Паделипорфин

Паделипорфин — фотосенсибилизатор, который действует только при освещении. Он остаётся внутри кровеносных сосудов, и при воздействии на предстательную железу лазерного излучения с длиной волны 753 нм запускает в кровеносных сосудах опухоли цепь событий, которая приводит к их закрытию и в течение нескольких дней вызывает очаговый некроз опухоли. Это лечение называется фотодинамической терапией, направленной на сосуды (VTP).

Механизм действия

• Удержание в сосудах: паделипорфин остаётся в кровотоке даже в высоких дозах с минимальным выходом в другие ткани, поэтому активные частицы, образующиеся при активации, остаются в пределах сосудов.
• Активация светом: в освещённой сосудистой сети опухоли он образует кислородные радикалы (гидроксильный и супероксидный), которые вызывают локальную гипоксию. Это вызывает высвобождение радикалов оксида азота, что приводит к временному расширению артерий, а затем к высвобождению вазоконстриктора эндотелина-1.
• Закрытие сосудов: оксид азота быстро расходуется кислородными радикалами с образованием активных форм азота, таких как пероксинитрит, в то время как артерии сужаются. Считается, что сниженная деформируемость эритроцитов усиливает их агрегацию и образование сгустков в месте, где питающие артерии переходят в микроциркуляторное русло опухоли, что блокирует сосуды опухоли. Активные формы азота также запускают апоптоз эндотелиальных клеток и самораспространяющийся некроз опухолевых клеток путём перекисного окисления клеточных мембран.
• Эффект, наблюдаемый у пациентов: у мужчин с локализованным раком предстательной железы, получавших VTP, некроз был виден на МРТ на 7-й день, а объём некроза коррелировал с общей доставленной энергией света. Индекс плотности света (LDI) — суммарная длина освещённых кончиков волокон в см на см³ целевой зоны (доли, содержащей положительные биоптаты) — должен достигать не менее 1.

Фармакокинетика

• Распределение: у здоровых мужчин средний объём распределения составлял 0,064–0,279 л/кг при дозах 1,25–15 мг/кг, что указывает на распределение во внеклеточной жидкости; у пациентов он был сходным (0,09–0,10 л/кг при 2 и 4 мг/кг). Паделипорфин на 99 % связан с белками плазмы. In vitro маловероятно, что он является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 или BSEP.
• Метаболизм: минимальный в микросомах и S9-фракциях печени человека, in vitro метаболитов не обнаружено. Исследований с радиоактивной меткой не проводилось, поэтому нельзя полностью исключить некоторый метаболизм в организме. In vitro маловероятно, что он ингибирует ферменты цитохрома P450.
• Выведение: клиренс составлял 0,0245–0,088 л/ч/кг у здоровых мужчин (1,25–15 мг/кг) и 0,04–0,06 л/ч/кг у пациентов (4 и 2 мг/кг). Расчётный период полувыведения — 1,19 ± 0,08 часа при 4 мг/кг. Выведение с мочой очень низкое (менее 0,2 % дозы), поэтому наиболее вероятный путь — выведение с калом.
• Особые группы пациентов: в фармакокинетических исследованиях участвовало очень мало пациентов старше 75 лет, поэтому неизвестно, отличается ли у них экспозиция. Данных при печёночной недостаточности нет; ожидается, что экспозиция при ней будет выше или продолжительнее. Почечная экскреция минимальна.

Tookad применяется в качестве монотерапии у взрослых с ранее не леченной односторонней аденокарциномой предстательной железы низкого риска и ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10 лет при соблюдении всех следующих условий:

• Клиническая стадия T1c или T2a.
• Сумма баллов по шкале Глисона ≤ 6 на основании методик биопсии высокого разрешения.
• ПСА ≤ 10 нг/мл.
• Одно из следующего: 3 положительных опухолевых столбика биопсии при максимальной длине опухоли 5 мм в любом из столбиков; 1–2 положительных столбика с поражением опухолью ≥ 50 % в любом из столбиков; или плотность ПСА ≥ 0,15 нг/мл/см³.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к маннитолу.
• Любое предшествующее вмешательство на предстательной железе, при котором мог быть повреждён внутренний сфинктер мочевого пузыря, включая трансуретральную резекцию предстательной железы (ТУРП) по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
• Текущее или предшествующее лечение рака предстательной железы.
• Холестаз.
• Текущее обострение воспалительного заболевания кишечника с поражением прямой кишки.
• Любое состояние, исключающее общую анестезию или инвазивные процедуры.

