоводу та уретри, порушення з боку сечовивідних шляхів; кровотеча зі статевих органів, набряк статевого члена, кровотеча з передміхурової залози, набряк яєчка; астенія, біль у місці встановлення катетера, відмова лазерного пристрою, синець у місці інфузії, вузлик, біль, еритема в місці аплікації; підвищення рівнів лактатдегідрогенази, тригліцеридів, гамма-глутамілтрансферази, холестерину, креатинфосфокінази, ЛПНЩ, нейтрофілів, лейкоцитів і ПСА, зниження рівня калію в крові, зниження маси тіла; повторна хірургічна процедура, забій, підтікання сечі після процедури, біль, пов’язаний із процедурою, виділення після процедури, падіння.

Окремі дані контрольованого європейського дослідження III фази: еректильна дисфункція у 30,5 % пацієнтів (у 26,9 % — понад 6 місяців, у 17,3 % не минула до кінця дослідження) та відсутність еякуляції у 8,1 %; затримка сечі у 15,2 % (медіана часу до початку — 3 дні, медіана тривалості — 10 днів); інфекція сечостатевих шляхів у 10,2 % (серйозна у 2,5 %); нетримання сечі у 12,7 % (один тяжкий випадок); стеноз уретри помірного або тяжкого ступеня у 1,0 %, що потребував дилатації; травма промежини та біль у ділянці промежини у 23,4 %; простатит у 3,6 %. У більш ранніх дослідженнях було два випадки надмірного позапростатичного некрозу через неправильне калібрування лазера, одна зовнішня нориця уретри через неправильне положення волокон, один випадок ішемічної оптичної нейропатії 3-го ступеня через 33 дні після лікування (при дозі 2 мг/кг, минула з невеликим дефектом поля зору) та один абсцес передміхурової залози.

• Субстрати OATP1B1 та OATP1B3 (репаглінід, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, бозентан, глібенкламід): паделіпорфін може пригнічувати ці транспортери, і не можна виключити тимчасове підвищення концентрації субстратів у плазмі. Якщо для цих препаратів спостерігалися серйозні небажані реакції, що залежать від концентрації, їх слід уникати в день інфузії та щонайменше 24 години після неї; в інших випадках застосовувати одночасно з обережністю та під ретельним наглядом.
• Фотосенсибілізуючі препарати (тетрацикліни, сульфаніламіди, хінолони, фенотіазини, гіпоглікемічні засоби — похідні сульфонілсечовини, тіазидні діуретики, гризеофульвін, аміодарон): скасувати щонайменше за 10 днів до процедури та щонайменше на 3 дні після неї або замінити препаратами без фотосенсибілізуючих властивостей. Якщо скасувати препарат неможливо (наприклад, аміодарон), слід попередити пацієнта, що чутливість до сонячного світла може бути підвищеною і що захист від прямого світла може знадобитися на довший термін.
• Антикоагулянти та антиагреганти (наприклад, ацетилсаліцилова кислота): скасувати щонайменше за 10 днів до процедури. Препарати, що запобігають агрегації тромбоцитів або зменшують її, не слід починати застосовувати щонайменше 3 дні після неї.
• Системні інгібітори VEGF: одночасне застосування не рекомендується. Після внутрішньоочної терапії анти-VEGF може існувати додатковий ризик фоточутливості очей.
• Ферменти цитохрому P450: in vitro паделіпорфін, імовірно, не пригнічує їх.

Tookad обмежений застосуванням у лікарні й має використовуватися лише персоналом, навченим проведенню процедури фотодинамічної терапії, спрямованої на судини (VTP). Його вводять у межах осередкової VTP, яку проводять під загальною анестезією після підготовки прямої кишки. На розсуд лікаря можуть бути призначені профілактичні антибіотики та альфа-блокатори.

