Padeliporfin

Padeliporfin is een fotosensibilisator die alleen werkt wanneer hij wordt belicht. Hij blijft in de bloedvaten, en wanneer laserlicht van 753 nm op de prostaat wordt gericht, zet hij in de bloedvaten van de tumor een reeks gebeurtenissen in gang die deze afsluit en binnen enkele dagen leidt tot focale tumornecrose. De behandeling heet fotodynamische therapie gericht op de bloedvaten (VTP).

Werkingsmechanisme

• Vasculaire retentie: padeliporfin blijft ook bij hoge doses in de circulatie, met minimaal lekken naar andere weefsels, zodat de reactieve stoffen die bij activering ontstaan binnen de bloedvaten blijven.
• Activering door licht: in de belichte tumorvasculatuur vormt het zuurstofradicalen (hydroxyl- en superoxideradicalen), die lokale hypoxie veroorzaken. Dit induceert het vrijkomen van stikstofmonoxideradicalen, waardoor de slagaders tijdelijk verwijden en daarna de vasoconstrictor endotheline-1 vrijkomt.
• Afsluiting van de bloedvaten: stikstofmonoxide wordt snel verbruikt door zuurstofradicalen, waarbij reactieve stikstofverbindingen zoals peroxynitriet ontstaan, terwijl de slagaders vernauwen. Verminderde vervormbaarheid van de rode bloedcellen zou hun aggregatie en de vorming van stolsels verhogen op de plaats waar de aanvoerende slagaders de microcirculatie van de tumor ontmoeten, waardoor de bloedvaten van de tumor worden geblokkeerd. Reactieve stikstofverbindingen veroorzaken ook apoptose van endotheelcellen en zichzelf voortplantende necrose van tumorcellen door peroxidatie van celmembranen.
• Effect bij patiënten: bij mannen met gelokaliseerde prostaatkanker die met VTP werden behandeld, was de necrose op dag 7 zichtbaar op MRI, en het necrosevolume correleerde met de totale geleverde lichtenergie. De lichtdichtheidsindex (LDI), de cumulatieve lengte van de belichte vezelpunten in cm per cc van het doelgebied (de kwab met de positieve biopsieën), moet ten minste 1 bereiken.

Farmacokinetiek

• Distributie: bij gezonde mannen was het gemiddelde distributievolume 0,064–0,279 l/kg bij doses van 1,25–15 mg/kg, wat wijst op distributie in extracellulair vocht; bij patiënten was het vergelijkbaar (0,09–0,10 l/kg bij 2 en 4 mg/kg). Padeliporfin is voor 99% gebonden aan plasma-eiwitten. In vitro is het onwaarschijnlijk dat het een substraat is van OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 of BSEP.
• Metabolisme: minimaal in humane levermicrosomen en S9-fracties, waarbij in vitro geen metabolieten werden waargenomen. Er is geen onderzoek met radioactief gelabeld padeliporfin uitgevoerd, dus enige metabolisering in het lichaam kan niet volledig worden uitgesloten. In vitro is het onwaarschijnlijk dat het cytochroom P450-enzymen remt.
• Eliminatie: de klaring was 0,0245–0,088 l/uur/kg bij gezonde mannen (1,25–15 mg/kg) en 0,04–0,06 l/uur/kg bij patiënten (4 en 2 mg/kg). De geschatte halfwaardetijd is 1,19 ± 0,08 uur bij 4 mg/kg. De uitscheiding via de urine is zeer laag (minder dan 0,2% van de dosis), dus eliminatie via de feces is de meest waarschijnlijke route.
• Bijzondere populaties: zeer weinig patiënten ouder dan 75 jaar namen deel aan farmacokinetische onderzoeken, dus het is niet bekend of de blootstelling bij hen verschilt. Er zijn geen gegevens bij verminderde leverfunctie, waarbij de blootstelling naar verwachting hoger of langer is. De uitscheiding via de nieren is minimaal.

