Padeliporfin

Padeliporfin ist ein Photosensibilisator, der nur dann wirkt, wenn er belichtet wird. Er verbleibt in den Blutgefäßen, und wenn Laserlicht mit einer Wellenlänge von 753 nm auf die Prostata gerichtet wird, setzt er in den Blutgefäßen des Tumors eine Kette von Ereignissen in Gang, die diese verschließt und innerhalb weniger Tage zu einer fokalen Tumornekrose führt. Die Behandlung wird als gefäßgerichtete photodynamische Therapie (VTP) bezeichnet.

Wirkmechanismus

• Verbleib im Gefäßsystem: Padeliporfin verbleibt auch bei hohen Dosen im Kreislauf und tritt nur minimal in andere Gewebe aus, sodass die bei der Aktivierung entstehenden reaktiven Spezies auf die Gefäße beschränkt bleiben.
• Aktivierung durch Licht: Im belichteten Gefäßsystem des Tumors bildet es Sauerstoffradikale (Hydroxyl- und Superoxidradikale), die eine lokale Hypoxie verursachen. Diese löst die Freisetzung von Stickstoffmonoxid-Radikalen aus, was eine vorübergehende Erweiterung der Arterien und anschließend die Freisetzung des Vasokonstriktors Endothelin-1 zur Folge hat.
• Gefäßverschluss: Stickstoffmonoxid wird von den Sauerstoffradikalen rasch verbraucht, wobei reaktive Stickstoffspezies wie Peroxynitrit entstehen, während sich die Arterien verengen. Es wird angenommen, dass eine verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten deren Aggregation und die Bildung von Blutgerinnseln an der Stelle verstärkt, an der die zuführenden Arterien auf die Mikrozirkulation des Tumors treffen, wodurch die Gefäße des Tumors verschlossen werden. Reaktive Stickstoffspezies lösen außerdem die Apoptose von Endothelzellen und eine sich selbst ausbreitende Nekrose von Tumorzellen durch Peroxidation der Zellmembranen aus.
• Beobachtete Wirkung bei Patienten: Bei Männern mit lokalisiertem Prostatakrebs, die mit VTP behandelt wurden, war die Nekrose an Tag 7 in der MRT sichtbar, und das Nekrosevolumen korrelierte mit der insgesamt abgegebenen Lichtenergie. Der Leuchtdichtefaktor (LDI), die kumulative Länge der belichteten Faserspitzen in cm pro ccm des Zielbereichs (der Lappen mit den positiven Biopsien), muss mindestens 1 erreichen.

Pharmakokinetik

• Verteilung: Bei gesunden Männern lag das mittlere Verteilungsvolumen bei Dosen von 1,25–15 mg/kg bei 0,064–0,279 l/kg, was auf eine Verteilung in die extrazelluläre Flüssigkeit hinweist; bei Patienten war es ähnlich (0,09–0,10 l/kg bei 2 und 4 mg/kg). Padeliporfin ist zu 99 % an Plasmaproteine gebunden. In vitro ist es unwahrscheinlich, dass es ein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP ist.
• Metabolismus: minimal in menschlichen Lebermikrosomen und S9-Fraktionen, wobei in vitro keine Metaboliten beobachtet wurden. Es wurde keine Studie mit radioaktiv markierter Substanz durchgeführt, sodass ein gewisser Metabolismus im Körper nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. In vitro hemmt es Cytochrom-P450-Enzyme wahrscheinlich nicht.
• Elimination: Die Clearance betrug 0,0245–0,088 l/h/kg bei gesunden Männern (1,25–15 mg/kg) und 0,04–0,06 l/h/kg bei Patienten (4 und 2 mg/kg). Die geschätzte Halbwertszeit beträgt 1,19 ± 0,08 Stunden bei 4 mg/kg. Die Ausscheidung über den Urin ist sehr gering (unter 0,2 % der Dosis), sodass die Elimination über die Fäzes der wahrscheinlichste Weg ist.
• Besondere Patientengruppen: Nur sehr wenige Patienten über 75 Jahre nahmen an pharmakokinetischen Studien teil, sodass nicht bekannt ist, ob die Exposition bei ihnen abweicht. Zur Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor; hier wird eine höhere oder längere Exposition erwartet. Die renale Ausscheidung ist minimal.

