Padéliporfine

La padéliporfine est un photosensibilisant qui n’agit que lorsqu’il est éclairé. Elle reste à l’intérieur des vaisseaux sanguins et, lorsqu’une lumière laser à 753 nm est dirigée sur la prostate, elle déclenche dans les vaisseaux sanguins de la tumeur une série d’événements qui les ferment et conduisent à une nécrose tumorale focale en quelques jours. Ce traitement est appelé thérapie photodynamique à visée vasculaire (VTP).

Mécanisme d’action

• Rétention vasculaire : la padéliporfine reste dans la circulation même à doses élevées, avec une diffusion minimale vers les autres tissus, de sorte que les espèces réactives produites lors de l’activation restent confinées dans les vaisseaux.
• Activation par la lumière : dans la vascularisation tumorale éclairée, elle génère des radicaux oxygénés (hydroxyle et superoxyde), qui provoquent une hypoxie locale. Celle-ci induit la libération de radicaux d’oxyde nitrique, entraînant une vasodilatation artérielle transitoire, puis la libération du vasoconstricteur endothéline-1.
• Occlusion vasculaire : l’oxyde nitrique est rapidement consommé par les radicaux oxygénés, ce qui forme des espèces réactives de l’azote telles que le peroxynitrite, tandis que les artères se contractent. Une déformabilité réduite des globules rouges est supposée augmenter leur agrégation et la formation de caillots à la jonction entre les artères nourricières et la microcirculation tumorale, ce qui obstrue les vaisseaux de la tumeur. Les espèces réactives de l’azote déclenchent aussi l’apoptose des cellules endothéliales et une nécrose des cellules tumorales qui s’auto-entretient par peroxydation des membranes cellulaires.
• Effet observé chez les patients : chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé traités par VTP, la nécrose était visible à l’IRM au jour 7, et le volume de nécrose était corrélé à l’énergie lumineuse totale délivrée. L’indice de densité de lumière (LDI), longueur cumulée des extrémités de fibres éclairées en cm par cc de la zone cible (le lobe contenant les biopsies positives), doit atteindre au moins 1.

Pharmacocinétique

• Distribution : chez les hommes sains, le volume de distribution moyen était de 0,064–0,279 l/kg à des doses de 1,25–15 mg/kg, ce qui indique une distribution dans le liquide extracellulaire ; chez les patients, il était similaire (0,09–0,10 l/kg à 2 et 4 mg/kg). La padéliporfine est liée à 99 % aux protéines plasmatiques. In vitro, il est peu probable qu’elle soit un substrat de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 ou BSEP.
• Métabolisme : minimal dans les microsomes et les fractions S9 de foie humain, aucun métabolite n’ayant été observé in vitro. Aucune étude avec un produit radiomarqué n’a été réalisée, de sorte qu’un certain métabolisme dans l’organisme ne peut pas être totalement exclu. In vitro, il est peu probable qu’elle inhibe les enzymes du cytochrome P450.
• Élimination : la clairance était de 0,0245–0,088 l/h/kg chez les hommes sains (1,25–15 mg/kg) et de 0,04–0,06 l/h/kg chez les patients (4 et 2 mg/kg). La demi-vie estimée est de 1,19 ± 0,08 heure à 4 mg/kg. L’excrétion urinaire est très faible (moins de 0,2 % de la dose), de sorte que l’élimination fécale est la voie la plus probable.
• Populations particulières : très peu de patients de plus de 75 ans ont participé aux études pharmacocinétiques ; on ne sait donc pas si l’exposition diffère chez eux. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance hépatique, où l’exposition devrait être plus élevée ou plus longue. L’excrétion rénale est minimale.