Рекомендована доза

• Одна разова доза 3,66 мг/кг паделіпорфіну внутрішньовенною ін’єкцією протягом 10 хвилин.
• Потім передміхурову залозу одразу опромінюють упродовж 22 хвилин 15 секунд лазерним світлом з довжиною хвилі 753 нм, що подається інтерстиційними оптичними волокнами від лазерного пристрою потужністю 150 мВт на см волокна, що дає 200 Дж/см.
• Відновлення перед застосуванням описано в розділі 6.6 SmPC; відновлений розчин містить 9,15 мг паделіпорфіну на мл.
• Повторне лікування тієї самої частки або послідовне лікування протилежної частки не рекомендується.

Розміщення волокон

Положення волокон плануються на початку процедури за допомогою програмного забезпечення для планування лікування. Кількість і довжина волокон залежать від форми та розміру передміхурової залози, а волокна вводять через промежину в залозу під ультразвуковим контролем, щоб досягти в цільовій тканині LDI щонайменше 1. Лікування не слід проводити, якщо неможливо досягти LDI щонайменше 1.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: даних немає. Очікується, що експозиція буде підвищеною або подовженою, і конкретних рекомендацій щодо дози дати не можна. При тяжкій печінковій недостатності застосовувати з обережністю; Tookad протипоказаний при холестазі.
• Ниркова недостатність: ниркова екскреція мінімальна, тому корекції дози не потрібно. Препарат містить калій (див. Особливі застереження).
• Особи літнього віку: специфічної корекції не потрібно.
• Діти та підлітки: значущого застосування при локалізованому раку передміхурової залози низького ризику немає.
• Жінки: Tookad не показаний для лікування жінок.

Відбір пацієнтів і локалізація пухлини

Перед лікуванням пухлина має бути точно локалізована та підтверджена як одностороння за допомогою методик біопсії високої роздільної здатності, таких як стратегії на основі мультипараметричної МРТ або біопсія за шаблоном. Одночасне лікування обох часток передміхурової залози було пов’язане з гіршим результатом і не повинне проводитися. Занадто мало пацієнтів отримали повторне лікування, щоб встановити ефективність і безпеку другої процедури.

Запобіжні заходи щодо світла протягом 48 годин

Після VTP існує ризик фоточутливості шкіри та очей. Протягом 48 годин пацієнти мають уникати прямого сонячного світла (зокрема крізь вікна) та всіх яскравих джерел світла в приміщенні й просто неба, зокрема солярії, яскраві екрани комп’ютерів і медичні освітлювальні прилади, такі як офтальмоскопи, отоскопи та ендоскопічне обладнання. Сонцезахисні засоби не захищають від ближнього інфрачервоного випромінювання.

• Перші 12 годин: захисні окуляри та медичне спостереження щонайменше 6 годин у приміщенні з приглушеним світлом. На розсуд лікаря пацієнта можна виписати того самого вечора. Удома — жодного прямого впливу денного світла на шкіру та очі; лише лампи розжарювання потужністю до 60 ват або еквівалентні (6 ват для світлодіодних ламп, 12 ват для енергозберігальних люмінесцентних ламп). Телевізор дозволений з відстані 2 метрів, а через 6 годин — смартфони, планшети та комп’ютери. Тим, кому потрібно вийти надвір при денному світлі, необхідні захисний одяг і окуляри з високим ступенем захисту.
• Від 12 до 48 годин: надворі при денному світлі — лише в затінку або в похмуру погоду, у темному одязі й з обережністю щодо відкритих рук і обличчя.
• Після 48 годин: нормальна активність і пряме сонячне світло переносяться.
• Пацієнти з фоточутливим дерматитом, порфірією або підвищеною чутливістю до сонячного світла в анамнезі не були включені до клінічних досліджень; очікується, що ризик невисокий, якщо вони суворо дотримуються запобіжних заходів. Пацієнтам, які раніше отримували терапію VEGF, слід особливо ретельно захищати очі.

