Padeliporfina

La padeliporfina es un fotosensibilizador que solo actúa cuando se ilumina. Permanece en el interior de los vasos sanguíneos y, cuando se aplica luz láser de 753 nm sobre la próstata, desencadena en los vasos sanguíneos del tumor una cadena de acontecimientos que los cierra y conduce a una necrosis tumoral focal en pocos días. El tratamiento se denomina terapia fotodinámica focalizada vascular (VTP).

Mecanismo de acción

• Retención vascular: la padeliporfina permanece en la circulación incluso a dosis altas, con una fuga mínima a otros tejidos, de modo que las especies reactivas generadas en la activación quedan contenidas en los vasos.
• Activación por la luz: en la vasculatura tumoral iluminada genera radicales de oxígeno (hidroxilo y superóxido) que causan hipoxia local. Esto induce la liberación de radicales de óxido nítrico, lo que provoca un ensanchamiento transitorio de las arterias y, a continuación, la liberación del vasoconstrictor endotelina-1.
• Cierre vascular: los radicales de oxígeno consumen rápidamente el óxido nítrico, formando especies reactivas de nitrógeno como el peroxinitrito, mientras las arterias se contraen. Se cree que la deformabilidad reducida de los eritrocitos aumenta su agregación y la formación de coágulos en el punto en que las arterias nutricias se unen a la microcirculación tumoral, lo que bloquea los vasos del tumor. Las especies reactivas de nitrógeno desencadenan además la apoptosis de las células endoteliales y una necrosis de células tumorales que se autopropaga mediante la peroxidación de las membranas celulares.
• Efecto observado en pacientes: en varones con cáncer de próstata localizado tratados con VTP, la necrosis fue visible en la RM el día 7, y el volumen de necrosis se correlacionó con la energía luminosa total administrada. El índice de densidad luminosa (IDL), la longitud acumulada de las puntas de fibra iluminadas en cm por cc de la zona diana (el lóbulo que contiene las biopsias positivas), debe alcanzar al menos 1.

Farmacocinética

• Distribución: en varones sanos, el volumen medio de distribución fue de 0,064–0,279 l/kg con dosis de 1,25–15 mg/kg, lo que indica distribución en el líquido extracelular; en los pacientes fue similar (0,09–0,10 l/kg con 2 y 4 mg/kg). La padeliporfina se une en un 99 % a las proteínas plasmáticas. In vitro, es poco probable que sea sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 o BSEP.
• Metabolismo: mínimo en microsomas hepáticos humanos y fracciones S9, sin metabolitos observados in vitro. No se ha realizado ningún estudio con marcaje radiactivo, por lo que no puede descartarse por completo cierto metabolismo en el organismo. In vitro es poco probable que inhiba las enzimas del citocromo P450.
• Eliminación: el aclaramiento fue de 0,0245–0,088 l/h/kg en varones sanos (1,25–15 mg/kg) y de 0,04–0,06 l/h/kg en pacientes (4 y 2 mg/kg). La semivida estimada es de 1,19 ± 0,08 horas con 4 mg/kg. La excreción urinaria es muy baja (menos del 0,2 % de la dosis), por lo que la eliminación fecal es la vía más probable.
• Poblaciones especiales: muy pocos pacientes mayores de 75 años participaron en los estudios farmacocinéticos, por lo que se desconoce si la exposición difiere en ellos. No hay datos en la insuficiencia hepática, en la que se espera una exposición mayor o más prolongada. La excreción renal es mínima.

Tookad se utiliza en monoterapia en adultos con adenocarcinoma de próstata unilateral de bajo riesgo, no tratado previamente, con una esperanza de vida de al menos 10 años, y con todo lo siguiente:

• Estadio clínico T1c o T2a.
• Índice de Gleason ≤ 6, basado en métodos de biopsia de alta resolución.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• Una de las siguientes: 3 cilindros positivos para cáncer con una longitud máxima del cilindro con cáncer de 5 mm en cualquiera de los cilindros; 1–2 cilindros positivos con afectación cancerosa ≥ 50 % en cualquiera de los cilindros; o una densidad de PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Hipersensibilidad al principio activo o al manitol.
• Cualquier intervención previa en la próstata que pueda haber dañado el esfínter urinario interno, incluida la resección transuretral de la próstata (RTUP) por hipertrofia benigna de próstata.
• Tratamiento actual o previo del cáncer de próstata.
• Colestasis.
• Exacerbación actual de una enfermedad intestinal inflamatoria rectal.
• Cualquier problema médico que impida la anestesia general o los procedimientos invasivos.