Tookad est utilisé en monothérapie chez les adultes présentant un adénocarcinome de la prostate unilatéral, à bas risque et non traité précédemment, avec une espérance de vie d’au moins 10 ans, et remplissant tous les critères suivants :

• Stade clinique T1c ou T2a.
• Score de Gleason ≤ 6, fondé sur des stratégies de biopsie de haute résolution.
• PSA ≤ 10 ng/ml.
• L’un des critères suivants : 3 carottes positives pour le cancer, avec une longueur maximale de tissu tumoral de 5 mm dans une carotte quelconque ; 1–2 carottes positives avec un envahissement tumoral ≥ 50 % dans une carotte quelconque ; ou une densité de PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm³.

• Hypersensibilité à la substance active ou au mannitol.
• Toute intervention antérieure sur la prostate ayant pu endommager le sphincter urinaire interne, y compris la résection transurétrale de la prostate (RTUP) pour hypertrophie bénigne de la prostate.
• Traitement actuel ou antérieur d’un cancer de la prostate.
• Cholestase.
• Aggravation en cours d’une maladie inflammatoire de l’intestin touchant le rectum.
• Toute affection médicale excluant l’anesthésie générale ou les procédures invasives.

Les effets indésirables les plus fréquents dans les études de phase II et III étaient d’ordre urinaire et reproductif : dysurie (25,1 %), dysfonctionnement érectile (21,1 %), hématurie (19,6 %), douleur ou hématome périnéal (15,3 %), rétention urinaire (13,3 %), impériosité mictionnelle (9,0 %), pollakiurie (7,3 %), infection urinaire (5,5 %), incontinence (5,3 %) et anéjaculation (5,0 %). Des événements non spécifiques probablement liés à l’anesthésie générale ont également été observés, tels qu’une amnésie globale transitoire, une bradycardie, une arythmie sinusale, une fibrillation auriculaire, une hypotension, un bronchospasme, des nausées, des vomissements, une constipation et une pyrexie. Quelques cas d’hépatotoxicité (1,5 %), tels qu’une élévation des transaminases, étaient tous légers. Les groupes ci-dessous résument les effets considérés comme liés à Tookad, au dispositif ou à la procédure dans une analyse groupée de 398 patients.

Très fréquents (≥1/10) : rétention urinaire ; hématurie ; dysurie (y compris douleur vésicale, spasme vésical et douleur des voies urinaires) ; troubles mictionnels (impériosité mictionnelle, pollakiurie, nycturie, diminution du débit urinaire, efforts à la miction) ; douleur périnéale (y compris douleur pelvienne) ; dysfonctionnement sexuel masculin (dysfonctionnement érectile, anéjaculation, troubles de l’éjaculation, éjaculation douloureuse ou rétrograde, diminution du volume de sperme, dyspareunie).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection des voies génito-urinaires (infection des voies urinaires, orchite, épididymite, cystite) ; hématome ; hypertension ; hémorroïdes ; gêne anorectale ; douleurs abdominales ; hémorragie rectale ; hépatotoxicité (augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase) ; ecchymose ; dorsalgie ; sténose urétrale ; incontinence urinaire ; prostatite ; douleur génitale ; douleur prostatique ; hématospermie ; fatigue ; anomalies des tests de coagulation ; lésion périnéale (y compris hématome périnéal et pelvien, et nécrose).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : abcès de la prostate ; diminution de la libido, troubles affectifs, encoprésie ; céphalée, étourdissements, sciatique, troubles sensoriels, fourmillements ; irritation oculaire, photophobie ; dyspnée d’effort ; gêne abdominale, fèces anormales, diarrhée ; éruption cutanée, érythème, sécheresse cutanée, prurit, dépigmentation cutanée, réaction cutanée ; douleur inguinale, hémorragie musculaire, hémarthrose, douleur musculo-squelettique, douleur dans une extrémité ; hémorragie de l’uretère et de l’urètre, affections des voies urinaires ; hémorragie génitale, gonflement pénien, hémorragie prostatique, gonflement testiculaire ; asthénie, douleur au site du cathéter, défaillance du dispositif laser, contusion au site de perfusion, nodule, douleur, érythème au site d’application ; augmentation de la lactate déshydrogénase, des triglycérides, de la gamma-glutamyltransférase, du cholestérol, de la créatine phosphokinase, des LDL, des neutrophiles, des globules blancs et du PSA, diminution du potassium sanguin, perte de poids ; reprise d’une intervention chirurgicale, contusion, fuite urinaire postopératoire, douleur liée à l’intervention, écoulement postintervention, chute.