Tookad wird als Monotherapie bei Erwachsenen mit zuvor unbehandeltem, einseitigem Adenokarzinom der Prostata mit niedrigem Risiko und einer Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren angewendet, bei denen alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Klinisches Stadium T1c oder T2a.
• Gleason-Score ≤ 6, basierend auf hochauflösenden Biopsiestrategien.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• Eines der folgenden Kriterien: 3 positive Stanzzylinder mit Tumornachweis bei einer maximalen Tumorlänge von 5 mm in einem beliebigen Stanzzylinder; 1–2 positive Stanzzylinder mit ≥ 50 % Tumorbefall in einem beliebigen Stanzzylinder; oder eine PSA-Dichte ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen Mannitol.
• Jeder frühere Eingriff an der Prostata, bei dem der innere Blasenschließmuskel möglicherweise geschädigt wurde, einschließlich einer transurethralen Resektion der Prostata (TURP) bei gutartiger Prostatavergrößerung.
• Aktuelle oder frühere Behandlung wegen Prostatakrebs.
• Cholestase.
• Aktuelle Verschlimmerung einer entzündlichen Darmerkrankung des Rektums.
• Jede Erkrankung, die eine Vollnarkose oder invasive Eingriffe ausschließt.

Die häufigsten Nebenwirkungen in den Studien der Phase II und III betrafen die Harnwege und das Fortpflanzungssystem: Dysurie (25,1 %), erektile Dysfunktion (21,1 %), Hämaturie (19,6 %), Schmerzen oder Hämatom am Damm (15,3 %), Harnretention (13,3 %), Harndrang (9,0 %), Pollakisurie (7,3 %), Harnwegsinfektion (5,5 %), Inkontinenz (5,3 %) und ausbleibende Ejakulation (5,0 %). Außerdem wurden unspezifische Ereignisse beobachtet, die wahrscheinlich mit der Vollnarkose zusammenhängen, wie transiente globale Amnesie, Bradykardie, Sinusarrhythmie, Vorhofflimmern, Hypotonie, Bronchospasmus, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Fieber. Einige Fälle von Lebertoxizität (1,5 %), wie erhöhte Transaminasen, waren alle leicht. Die nachstehenden Gruppen fassen Nebenwirkungen zusammen, die in einer gepoolten Analyse von 398 Patienten als mit Tookad, dem Medizinprodukt oder dem Eingriff in Zusammenhang stehend betrachtet wurden.

Sehr häufig (≥1/10): Harnretention; Hämaturie; Dysurie (einschließlich Blasenschmerzen, Blasenspasmus und Schmerzen im Harntrakt); Miktionsstörungen (Harndrang, Pollakisurie, Nykturie, verminderter Harnfluss, Anstrengung beim Wasserlassen); Dammschmerzen (einschließlich Beckenschmerzen); sexuelle Funktionsstörung beim Mann (erektile Dysfunktion, ausbleibende Ejakulation, Ejakulationsstörungen, schmerzhafte oder retrograde Ejakulation, vermindertes Ejakulatvolumen, Dyspareunie).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion des Urogenitaltrakts (Harnwegsinfektion, Orchitis, Epididymitis, Zystitis); Hämatom; Hypertonie; Hämorrhoiden; anorektale Beschwerden; Bauchschmerzen; Rektalblutung; Lebertoxizität (erhöhte Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase); Ekchymose; Rückenschmerzen; Urethralstenose; Harninkontinenz; Prostatitis; Schmerzen im Genitalbereich; Prostataschmerzen; Hämatospermie; Ermüdung; abnorme Gerinnungstests; Dammverletzung (einschließlich Hämatom und Nekrose im Damm- und Beckenbereich).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Prostataabszess; verminderte Libido, affektive Störung, Enkopresis; Kopfschmerzen, Schwindel, Ischialgie, Sensibilitätsstörung, Ameisenlaufen; Augenreizung, Photophobie; Belastungsdyspnoe; abdominale Beschwerden, abnormer Stuhl, Diarrhö; Ausschlag, Erythem, trockene Haut, Pruritus, Hautdepigmentierung, Hautreaktion; Leistenschmerzen, Muskelblutung, Hämarthrose, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems, Schmerzen in einer Extremität; Harnleiter- und Harnröhrenblutung, Erkrankungen der Harnwege; Genitalblutung, Penisschwellung, Prostatablutung, Hodenschwellung; Asthenie, Schmerzen an der Katheterstelle, Ausfall des Lasergeräts, Bluterguss an der Infusionsstelle, Knoten, Schmerzen, Erythem an der Applikationsstelle; erhöhte Laktatdehydrogenase, Triglyzeride, Gamma-Glutamyltransferase, Cholesterin, Kreatinphosphokinase, LDL, Neutrophile, Leukozyten und PSA, erniedrigtes Kalium im Blut, Gewichtsabnahme; wiederholter chirurgischer Eingriff, Kontusion, Urinaustritt nach dem Eingriff, Schmerzen im Zusammenhang mit dem Eingriff, Ausfluss nach dem Eingriff, Sturz.