Наиболее частыми реакциями в исследованиях II и III фазы были реакции со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем: дизурия (25,1 %), эректильная дисфункция (21,1 %), гематурия (19,6 %), боль или гематома в области промежности (15,3 %), задержка мочи (13,3 %), императивные позывы к мочеиспусканию (9,0 %), поллакиурия (7,3 %), инфекция мочевыводящих путей (5,5 %), недержание мочи (5,3 %) и отсутствие эякуляции (5,0 %). Также наблюдались неспецифические явления, вероятно связанные с общей анестезией, такие как транзиторная глобальная амнезия, брадикардия, синусовая аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, бронхоспазм, тошнота, рвота, запор и лихорадка. Отдельные случаи гепатотоксичности (1,5 %), такие как повышение активности трансаминаз, были лёгкими. В приведённых ниже группах обобщены реакции, которые, по данным объединённого анализа 398 пациентов, были сочтены связанными с Tookad, устройством или процедурой.

Очень частые (≥1/10): задержка мочи; гематурия; дизурия (включая боль в мочевом пузыре, спазм мочевого пузыря и боль в мочевыводящих путях); расстройства мочеиспускания (императивные позывы, поллакиурия, никтурия, ослабление струи мочи, натуживание); боль в области промежности (включая боль в области таза); мужская сексуальная дисфункция (эректильная дисфункция, отсутствие эякуляции, нарушения эякуляции, болезненная или ретроградная эякуляция, уменьшение объёма спермы, диспареуния).

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция мочеполовых путей (инфекция мочевыводящих путей, орхит, эпидидимит, цистит); гематома; артериальная гипертензия; геморрой; дискомфорт в аноректальной области; боль в животе; ректальное кровотечение; гепатотоксичность (повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы); экхимоз; боль в спине; стеноз уретры; недержание мочи; простатит; боль в области половых органов; боль в предстательной железе; гематоспермия; утомляемость; отклонения в результатах тестов свёртывания крови; травма промежности (включая гематому и некроз в области промежности и таза).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): абсцесс предстательной железы; снижение либидо, аффективное расстройство, энкопрез; головная боль, головокружение, ишиас, нарушение чувствительности, ощущение ползания мурашек; раздражение глаз, фотофобия; одышка при физической нагрузке; дискомфорт в животе, изменение характера стула, диарея; сыпь, эритема, сухость кожи, зуд, депигментация кожи, кожная реакция; боль в паху, кровоизлияние в мышцу, гемартроз, скелетно-мышечная боль, боль в конечности; кровотечение из мочеточника и уретры, нарушения со стороны мочевыводящих путей; кровотечение из половых органов, отёк полового члена, кровотечение из предстательной железы, отёк яичка; астения, боль в месте установки катетера, отказ лазерного устройства, кровоподтёк в месте инфузии, узелок, боль, эритема в месте аппликации; повышение уровней лактатдегидрогеназы, триглицеридов, гамма-глутамилтрансферазы, холестерина, креатинфосфокиназы, ЛПНП, нейтрофилов, лейкоцитов и ПСА, снижение уровня калия в крови, снижение массы тела; повторная хирургическая процедура, ушиб, подтекание мочи после процедуры, боль, связанная с процедурой, выделения после процедуры, падение.

Отдельные данные контролируемого европейского исследования III фазы: эректильная дисфункция у 30,5 % пациентов (у 26,9 % — более 6 месяцев, у 17,3 % не разрешилась к концу исследования) и отсутствие эякуляции у 8,1 %; задержка мочи у 15,2 % (медиана времени до начала — 3 дня, медиана длительности — 10 дней); инфекция мочеполовых путей у 10,2 % (серьёзная у 2,5 %); недержание мочи у 12,7 % (один тяжёлый случай); стеноз уретры умеренной или тяжёлой степени у 1,0 %, потребовавший дилатации; травма промежности и боль в области промежности у 23,4 %; простатит у 3,6 %. В более ранних исследованиях было два случая чрезмерного внепростатического некроза из-за неправильной калибровки лазера, один наружный свищ уретры из-за неправильного положения волокон, один случай ишемической оптической нейропатии 3-й степени через 33 дня после лечения (при дозе 2 мг/кг, разрешился с небольшим дефектом поля зрения) и один абсцесс предстательной железы.