Données choisies de l’étude européenne contrôlée de phase III : dysfonctionnement érectile chez 30,5 % des patients (26,9 % pendant plus de 6 mois, 17,3 % non résolu à la fin de l’étude) et anéjaculation chez 8,1 % ; rétention urinaire chez 15,2 % (délai médian d’apparition de 3 jours, durée médiane de 10 jours) ; infection génito-urinaire chez 10,2 % (grave chez 2,5 %) ; incontinence urinaire chez 12,7 % (un cas sévère) ; sténose urétrale modérée ou sévère chez 1,0 %, ayant nécessité une dilatation ; lésion et douleur périnéales chez 23,4 % ; prostatite chez 3,6 %. Dans des études antérieures, il y a eu deux cas de nécrose extra-prostatique excessive due à un calibrage incorrect du laser, une fistule urétrale externe due à un mauvais placement des fibres, un cas de neuropathie optique ischémique de grade 3 survenu 33 jours après le traitement (à 2 mg/kg, résolu avec un léger déficit du champ visuel) et un abcès de la prostate.

• Substrats de OATP1B1 et OATP1B3 (répaglinide, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, bosentan, glibenclamide) : la padéliporfine pourrait inhiber ces transporteurs, et une augmentation transitoire de la concentration plasmatique des substrats ne peut être exclue. Lorsque des effets indésirables graves dépendants de la concentration ont été observés, il convient d’éviter ces médicaments le jour de la perfusion et pendant au moins 24 heures après celle-ci ; sinon, les co-administrer avec précaution et sous surveillance étroite.
• Médicaments photosensibilisants (tétracyclines, sulfamides, quinolones, phénothiazines, hypoglycémiants de type sulfonylurée, diurétiques thiazidiques, griséofulvine, amiodarone) : les arrêter au moins 10 jours avant la procédure et pendant au moins 3 jours après, ou les remplacer par des médicaments sans propriétés photosensibilisantes. S’il est impossible d’en arrêter un (par exemple l’amiodarone), il faut avertir le patient qu’une sensibilité accrue à la lumière du soleil peut survenir et qu’il peut devoir se protéger plus longtemps de la lumière directe.
• Anticoagulants et agents antiplaquettaires (par exemple l’acide acétylsalicylique) : les arrêter au moins 10 jours avant la procédure. Les médicaments qui empêchent ou réduisent l’agrégation plaquettaire ne doivent pas être débutés avant au moins 3 jours après.
• Inhibiteurs systémiques du VEGF : l’utilisation concomitante n’est pas recommandée. Après un traitement anti-VEGF intraoculaire, il peut exister un risque supplémentaire de photosensibilité oculaire.
• Enzymes du cytochrome P450 : in vitro, il est peu probable que la padéliporfine les inhibe.

Tookad est réservé à l’usage hospitalier et ne doit être utilisé que par du personnel formé à la procédure de thérapie photodynamique à visée vasculaire (VTP). Il est administré dans le cadre d’une VTP focale, réalisée sous anesthésie générale après préparation rectale. Des antibiotiques en prophylaxie et des alphabloquants peuvent être prescrits à la discrétion du médecin.

Dose recommandée

• Une dose unique de 3,66 mg/kg de padéliporfine, par injection intraveineuse sur 10 minutes.
• La prostate est ensuite immédiatement éclairée pendant 22 minutes et 15 secondes par une lumière laser à 753 nm, délivrée par des fibres optiques interstitielles à partir d’un dispositif laser à 150 mW par cm de fibre, ce qui fournit 200 J/cm.
• La reconstitution avant utilisation est décrite à la rubrique 6.6 du RCP ; la solution reconstituée contient 9,15 mg de padéliporfine par ml.
• Le retraitement du même lobe, ou le traitement séquentiel du lobe controlatéral, n’est pas recommandé.