Ausgewählte Befunde aus der kontrollierten europäischen Phase-III-Studie: erektile Dysfunktion bei 30,5 % der Patienten (26,9 % länger als 6 Monate, 17,3 % am Ende der Studie nicht abgeklungen) und ausbleibende Ejakulation bei 8,1 %; Harnretention bei 15,2 % (mediane Zeit bis zum Beginn 3 Tage, mediane Dauer 10 Tage); Infektion des Urogenitaltrakts bei 10,2 % (schwerwiegend bei 2,5 %); Harninkontinenz bei 12,7 % (ein schwerer Fall); mittelschwere oder schwere Urethralstenose bei 1,0 %, die eine Dehnung erforderte; Dammverletzung und Schmerzen am Damm bei 23,4 %; Prostatitis bei 3,6 %. In früheren Studien traten zwei Fälle von übermäßiger extraprostatischer Nekrose aufgrund falscher Laserkalibrierung, eine äußere Harnröhrenfistel durch falsch platzierte Fasern, ein Fall von ischämischer Optikusneuropathie Grad 3 33 Tage nach der Behandlung (bei 2 mg/kg, mit einem kleinen Gesichtsfelddefekt abgeklungen) und ein Prostataabszess auf.

• Substrate von OATP1B1 und OATP1B3 (Repaglinid, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Bosentan, Glibenclamid): Padeliporfin könnte diese Transporter hemmen, und ein vorübergehender Anstieg der Plasmakonzentration der Substrate kann nicht ausgeschlossen werden. Wurden konzentrationsabhängige schwere Nebenwirkungen beobachtet, sind diese Arzneimittel am Tag der Infusion und mindestens 24 Stunden danach zu vermeiden; andernfalls ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten und eine engmaschige Überwachung erforderlich.
• Photosensibilisierende Arzneimittel (Tetracycline, Sulfonamide, Chinolone, Phenothiazine, blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe, Thiaziddiuretika, Griseofulvin, Amiodaron): mindestens 10 Tage vor dem Eingriff und mindestens 3 Tage danach absetzen oder durch Arzneimittel ohne photosensibilisierende Eigenschaften ersetzen. Kann eines davon nicht abgesetzt werden (z. B. Amiodaron), ist der Patient darauf hinzuweisen, dass die Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht erhöht sein kann und dass ein Schutz vor direktem Licht möglicherweise länger erforderlich ist.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Acetylsalicylsäure): mindestens 10 Tage vor dem Eingriff absetzen. Arzneimittel, die die Thrombozytenaggregation verhindern oder vermindern, sollten für mindestens 3 Tage danach nicht begonnen werden.
• Systemische VEGF-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Nach einer intraokularen Anti-VEGF-Therapie kann ein zusätzliches Risiko für eine Lichtempfindlichkeit der Augen bestehen.
• Cytochrom-P450-Enzyme: In vitro hemmt Padeliporfin diese Enzyme wahrscheinlich nicht.

Tookad darf nur im Krankenhaus und ausschließlich von Personal angewendet werden, das im Verfahren der gefäßgerichteten photodynamischen Therapie (VTP) geschult ist. Es wird im Rahmen einer fokalen VTP gegeben, die unter Vollnarkose nach Vorbereitung des Rektums durchgeführt wird. Im Ermessen des Arztes können prophylaktisch Antibiotika und Alphablocker verschrieben werden.

Empfohlene Dosis

• Eine Einzeldosis von 3,66 mg/kg Padeliporfin als intravenöse Injektion über 10 Minuten.
• Anschließend wird die Prostata sofort 22 Minuten und 15 Sekunden lang mit Laserlicht einer Wellenlänge von 753 nm belichtet, das über interstitielle optische Fasern von einem Lasergerät mit 150 mW pro cm Faser abgegeben wird und 200 J/cm liefert.
• Die Rekonstitution vor der Anwendung ist in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben; die rekonstituierte Lösung enthält 9,15 mg Padeliporfin pro ml.
• Eine erneute Behandlung desselben Lappens oder eine sequenzielle Behandlung des gegenüberliegenden Lappens wird nicht empfohlen.