Спостереження та подальше лікування

Довгострокова ефективність не визначена: дані біопсії за межами 2 років обмежені, а при контрольній біопсії через 12 і 24 місяці виявляли залишкову пухлину, як правило поза межами пролікованого об’єму. Показано, що VTP відкладає потребу в радикальному лікуванні; потрібне довше спостереження, щоб показати, чи є вона виліковною в деяких пацієнтів. Після VTP слід не рідше одного разу на рік проводити пальцеве ректальне дослідження, а ПСА визначати кожні 3 місяці протягом перших 2 років і далі кожні 6 місяців, зокрема час подвоєння та швидкість наростання ПСА. Планова біопсія рекомендована через 2–4 роки та через 7 років, а додаткові біопсії проводять за клінічними даними та даними ПСА. Позитивна біопсія вище порога низького ризику (сума балів за Глісоном вище 6, понад 3 позитивні стовпчики або будь-який стовпчик довший за 5 мм) має призводити до рекомендації радикального лікування. Безпека та ефективність радикальної операції або променевої терапії після VTP невизначені.

Ризики, пов’язані з процедурою

• Еректильна дисфункція: може виникати навіть при відмові від радикальної простатектомії, може з’явитися невдовзі після процедури та зберігатися понад 6 місяців.
• Позапростатичний некроз: можливий безсимптомний некроз у навколопростатичній жировій клітковині. Надмірний некроз через неправильне калібрування лазера або розміщення волокон створює ризик пошкодження сечового міхура або прямої кишки та утворення ректоуретральної або зовнішньої нориці. Обладнання необхідно ретельно калібрувати та використовувати програмне забезпечення для планування лікування.
• Затримка сечі та стриктура уретри: у пацієнтів зі стриктурою уретри або слабким струменем сечі в анамнезі ризик вищий. Затримку сечі одразу після процедури пов’язували з тимчасовим набряком передміхурової залози, і зазвичай потрібна була лише короткочасна повторна катетеризація; стеноз уретри може розвинутися через місяці.
• Нетримання сечі: ретельне планування положення волокон знижує ризик пошкодження сфінктера. Тяжке тривале нетримання сечі виникло в пацієнта з раніше виконаною ТУРП.
• Запальне захворювання кишечника: проводити VTP лише після ретельної клінічної оцінки в пацієнтів з активним запальним захворюванням прямої кишки в анамнезі або будь-яким станом, що підвищує ризик ректоуретральної нориці.
• Порушення згортання крові: кровотеча, синці, гематурія або місцевий біль від голок можуть бути надмірними. Препарати, що впливають на згортання, слід скасувати до процедури та на найближчий період після неї.

Калій

Доза 3,66 мг/кг загалом містить менше 1 ммоль (39 мг) калію, тому препарат по суті не містить калію, але в пацієнтів з масою тіла понад 115 кг це значення перевищується. Це слід враховувати в пацієнтів зі зниженою функцією нирок або на дієті з контрольованим вмістом калію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Tookad не показаний жінкам.
• Контрацепція: пацієнт, який має статеві контакти з жінкою, що може завагітніти, має разом із партнеркою використовувати ефективні методи контрацепції протягом 90 днів після процедури.
• Фертильність: паделіпорфін не досліджували на репродуктивну токсичність і фертильність. У тварин спостерігали всі стадії сперматогенезу, а мінімальна дегенерація епітелію насінних канальців в одного самця, який отримував високу дозу, була розцінена як випадкова й, імовірно, пов’язана з процедурою внутрішньовенного введення.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Tookad не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Оскільки процедура включає загальну анестезію, пацієнтам не слід керувати автомобілем або виконувати складні завдання протягом 24 годин після анестезії.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла, дотримуючись холодового ланцюга під час транспортування. Після відновлення 5 % розчином глюкози стабільність у флаконі підтверджена протягом 8 годин при 15–25 °C та при 5 ± 3 °C; з мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно, а якщо цього не зроблено, то час і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача. У кожній упаковці — один флакон із бурштинового скла (183 мг — із синьою відкидною кришкою; 366 мг — з білою).

5 років для невідкритого флакона. Після відновлення див. Умови зберігання.

Лише за рецептом (Rx); препарат підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (Додаток II B). Tookad обмежений застосуванням у лікарні й вводиться лише персоналом, навченим процедурі VTP, під загальною анестезією та з лазерним опроміненням. Його постачають до лікарні, де його вводять, з доставкою в холодовому ланцюгу за температури 2–8 °C.