Las reacciones más frecuentes en los estudios de fase II y III fueron urinarias y del aparato reproductor: disuria (25,1 %), disfunción eréctil (21,1 %), hematuria (19,6 %), dolor o hematoma perineal (15,3 %), retención urinaria (13,3 %), micción imperiosa (9,0 %), polaquiuria (7,3 %), infección urinaria (5,5 %), incontinencia (5,3 %) e incapacidad eyaculatoria (5,0 %). También se observaron acontecimientos inespecíficos probablemente relacionados con la anestesia general, como amnesia global transitoria, bradicardia, arritmia sinusal, fibrilación auricular, hipotensión, broncoespasmo, náuseas, vómitos, estreñimiento y fiebre. Algunos casos de hepatotoxicidad (1,5 %), como elevación de las transaminasas, fueron todos leves. Los grupos siguientes resumen las reacciones consideradas relacionadas con Tookad, el dispositivo o el procedimiento en un análisis combinado de 398 pacientes.

Muy frecuentes (≥1/10): retención urinaria; hematuria; disuria (incluidos dolor de vejiga, espasmo de vejiga y dolor de las vías urinarias); trastornos de la micción (micción imperiosa, polaquiuria, nocturia, disminución del flujo urinario, esfuerzo para orinar); dolor perineal (incluido dolor pélvico); disfunción sexual masculina (disfunción eréctil, incapacidad eyaculatoria, trastornos de la eyaculación, eyaculación dolorosa o retrógrada, disminución del volumen de semen, dispareunia).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección genitourinaria (infección urinaria, orquitis, epididimitis, cistitis); hematoma; hipertensión; hemorroides; molestias anorrectales; dolor abdominal; hemorragia rectal; hepatotoxicidad (aumento de la alanina aminotransferasa y de la aspartato aminotransferasa); equimosis; dolor de espalda; estenosis uretral; incontinencia urinaria; prostatitis; dolor genital; dolor prostático; hematospermia; fatiga; pruebas de coagulación anormales; lesión perineal (incluidos hematoma perineal y pélvico y necrosis).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): absceso prostático; disminución de la libido, trastorno afectivo, encopresis; cefalea, mareo, ciática, trastorno sensitivo, hormigueo; irritación ocular, fotofobia; disnea de esfuerzo; molestias abdominales, heces anormales, diarrea; exantema, eritema, sequedad cutánea, prurito, despigmentación de la piel, reacción cutánea; dolor inguinal, hemorragia muscular, hemartrosis, dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad; hemorragia ureteral y uretral, trastornos de las vías urinarias; hemorragia genital, tumefacción del pene, hemorragia prostática, tumefacción testicular; astenia, dolor en el lugar del sondaje, fallo del dispositivo láser, hematoma en el lugar de la perfusión, nódulo, dolor, eritema en el lugar de aplicación; aumento de la lactato deshidrogenasa, los triglicéridos, la gamma-glutamil transferasa, el colesterol, la creatina fosfocinasa, las LDL, los neutrófilos, los glóbulos blancos y el PSA, disminución del potasio en sangre, pérdida de peso; repetición del procedimiento quirúrgico, contusión, pérdida de orina tras el procedimiento, dolor relacionado con el procedimiento, secreción tras el procedimiento, caída.

Datos seleccionados del estudio europeo controlado de fase III: disfunción eréctil en el 30,5 % de los pacientes (26,9 % durante más de 6 meses, 17,3 % sin resolver al final del estudio) e incapacidad eyaculatoria en el 8,1 %; retención urinaria en el 15,2 % (mediana de inicio de 3 días, mediana de duración de 10 días); infección genitourinaria en el 10,2 % (grave en el 2,5 %); incontinencia urinaria en el 12,7 % (un caso grave); estenosis uretral moderada o grave en el 1,0 %, que precisó dilatación; lesión y dolor perineales en el 23,4 %; prostatitis en el 3,6 %. En estudios anteriores hubo dos casos de necrosis extraprostática excesiva por calibración incorrecta del láser, una fístula uretral externa por mala colocación de las fibras, un caso de neuropatía óptica isquémica de grado 3 33 días después del tratamiento (con 2 mg/kg, resuelto con un pequeño defecto del campo visual) y un absceso prostático.