• Субстраты OATP1B1 и OATP1B3 (репаглинид, аторвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, бозентан, глибенкламид): паделипорфин может ингибировать эти транспортёры, и нельзя исключить временное повышение концентрации субстратов в плазме. Если для этих препаратов наблюдались серьёзные нежелательные реакции, зависящие от концентрации, их следует избегать в день инфузии и в течение не менее 24 часов после неё; в остальных случаях применять совместно с осторожностью и под тщательным наблюдением.
• Фотосенсибилизирующие препараты (тетрациклины, сульфаниламиды, хинолоны, фенотиазины, гипогликемические средства — производные сульфонилмочевины, тиазидные диуретики, гризеофульвин, амиодарон): отменить не менее чем за 10 дней до процедуры и не менее чем на 3 дня после неё либо заменить препаратами без фотосенсибилизирующих свойств. Если отменить препарат невозможно (например, амиодарон), следует предупредить пациента, что чувствительность к солнечному свету может быть повышена и что защита от прямого света может потребоваться на более длительный срок.
• Антикоагулянты и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота): отменить не менее чем за 10 дней до процедуры. Препараты, предотвращающие или снижающие агрегацию тромбоцитов, не следует начинать применять в течение как минимум 3 дней после неё.
• Системные ингибиторы VEGF: одновременное применение не рекомендуется. После внутриглазной терапии анти-VEGF может быть дополнительный риск фоточувствительности глаз.
• Ферменты цитохрома P450: in vitro паделипорфин, вероятно, не ингибирует их.

Tookad ограничен применением в стационаре и должен использоваться только персоналом, обученным проведению процедуры фотодинамической терапии, направленной на сосуды (VTP). Он вводится в рамках очаговой VTP, которая проводится под общей анестезией после подготовки прямой кишки. По усмотрению врача могут быть назначены профилактические антибиотики и альфа-адреноблокаторы.

Рекомендуемая доза

• Одна разовая доза 3,66 мг/кг паделипорфина внутривенной инъекцией в течение 10 минут.
• Затем предстательную железу сразу облучают в течение 22 минут 15 секунд лазерным излучением с длиной волны 753 нм, подаваемым по интерстициальным оптическим волокнам от лазерного устройства мощностью 150 мВт на см волокна, что даёт 200 Дж/см.
• Восстановление перед применением описано в разделе 6.6 SmPC; восстановленный раствор содержит 9,15 мг паделипорфина на мл.
• Повторное лечение той же доли или последовательное лечение противоположной доли не рекомендуется.

Размещение волокон

Положение волокон планируется в начале процедуры с помощью программного обеспечения для планирования лечения. Количество и длина волокон зависят от формы и размера предстательной железы, а волокна вводятся через промежность в железу под ультразвуковым контролем, чтобы достичь в целевой ткани LDI не менее 1. Лечение нельзя проводить, если невозможно достичь LDI не менее 1.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: данных нет. Ожидается, что экспозиция будет повышена или продлена, и конкретных рекомендаций по дозе дать нельзя. При тяжёлой печёночной недостаточности применять с осторожностью; Tookad противопоказан при холестазе.
• Почечная недостаточность: почечная экскреция минимальна, поэтому коррекции дозы не требуется. Препарат содержит калий (см. Особые указания).
• Пожилые пациенты: специальной коррекции не требуется.
• Дети и подростки: значимого применения при локализованном раке предстательной железы низкого риска нет.
• Женщины: Tookad не показан для лечения женщин.

Отбор пациентов и локализация опухоли

Перед лечением опухоль должна быть точно локализована и подтверждена как односторонняя с помощью методик биопсии высокого разрешения, таких как стратегии на основе мультипараметрической МРТ или биопсия по шаблону. Одновременное лечение обеих долей предстательной железы было связано с худшим исходом и не должно проводиться. Слишком мало пациентов получили повторное лечение, чтобы установить эффективность и безопасность второй процедуры.

Меры предосторожности при воздействии света в течение 48 часов

После VTP существует риск фоточувствительности кожи и глаз. В течение 48 часов пациенты должны избегать прямого солнечного света (в том числе через окна) и всех ярких источников света в помещении и на улице, включая солярии, яркие экраны компьютеров и медицинские осветительные приборы, такие как офтальмоскопы, отоскопы и эндоскопическое оборудование. Солнцезащитные средства не защищают от ближнего инфракрасного излучения.

• Первые 12 часов: защитные очки и медицинское наблюдение не менее 6 часов в помещении с приглушённым светом. По усмотрению врача пациента можно выписать в тот же вечер. Дома — никакого прямого воздействия дневного света на кожу и глаза; только лампы накаливания мощностью до 60 ватт или эквивалентные (6 ватт для светодиодных ламп, 12 ватт для энергосберегающих люминесцентных ламп). Телевизор разрешён с расстояния 2 метров, а по истечении 6 часов — смартфоны, планшеты и компьютеры. Тем, кому необходимо выйти на улицу при дневном свете, нужны защитная одежда и очки с высокой степенью защиты.
• От 12 до 48 часов: на улице при дневном свете — только в тени или в пасмурную погоду, в тёмной одежде и с осторожностью в отношении открытых рук и лица.
• После 48 часов: нормальная активность и прямой солнечный свет переносятся.
• Пациенты с фоточувствительным дерматитом, порфирией или повышенной чувствительностью к солнечному свету в анамнезе не включались в клинические исследования; ожидается, что риск невысок, если они строго соблюдают меры предосторожности. Пациентам, ранее получавшим терапию VEGF, следует особенно тщательно защищать глаза.