Tookad wordt gebruikt als monotherapie bij volwassenen met nog niet eerder behandeld unilateraal adenocarcinoom van de prostaat met een laag risico en een levensverwachting van ten minste 10 jaar, en alle volgende kenmerken:

• Klinisch stadium T1c of T2a.
• Gleason-score ≤ 6, op basis van hogeresolutiebiopsiemethoden.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• Een van de volgende: 3 positieve kankerkernen met een maximale kankerkernlengte van 5 mm in een willekeurige kern; 1–2 positieve kernen met ≥ 50% kanker in een willekeurige kern; of een PSA-dichtheid ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor mannitol.
• Elke eerdere prostaatinterventie waarbij de inwendige urinewegsfincter mogelijk beschadigd is geraakt, waaronder transurethrale resectie van de prostaat (TURP) voor benigne prostaathypertrofie.
• Huidige of eerdere behandeling voor prostaatkanker.
• Cholestase.
• Huidige exacerbatie van rectale inflammatoire darmziekte.
• Elke medische aandoening die algehele anesthesie of invasieve verrichtingen uitsluit.

De meest voorkomende bijwerkingen in de fase II- en III-onderzoeken waren urineweg- en voortplantingsstelselaandoeningen: dysurie (25,1%), erectiestoornis (21,1%), hematurie (19,6%), pijn of hematoom van het perineum (15,3%), urineretentie (13,3%), sterke aandrang tot mictie (9,0%), pollakisurie (7,3%), urineweginfectie (5,5%), incontinentie (5,3%) en falen van ejaculatie (5,0%). Er werden ook aspecifieke voorvallen waargenomen die waarschijnlijk verband hielden met de algehele anesthesie, zoals voorbijgaande globale amnesie, bradycardie, sinusaritmie, atriumfibrillatie, hypotensie, bronchospasme, misselijkheid, braken, obstipatie en pyrexie. Enkele gevallen van hepatotoxiciteit (1,5%), zoals verhoogde transaminasen, waren allemaal licht. De onderstaande groepen vatten bijwerkingen samen die in een gepoolde analyse van 398 patiënten werden geacht verband te houden met Tookad, het hulpmiddel of de verrichting.

Zeer vaak (≥1/10): urineretentie; hematurie; dysurie (inclusief blaaspijn, blaasspasme en urinewegpijn); mictiestoornissen (sterke aandrang tot mictie, pollakisurie, nycturie, verminderde urinestroom, persen bij het urineren); perineumpijn (inclusief pijn in de bekkenstreek); seksuele disfunctie van de man (erectiestoornis, falende ejaculatie, ejaculatiestoornissen, pijnlijke of retrograde ejaculatie, verminderde hoeveelheid sperma, dyspareunie).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie van het urogenitale kanaal (urineweginfectie, orchitis, epididymitis, cystitis); hematoom; hypertensie; hemorroïden; anorectaal ongemak; buikpijn; rectale bloeding; hepatotoxiciteit (verhoogd alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase); ecchymose; rugpijn; urethrastenose; urine-incontinentie; prostatitis; pijn in de genitaliën; prostaatpijn; hematospermie; vermoeidheid; abnormale stollingstesten; perineumletsel (inclusief perineaal en bekkenhematoom en necrose).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): prostaatabces; verminderd libido, affectieve stoornis, encoprese; hoofdpijn, duizeligheid, ischias, sensorische stoornis, formicatie; oogirritatie, fotofobie; dyspneu bij inspanning; abdominaal ongemak, abnormale feces, diarree; huiduitslag, erytheem, droge huid, pruritus, huiddepigmentatie, huidreactie; pijn in de lies, spierbloeding, hemartrose, skeletspierstelselpijn, pijn in een ledemaat; bloeding uit de ureter en urethra, urinewegaandoeningen; genitale bloeding, zwelling van de penis, prostaatbloeding, zwelling van de testis; asthenie, pijn op de plaats van de katheter, falend laserapparaat, bloeduitstorting op de infusieplaats, nodulus, pijn, erytheem op de aanbrengplaats; verhoogd lactaatdehydrogenase, triglyceriden, gamma-glutamyltransferase, cholesterol, creatinefosfokinase, LDL, neutrofielen, witte bloedcellen en PSA, verlaagd kalium in het bloed, gewichtsafname; herhaalde chirurgische verrichting, contusie, urinelekkage na de verrichting, pijn bij de verrichting, afscheiding na de verrichting, val.