• Sustratos de OATP1B1 y OATP1B3 (repaglinida, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, bosentán, glibenclamida): la padeliporfina podría inhibir estos transportadores, y no puede descartarse un aumento transitorio de la concentración plasmática de los sustratos. Cuando se hayan observado reacciones adversas graves dependientes de la concentración, deben evitarse estos medicamentos el día de la perfusión y durante al menos 24 horas después; en los demás casos, se administrarán conjuntamente con precaución y vigilancia estrecha.
• Medicamentos fotosensibilizantes (tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, fenotiazinas, hipoglucemiantes derivados de la sulfonilurea, diuréticos tiazídicos, griseofulvina, amiodarona): suspender al menos 10 días antes del procedimiento y durante al menos 3 días después, o sustituir por medicamentos sin propiedades fotosensibilizantes. Si no se puede suspender uno de ellos (por ejemplo, la amiodarona), debe advertirse al paciente de que la sensibilidad a la luz solar puede estar aumentada y de que puede necesitar protegerse de la luz directa durante más tiempo.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, ácido acetilsalicílico): suspender al menos 10 días antes del procedimiento. Los medicamentos que previenen o reducen la agregación plaquetaria no deben iniciarse hasta al menos 3 días después.
• Inhibidores sistémicos del VEGF: no se recomienda su uso concomitante. Tras un tratamiento anti-VEGF intraocular puede existir un riesgo añadido de fotosensibilidad ocular.
• Enzimas del citocromo P450: in vitro, es poco probable que la padeliporfina las inhiba.

Tookad está limitado a uso hospitalario y solo debe ser utilizado por personal formado en el procedimiento de terapia fotodinámica focalizada vascular (VTP). Se administra como parte de una VTP focal, realizada con anestesia general tras una preparación rectal. Pueden prescribirse antibióticos profilácticos y alfabloqueantes a criterio del médico.

Dosis recomendada

• Una dosis única de 3,66 mg/kg de padeliporfina, mediante inyección intravenosa durante 10 minutos.
• A continuación se ilumina la próstata de inmediato durante 22 minutos y 15 segundos con luz láser de 753 nm, administrada a través de fibras ópticas intersticiales desde un dispositivo láser a 150 mW por cm de fibra, lo que proporciona 200 J/cm.
• La reconstitución antes del uso se describe en la sección 6.6 de la ficha técnica; la solución reconstituida contiene 9,15 mg de padeliporfina por ml.
• No se recomienda repetir el tratamiento del mismo lóbulo ni el tratamiento secuencial del lóbulo contralateral.

Colocación de las fibras

Las posiciones de las fibras se planifican al inicio del procedimiento con el programa informático de guiado del tratamiento. El número y la longitud de las fibras dependen de la forma y el tamaño de la próstata, y las fibras se colocan a través del periné en la glándula bajo control ecográfico para alcanzar un IDL de al menos 1 en el tejido diana. No debe iniciarse el tratamiento si no se puede lograr un IDL de al menos 1.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin datos. Se espera que la exposición aumente o se prolongue, y no puede darse ninguna recomendación específica de dosis. Debe utilizarse con precaución en la insuficiencia hepática grave; Tookad está contraindicado en la colestasis.
• Insuficiencia renal: la excreción renal es mínima, por lo que no es necesario ajustar la dosis. El producto contiene potasio (véase Precauciones especiales).
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste específico.
• Niños y adolescentes: sin uso relevante en el cáncer de próstata localizado de bajo riesgo.
• Mujeres: Tookad no está indicado para el tratamiento de mujeres.

Selección de pacientes y localización del tumor

Antes del tratamiento debe localizarse con exactitud el tumor y confirmarse que es unilateral mediante métodos de biopsia de alta resolución, como los basados en la RM multiparamétrica o la biopsia guiada por plantilla. El tratamiento simultáneo de los dos lóbulos de la próstata se asoció a un peor resultado y no debe realizarse. Se volvió a tratar a un número insuficiente de pacientes para establecer la eficacia y la seguridad de un segundo procedimiento.

Precauciones respecto a la luz durante 48 horas

Existe riesgo de fotosensibilidad cutánea y ocular tras la VTP. Durante 48 horas los pacientes deben evitar la luz solar directa (incluso a través de las ventanas) y todas las fuentes de luz intensa, en interiores y al aire libre, incluidas las camas solares, las pantallas de ordenador con brillo y las luces de exploración médica, como oftalmoscopios, otoscopios y equipos de endoscopia. Las cremas con filtro solar no protegen contra la luz del infrarrojo cercano.

• Primeras 12 horas: gafas protectoras y vigilancia médica durante al menos 6 horas en una habitación en penumbra. El paciente puede recibir el alta la misma noche, a criterio del médico. En casa, sin exposición directa de la piel ni de los ojos a la luz diurna; solo bombillas incandescentes de hasta 60 vatios o equivalente (6 vatios para las luces LED, 12 vatios para las luces fluorescentes de bajo consumo). Se permite ver la televisión a una distancia de 2 metros y, a partir de las 6 horas, usar móviles, tabletas y ordenadores. Quien deba salir al exterior de día necesita ropa protectora y gafas de elevada protección.
• De 12 a 48 horas: al aire libre de día solo en zonas de sombra o con cielo nublado, con ropa oscura y con cuidado con las manos y el rostro expuestos.
• Pasadas 48 horas: se toleran la actividad normal y la luz solar directa.
• Los pacientes con dermatitis fotosensible, porfiria o antecedentes de sensibilidad a la luz solar no fueron incluidos en los estudios clínicos; se espera que el riesgo sea bajo si siguen estrictamente las precauciones. Los pacientes que hayan recibido tratamiento con VEGF deben tener especial cuidado en proteger los ojos.