Platzierung der Fasern

Die Positionen der Fasern werden zu Beginn des Eingriffs mit der Software zur Behandlungsplanung geplant. Anzahl und Länge der Fasern richten sich nach Form und Größe der Prostata, und die Fasern werden unter Ultraschallkontrolle durch den Damm in die Drüse eingeführt, um im Zielgewebe einen LDI von mindestens 1 zu erreichen. Die Behandlung darf nicht durchgeführt werden, wenn kein LDI von mindestens 1 erreicht werden kann.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Daten. Es wird erwartet, dass die Exposition erhöht oder verlängert ist, und es kann keine spezifische Dosisempfehlung gegeben werden. Bei schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht anwenden; Tookad ist bei Cholestase kontraindiziert.
• Nierenfunktionsstörung: Die renale Ausscheidung ist minimal, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich. Das Produkt enthält Kalium (siehe Besondere Hinweise).
• Ältere Patienten: keine spezifische Anpassung.
• Kinder und Jugendliche: keine relevante Anwendung bei lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem Risiko.
• Frauen: Tookad ist nicht zur Behandlung von Frauen vorgesehen.

Patientenauswahl und Tumorlokalisation

Vor der Behandlung muss der Tumor mit hochauflösenden Biopsiestrategien, wie multiparametrischen MRT-basierten Strategien oder vorlagenbasierten Biopsien, genau lokalisiert und als einseitig bestätigt werden. Die gleichzeitige Behandlung beider Prostatalappen war mit einem schlechteren Ergebnis verbunden und darf nicht durchgeführt werden. Zu wenige Patienten wurden erneut behandelt, um Wirksamkeit und Sicherheit eines zweiten Eingriffs zu bestimmen.

Lichtvorsichtsmaßnahmen für 48 Stunden

Nach der VTP besteht ein Risiko für Lichtempfindlichkeit der Haut und der Augen. Die Patienten müssen 48 Stunden lang direktes Sonnenlicht (auch durch Fenster) und alle hellen Lichtquellen in Innenräumen und im Freien meiden, einschließlich Sonnenbänken, heller Computerbildschirme und medizinischer Untersuchungslampen wie Ophthalmoskope, Otoskope und Endoskopiegeräte. Sonnenschutzmittel schützen nicht vor Nahinfrarotlicht.

• Erste 12 Stunden: Schutzbrille und medizinische Überwachung für mindestens 6 Stunden in einem Raum mit gedimmtem Licht. Der Patient kann im Ermessen des Arztes am selben Abend entlassen werden. Zu Hause keine direkte Einwirkung von Tageslicht auf Haut oder Augen; nur Glühbirnen bis 60 Watt oder gleichwertig (6 Watt bei LED-Lampen, 12 Watt bei Leuchtstoff-Energiesparlampen). Fernsehen ist aus einer Entfernung von 2 Metern erlaubt, ab 6 Stunden auch Smartphones, Tablets und Computer. Wer bei Tageslicht ins Freie gehen muss, benötigt Schutzkleidung und eine Schutzbrille mit hohem Schutzfaktor.
• 12 bis 48 Stunden: bei Tageslicht nur in schattigen Bereichen oder bei bewölktem Himmel ins Freie, dabei dunkle Kleidung tragen und auf freiliegende Hände und das Gesicht achten.
• Nach 48 Stunden: Normale Aktivität und direktes Sonnenlicht werden vertragen.
• Patienten mit photosensibler Dermatitis, Porphyrie oder Lichtempfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht in der Anamnese wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen; das Risiko wird als gering erwartet, wenn sie die Vorsichtsmaßnahmen strikt einhalten. Patienten, die eine VEGF-Therapie erhalten haben, sollten besonders darauf achten, ihre Augen zu schützen.

Nachbeobachtung und spätere Behandlung

Die langfristige Wirksamkeit wurde nicht ermittelt: Biopsiedaten über 2 Jahre hinaus sind begrenzt, und in der Nachsorgebiopsie nach 12 und 24 Monaten wurde Resttumor gefunden, meist außerhalb des behandelten Volumens. Es wurde gezeigt, dass die VTP die Notwendigkeit einer radikalen Therapie hinauszögert; eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um zu zeigen, ob sie bei einigen Patienten kurativ ist. Nach der VTP sollte mindestens einmal jährlich eine digital-rektale Untersuchung durchgeführt werden, und das PSA sollte in den ersten 2 Jahren alle 3 Monate und danach alle 6 Monate bestimmt werden, einschließlich PSA-Verdopplungszeit und PSA-Geschwindigkeit. Eine routinemäßige Biopsie wird nach 2–4 Jahren und nach 7 Jahren empfohlen, mit zusätzlichen Biopsien je nach klinischen und PSA-Befunden. Eine positive Biopsie oberhalb der Schwelle für ein niedriges Risiko (Gleason-Score über 6, mehr als 3 positive Stanzzylinder oder ein Stanzzylinder mit einer Länge von mehr als 5 mm) sollte zu einer Empfehlung für eine radikale Therapie führen. Sicherheit und Wirksamkeit einer radikalen Operation oder Strahlentherapie nach der VTP sind ungewiss.