Geselecteerde bevindingen uit het gecontroleerde Europese fase III-onderzoek: erectiestoornis bij 30,5% van de patiënten (26,9% langer dan 6 maanden, 17,3% niet verdwenen aan het einde van het onderzoek) en falen van ejaculatie bij 8,1%; urineretentie bij 15,2% (mediane tijd tot aanvang 3 dagen, mediane duur 10 dagen); urogenitale infectie bij 10,2% (ernstig bij 2,5%); urine-incontinentie bij 12,7% (één ernstig geval); matige of ernstige urethrastenose bij 1,0%, waarvoor dilatatie nodig was; perineumletsel en perineumpijn bij 23,4%; prostatitis bij 3,6%. In eerdere onderzoeken waren er twee gevallen van excessieve necrose buiten de prostaat door onjuiste ijking van de laser, één uitwendige urethrafistel door verkeerd geplaatste vezels, één geval van ischemische opticusneuropathie van graad 3 op 33 dagen na de behandeling (bij 2 mg/kg, verdwenen met een klein defect in het gezichtsveld) en één prostaatabces.

• Substraten van OATP1B1 en OATP1B3 (repaglinide, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, bosentan, glibenclamide): padeliporfin zou deze transporteiwitten kunnen remmen, en een voorbijgaande stijging van de plasmaconcentratie van de substraten kan niet worden uitgesloten. Wanneer concentratieafhankelijke ernstige bijwerkingen zijn waargenomen, moeten deze geneesmiddelen worden vermeden op de dag van de infusie en gedurende ten minste 24 uur daarna; anders gelijktijdig toedienen met voorzichtigheid en nauwlettende controle.
• Fotosensibiliserende geneesmiddelen (tetracyclinen, sulfonamiden, chinolonen, fenothiazinen, bloedsuikerverlagende sulfonylureumderivaten, thiazidediuretica, griseofulvine, amiodaron): ten minste 10 dagen vóór de verrichting en gedurende ten minste 3 dagen daarna stopzetten of vervangen door geneesmiddelen zonder fotosensibiliserende eigenschappen. Als een daarvan niet kan worden stopgezet (bijvoorbeeld amiodaron), moet de patiënt erop worden gewezen dat de gevoeligheid voor zonlicht kan zijn verhoogd en dat hij zich mogelijk langer tegen direct licht moet beschermen.
• Anticoagulantia en trombocytenaggregatieremmers (bijvoorbeeld acetylsalicylzuur): ten minste 10 dagen vóór de verrichting stopzetten. Geneesmiddelen die de aggregatie van trombocyten voorkomen of verminderen mogen pas ten minste 3 dagen daarna worden gestart.
• Systemische VEGF-remmers: gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen. Na intraoculaire anti-VEGF-therapie kan er een extra risico op oogfotosensibiliteit zijn.
• Cytochroom P450-enzymen: in vitro is het onwaarschijnlijk dat padeliporfin ze remt.

Tookad is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis en mag alleen worden gebruikt door personeel dat is getraind in de verrichting voor fotodynamische therapie gericht op de bloedvaten (VTP). Het wordt toegediend als onderdeel van een focale VTP, uitgevoerd onder algehele anesthesie na voorbereiding van het rectum. Profylactische antibiotica en alfablokkers kunnen naar oordeel van de arts worden voorgeschreven.

Aanbevolen dosis

• Eén enkelvoudige dosis van 3,66 mg/kg padeliporfin, via intraveneuze injectie in 10 minuten.
• Daarna wordt de prostaat onmiddellijk gedurende 22 minuten en 15 seconden belicht met laserlicht van 753 nm, afgegeven via interstitiële optische vezels vanuit een laserapparaat met een vermogen van 150 mW per cm vezel, waarbij 200 J/cm wordt geleverd.
• Reconstitutie vóór gebruik wordt beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC; de gereconstitueerde oplossing bevat 9,15 mg padeliporfin per ml.
• Herbehandeling van dezelfde kwab of daaropvolgende behandeling van de contralaterale kwab wordt niet aanbevolen.