Наблюдение и последующее лечение

Долгосрочная эффективность не определена: данные биопсии за пределами 2 лет ограничены, а при контрольной биопсии через 12 и 24 месяца обнаруживалась остаточная опухоль, как правило вне леченого объёма. Показано, что VTP откладывает необходимость радикального лечения; необходимо более длительное наблюдение, чтобы показать, является ли она излечивающей у некоторых пациентов. После VTP следует не реже одного раза в год проводить пальцевое ректальное исследование, а ПСА определять каждые 3 месяца в течение первых 2 лет и далее каждые 6 месяцев, включая время удвоения и скорость нарастания ПСА. Плановая биопсия рекомендуется через 2–4 года и через 7 лет, а дополнительные биопсии проводятся по клиническим данным и данным ПСА. Положительная биопсия выше порога низкого риска (сумма баллов по Глисону выше 6, более 3 положительных столбиков или любой столбик длиннее 5 мм) должна приводить к рекомендации радикального лечения. Безопасность и эффективность радикальной операции или лучевой терапии после VTP неопределённы.

Риски, связанные с процедурой

• Эректильная дисфункция: может возникать даже при отказе от радикальной простатэктомии, может появиться вскоре после процедуры и сохраняться более 6 месяцев.
• Внепростатический некроз: возможен бессимптомный некроз в околопростатической жировой клетчатке. Чрезмерный некроз из-за неправильной калибровки лазера или размещения волокон создаёт риск повреждения мочевого пузыря или прямой кишки и образования ректоуретрального или наружного свища. Оборудование необходимо тщательно калибровать и использовать программное обеспечение для планирования лечения.
• Задержка мочи и стриктура уретры: у пациентов со стриктурой уретры или слабой струёй мочи в анамнезе риск выше. Задержку мочи сразу после процедуры связывали с временным отёком предстательной железы, и обычно требовалась лишь кратковременная повторная катетеризация; стеноз уретры может развиться спустя месяцы.
• Недержание мочи: тщательное планирование положения волокон снижает риск повреждения сфинктера. Тяжёлое длительное недержание мочи возникло у пациента с ранее выполненной ТУРП.
• Воспалительное заболевание кишечника: проводить VTP только после тщательной клинической оценки у пациентов с активным воспалительным заболеванием прямой кишки в анамнезе или любым состоянием, повышающим риск ректоуретрального свища.
• Нарушение свёртывания крови: кровотечение, кровоподтёки, гематурия или местная боль от игл могут быть чрезмерными. Препараты, влияющие на свёртывание, следует отменить до процедуры и на ближайший период после неё.

Калий

Доза 3,66 мг/кг в целом содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия, поэтому препарат по сути не содержит калия, но у пациентов с массой тела более 115 кг это значение превышается. Это следует учитывать у пациентов со сниженной функцией почек или на диете с контролируемым содержанием калия.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Tookad не показан женщинам.
• Контрацепция: пациент, имеющий половые контакты с женщиной, которая может забеременеть, должен вместе с партнёршей использовать эффективные методы контрацепции в течение 90 дней после процедуры.
• Фертильность: паделипорфин не испытывался на репродуктивную токсичность и фертильность. У животных наблюдались все стадии сперматогенеза, а минимальная дегенерация эпителия семенных канальцев у одного самца, получавшего высокую дозу, была сочтена случайной и, вероятно, связанной с процедурой внутривенного введения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Tookad не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку процедура включает общую анестезию, пациентам не следует водить автомобиль или выполнять сложные задачи в течение 24 часов после анестезии.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C во внешней картонной упаковке для защиты от света, соблюдая холодовую цепь при транспортировке. После восстановления 5 % раствором глюкозы стабильность во флаконе подтверждена в течение 8 часов при 15–25 °C и при 5 ± 3 °C; с микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно, а если этого не сделано, то время и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя. В каждой упаковке — один флакон из янтарного стекла (183 мг — с синей откидной крышкой; 366 мг — с белой).

5 лет для невскрытого флакона. После восстановления см. Условия хранения.

Только по рецепту (Rx); препарат подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (Приложение II B). Tookad ограничен применением в стационаре и вводится только персоналом, обученным процедуре VTP, под общей анестезией и с лазерным облучением. Он поставляется в стационар, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.