Mit dem Eingriff verbundene Risiken

• Erektile Dysfunktion: Sie kann auch dann auftreten, wenn eine radikale Prostatektomie vermieden wird, kann kurz nach dem Eingriff auftreten und länger als 6 Monate anhalten.
• Extraprostatische Nekrose: Eine Nekrose im periprostatischen Fettgewebe ohne Symptome kann auftreten. Eine übermäßige Nekrose infolge falscher Laserkalibrierung oder Faserplatzierung birgt das Risiko einer Schädigung von Blase oder Rektum und einer rektourethralen oder äußeren Fistel. Die Geräte sind sorgfältig zu kalibrieren und die Software zur Behandlungsplanung ist zu verwenden.
• Harnretention und Harnröhrenstriktur: Patienten mit einer Harnröhrenstriktur in der Anamnese oder schwachem Harnfluss haben ein höheres Risiko. Eine Retention unmittelbar nach dem Eingriff wurde auf ein vorübergehendes Prostataödem zurückgeführt und erforderte meist nur eine kurze erneute Katheterisierung; eine Urethralstenose kann sich Monate später entwickeln.
• Harninkontinenz: Eine sorgfältige Planung der Fasern verringert das Risiko einer Schädigung des Schließmuskels. Eine schwere, lang anhaltende Inkontinenz trat bei einem Patienten mit früherer TURP auf.
• Entzündliche Darmerkrankung: VTP nur nach sorgfältiger klinischer Beurteilung bei Patienten mit aktiver rektaler entzündlicher Darmerkrankung in der Anamnese oder einer Erkrankung, die das Risiko einer rektourethralen Fistel erhöht, anwenden.
• Abnorme Blutgerinnung: Blutungen, Blutergüsse, Hämaturie oder lokale Schmerzen durch die Nadeln können übermäßig sein. Arzneimittel, die die Gerinnung beeinflussen, sollten vor dem Eingriff und für die unmittelbare Zeit danach abgesetzt werden.

Kalium

Die Dosis von 3,66 mg/kg enthält im Allgemeinen weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium, sodass das Produkt im Wesentlichen kaliumfrei ist; dieser Wert wird jedoch bei Patienten mit einem Gewicht von mehr als 115 kg überschritten. Dies ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter kaliumkontrollierter Diät zu berücksichtigen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Tookad ist nicht für Frauen vorgesehen.
• Kontrazeption: Ein Patient, der mit einer Frau sexuell aktiv ist, die schwanger werden könnte, sollte gemeinsam mit seiner Partnerin 90 Tage lang nach dem Eingriff eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Fertilität: Padeliporfin wurde nicht auf Reproduktionstoxizität und Fertilität geprüft. Bei Tieren wurden alle Stadien der Spermatogenese beobachtet, und eine minimale Degeneration des Samenkanälchenepithels bei einem männlichen Tier unter hoher Dosis wurde als Zufallsbefund und wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem intravenösen Verabreichungsverfahren stehend angesehen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Tookad hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Da der Eingriff eine Vollnarkose beinhaltet, sollten Patienten bis 24 Stunden nach der Narkose weder Auto fahren noch komplexe Tätigkeiten ausführen.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und beim Transport die Kühlkette einhalten. Nach der Rekonstitution mit 5%iger Glucoselösung wurde die Stabilität in der Durchstechflasche für 8 Stunden bei 15–25 °C und bei 5 ± 3 °C nachgewiesen; aus mikrobiologischer Sicht sollte die Lösung sofort verwendet werden, und wenn dies nicht geschieht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche aus Bernsteinglas (183 mg mit blauer Flip-off-Kappe; 366 mg mit einer weißen).

5 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Nach der Rekonstitution siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B). Tookad darf nur in Krankenhäusern angewendet werden und wird ausschließlich von im VTP-Verfahren geschultem Personal unter Vollnarkose und mit Laserbelichtung verabreicht. Es wird an das Krankenhaus geliefert, das es verabreicht, mit Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C.