Seguimiento y tratamiento posterior

No se ha establecido la eficacia a largo plazo: los datos de biopsias después de 2 años son limitados, y se ha detectado tumor residual en la biopsia de seguimiento a los 12 y 24 meses, normalmente fuera del volumen tratado. Se ha demostrado que la VTP retrasa la necesidad de tratamiento radical; hará falta un seguimiento más largo para determinar si es curativa en algunos pacientes. Después de la VTP debe realizarse un examen rectal digital al menos una vez al año, y analizarse el PSA cada 3 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses a partir de entonces, incluidos el tiempo de duplicación y la velocidad del PSA. Se recomienda una biopsia de rutina a los 2–4 años y a los 7 años, con biopsias adicionales guiadas por los hallazgos clínicos y del PSA. Una biopsia positiva que supere el umbral de bajo riesgo (índice de Gleason superior a 6, más de 3 cilindros positivos o cualquier cilindro de más de 5 mm) debe llevar a recomendar un tratamiento radical. La seguridad y la eficacia de la cirugía radical o la radioterapia después de la VTP son inciertas.

Riesgos relacionados con el procedimiento

• Disfunción eréctil: puede aparecer incluso si se evita la prostatectomía radical, puede manifestarse poco después del procedimiento y puede durar más de 6 meses.
• Necrosis extraprostática: puede producirse necrosis sin síntomas en la grasa periprostática. Una necrosis excesiva, por calibración incorrecta del láser o colocación incorrecta de las fibras, conlleva riesgo de daño de la vejiga o del recto y de una fístula rectouretral o externa. El equipo debe calibrarse con cuidado y debe utilizarse el programa informático de guiado del tratamiento.
• Retención urinaria y estenosis uretral: los pacientes con antecedentes de estenosis uretral o con flujo urinario deficiente tienen un riesgo mayor. La retención inmediatamente después del procedimiento se atribuyó a edema prostático transitorio y generalmente solo precisó un nuevo sondaje durante un breve período; la estenosis uretral puede aparecer meses después.
• Incontinencia urinaria: una planificación cuidadosa de las fibras reduce el riesgo de daño del esfínter. Se produjo una incontinencia intensa de larga duración en un paciente con RTUP previa.
• Enfermedad intestinal inflamatoria: la VTP solo debe administrarse tras una evaluación clínica minuciosa a pacientes con antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria rectal activa o cualquier circunstancia que aumente el riesgo de una fístula rectouretral.
• Coagulación anormal: el sangrado, los hematomas, la hematuria o el dolor local por las agujas pueden ser excesivos. Los medicamentos que afectan a la coagulación deben suspenderse antes del procedimiento y durante el período inmediatamente posterior.

Potasio

La dosis de 3,66 mg/kg contiene, en general, menos de 1 mmol (39 mg) de potasio, por lo que el producto está esencialmente exento de potasio, pero esta cantidad se supera en pacientes con un peso superior a 115 kg. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con función renal reducida o que sigan una dieta controlada en potasio.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Tookad no está indicado en mujeres.
• Anticoncepción: el paciente que mantenga relaciones sexuales con una mujer que pueda quedarse embarazada debe utilizar un método anticonceptivo eficaz, junto con su pareja, durante 90 días después del procedimiento.
• Fertilidad: no se ha estudiado la toxicidad reproductiva ni los efectos de la padeliporfina en la fertilidad. En animales se observaron todas las etapas de la espermatogénesis, y la degeneración epitelial seminífera mínima observada en un macho con dosis alta se consideró incidental y probablemente relacionada con el procedimiento de administración intravenosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Tookad no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Como el procedimiento incluye anestesia general, los pacientes no deben conducir ni realizar tareas complejas hasta 24 horas después de la anestesia.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlos de la luz, y mantener la cadena de frío durante el transporte. Tras la reconstitución con solución de glucosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad en el vial durante 8 horas a 15–25 °C y a 5 ± 3 °C; desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse de inmediato y, si no es así, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario. Cada envase contiene un vial de vidrio ámbar (183 mg con tapa levadiza azul; 366 mg con una blanca).

5 años para el vial sin abrir. Tras la reconstitución, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx); medicamento sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B). Tookad está limitado a uso hospitalario y solo lo administra personal formado en el procedimiento de VTP, con anestesia general e iluminación láser. Se suministra al hospital que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.