Plaatsing van de vezels

De posities van de vezels worden aan het begin van de verrichting gepland met de behandelingsgeleidingssoftware. Het aantal en de lengte van de vezels hangen af van de vorm en grootte van de prostaat, en de vezels worden onder echogeleiding door het perineum in de klier geplaatst om in het doelweefsel een LDI van ten minste 1 te bereiken. De behandeling mag niet worden uitgevoerd als geen LDI van ten minste 1 kan worden bereikt.

Bijzondere populaties

• Verminderde leverfunctie: geen gegevens. De blootstelling is naar verwachting verhoogd of verlengd en er kan geen specifieke doseringsaanbeveling worden gedaan. Met voorzichtigheid gebruiken bij ernstig verminderde leverfunctie; Tookad is gecontra-indiceerd bij cholestase.
• Verminderde nierfunctie: de uitscheiding via de nieren is minimaal, dus er is geen dosisaanpassing nodig. Het product bevat kalium (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Ouderen: geen specifieke aanpassing.
• Kinderen en adolescenten: geen relevant gebruik bij gelokaliseerde prostaatkanker met een laag risico.
• Vrouwen: Tookad is niet geïndiceerd voor de behandeling van vrouwen.

Patiëntselectie en tumorlokalisatie

Vóór de behandeling moet de tumor nauwkeurig worden gelokaliseerd en bevestigd als unilateraal met hogeresolutiebiopsiemethoden, zoals multiparametrische MRI-gebaseerde methoden of templategebaseerde biopsieën. Gelijktijdige behandeling van beide prostaatkwabben ging gepaard met een inferieure uitkomst en mag niet worden uitgevoerd. Er zijn te weinig patiënten opnieuw behandeld om de werkzaamheid en veiligheid van een tweede verrichting vast te stellen.

Lichtvoorzorgsmaatregelen gedurende 48 uur

Na VTP bestaat er een risico op fotosensibiliteit van huid en ogen. Gedurende 48 uur moeten patiënten direct zonlicht (ook door ramen) en alle felle lichtbronnen, binnen en buiten, vermijden, waaronder zonnebanken, felle computerschermen en medische onderzoekslampen zoals oftalmoscopen, otoscopen en endoscopieapparatuur. Zonnebrandcrème beschermt niet tegen nabij-infrarood licht.

• Eerste 12 uur: beschermende bril en medisch toezicht gedurende ten minste 6 uur in een kamer met gedimd licht. De patiënt kan naar oordeel van de arts dezelfde avond worden ontslagen. Thuis geen directe blootstelling van huid of ogen aan daglicht; alleen gloeilampen tot 60 watt of gelijkwaardig (6 watt voor LED-lampen, 12 watt voor fluorescentiespaarlampen). Televisiekijken is toegestaan op een afstand van 2 meter en vanaf 6 uur ook smartphones, tablets en computers. Wie overdag naar buiten moet, heeft beschermende kleding en een bril met hoge bescherming nodig.
• 12 tot 48 uur: overdag alleen naar buiten in de schaduw of bij bewolking, met donkere kleding en voorzichtigheid met blootgestelde handen en gezicht.
• Na 48 uur: normale activiteit en direct zonlicht worden verdragen.
• Patiënten met fotosensitieve dermatitis, porfyrie of een voorgeschiedenis van gevoeligheid voor zonlicht werden niet opgenomen in de klinische onderzoeken; het risico is naar verwachting laag als zij de voorzorgsmaatregelen strikt in acht nemen. Patiënten die VEGF-therapie hebben gehad, moeten er bijzonder op letten hun ogen te beschermen.

Follow-up en latere behandeling

De werkzaamheid op de lange termijn is niet vastgesteld: biopsiegegevens na 2 jaar zijn beperkt, en bij de follow-upbiopsie na 12 en 24 maanden is residuale tumor gevonden, meestal buiten het behandelde volume. VTP blijkt de noodzaak van radicale therapie uit te stellen; langere follow-up is nodig om aan te tonen of het bij sommige patiënten curatief is. Na VTP moet ten minste eenmaal per jaar een rectaal toucher worden uitgevoerd en moet de PSA de eerste 2 jaar elke 3 maanden en daarna elke 6 maanden worden bepaald, inclusief PSA-verdubbelingstijd en PSA-snelheid. Routinebiopsie wordt aanbevolen na 2–4 jaar en na 7 jaar, met extra biopsieën op basis van klinische bevindingen en PSA-bevindingen. Een positieve biopsie boven de drempel voor laag risico (Gleason-score boven 6, meer dan 3 positieve kernen of een kern langer dan 5 mm) moet leiden tot een aanbeveling voor radicale therapie. De veiligheid en werkzaamheid van radicale chirurgie of radiotherapie na VTP zijn onzeker.

Aan de verrichting gerelateerde risico’s

• Erectiestoornis: kan optreden, ook als radicale prostatectomie wordt vermeden, kan kort na de verrichting verschijnen en meer dan 6 maanden duren.
• Necrose buiten de prostaat: necrose in het vet rond de prostaat zonder symptomen kan optreden. Excessieve necrose, door onjuiste ijking van de laser of plaatsing van de vezels, geeft risico op schade aan de blaas of het rectum en op een recto-urethrale of uitwendige fistel. De apparatuur moet zorgvuldig worden geijkt en de behandelingsgeleidingssoftware moet worden gebruikt.
• Urineretentie en urethrastrictuur: patiënten met een voorgeschiedenis van urethrastrictuur of een slechte urinestroom hebben een hoger risico. Retentie vlak na de verrichting werd toegeschreven aan voorbijgaand prostaatoedeem en vereiste doorgaans slechts kortdurende herkatheterisatie; urethrastenose kan zich maanden later ontwikkelen.
• Urine-incontinentie: zorgvuldige planning van de vezels vermindert het risico op schade aan de sfincter. Ernstige, langdurige incontinentie trad op bij een patiënt met eerdere TURP.
• Inflammatoire darmziekte: geef VTP alleen na zorgvuldige klinische beoordeling aan patiënten met een voorgeschiedenis van actieve rectale inflammatoire darmziekte of een aandoening die het risico op een recto-urethrale fistel verhoogt.
• Abnormale bloedstolling: bloeding, blauwe plekken, hematurie of lokale pijn door de naalden kunnen overmatig zijn. Geneesmiddelen die de stolling beïnvloeden moeten vóór de verrichting en gedurende de periode direct daarna worden stopgezet.

Kalium

De dosis van 3,66 mg/kg bevat in het algemeen minder dan 1 mmol (39 mg) kalium, dus het product is in wezen kaliumvrij, maar deze hoeveelheid wordt overschreden bij patiënten die zwaarder zijn dan 115 kg. Hiermee moet rekening worden gehouden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of een kaliumbeperkt dieet.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Tookad is niet geïndiceerd voor vrouwen.
• Anticonceptie: een patiënt die seksueel actief is met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, moet samen met zijn partner gedurende 90 dagen na de verrichting een doeltreffend anticonceptiemiddel gebruiken.
• Vruchtbaarheid: padeliporfin is niet getest op reproductietoxiciteit en vruchtbaarheid. Bij dieren werden alle stadia van spermatogenese waargenomen, en minimale degeneratie van het zaadepitheel bij één mannelijk dier dat een hoge dosis kreeg, werd beschouwd als incidenteel en waarschijnlijk verband houdend met de intraveneuze toedieningsprocedure.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid

Tookad heeft geen invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen om machines te bedienen. Omdat de verrichting algehele anesthesie omvat, mogen patiënten tot 24 uur na de anesthesie niet autorijden of complexe taken uitvoeren.

Ongeopende injectieflacons bewaren in de koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht, en de koude keten tijdens het vervoer handhaven. Na reconstitutie met 5% glucoseoplossing is de stabiliteit in de injectieflacon aangetoond gedurende 8 uur bij 15–25 °C en bij 5 ± 3 °C; vanuit microbiologisch oogpunt moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt, en als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Elke verpakking bevat één amberkleurige glazen injectieflacon (183 mg met een blauwe flip-off-dop; 366 mg met een witte).

5 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Zie na reconstitutie Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx): geneesmiddel onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B). Tookad is beperkt tot gebruik in het ziekenhuis en wordt alleen toegediend door personeel dat is getraind in de VTP-verrichting, onder algehele anesthesie en met laserbelichting. Het wordt geleverd aan het ziekenhuis dat het toedient, met levering in de koude keten bij 2–8 °C.