Positionnement des fibres

Les positions des fibres sont planifiées au début de l’intervention à l’aide du logiciel de planification du traitement. Le nombre et la longueur des fibres dépendent de la forme et de la taille de la prostate, et les fibres sont placées à travers le périnée dans la glande sous guidage échographique afin d’atteindre un LDI d’au moins 1 dans le tissu cible. Le traitement ne doit pas être entrepris si un LDI d’au moins 1 ne peut pas être obtenu.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : aucune donnée. L’exposition devrait être augmentée ou prolongée, et aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée. À utiliser avec prudence en cas d’insuffisance hépatique sévère ; Tookad est contre-indiqué en cas de cholestase.
• Insuffisance rénale : l’excrétion rénale est minime, de sorte qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Le produit contient du potassium (voir Précautions particulières).
• Personnes âgées : aucun ajustement spécifique.
• Enfants et adolescents : aucune utilisation justifiée dans le cancer de la prostate localisé à bas risque.
• Femmes : Tookad n’est pas indiqué pour le traitement des femmes.

Sélection des patients et localisation de la tumeur

Avant le traitement, la tumeur doit être localisée avec précision et confirmée comme unilatérale par des stratégies de biopsie de haute résolution, telles que les stratégies fondées sur l’IRM multiparamétrique ou les biopsies par grille. Le traitement simultané des deux lobes de la prostate a été associé à de moins bons résultats et ne doit pas être réalisé. Trop peu de patients ont été retraités pour établir l’efficacité et la sécurité d’une seconde intervention.

Précautions relatives à la lumière pendant 48 heures

Il existe un risque de photosensibilité cutanée et oculaire après la VTP. Pendant 48 heures, les patients doivent éviter la lumière directe du soleil (y compris à travers les vitres) et toutes les sources de lumière vive, à l’intérieur comme à l’extérieur, y compris les bancs solaires, les écrans d’ordinateur très lumineux et les lampes d’examen médical telles que les ophtalmoscopes, les otoscopes et les équipements d’endoscopie. Les crèmes solaires ne protègent pas contre la lumière du proche infrarouge.

• 12 premières heures : lunettes de protection et surveillance médicale pendant au moins 6 heures dans une pièce à l’éclairage atténué. Le patient peut quitter l’hôpital le soir même, à la discrétion du médecin. À domicile, aucune exposition directe de la peau ou des yeux à la lumière du jour ; uniquement des ampoules à incandescence jusqu’à 60 watts ou équivalentes (6 watts pour les ampoules LED, 12 watts pour les ampoules fluorescentes à basse consommation). La télévision est autorisée à une distance de 2 mètres, et à partir de 6 heures les smartphones, tablettes et ordinateurs. Toute personne devant sortir à la lumière du jour a besoin de vêtements protecteurs et de lunettes à haute protection.
• De 12 à 48 heures : à l’extérieur à la lumière du jour uniquement dans des zones ombragées ou par temps couvert, en portant des vêtements sombres et en prenant soin des mains et du visage exposés.
• Après 48 heures : l’activité normale et la lumière directe du soleil sont tolérées.
• Les patients présentant une dermatite photosensible, une porphyrie ou des antécédents de sensibilité à la lumière du soleil n’ont pas été inclus dans les études cliniques ; le risque est supposé faible s’ils respectent strictement les précautions. Les patients ayant reçu un traitement anti-VEGF doivent faire particulièrement attention à protéger leurs yeux.

Suivi et traitement ultérieur

L’efficacité à long terme n’a pas été déterminée : les données de biopsie au-delà de 2 ans sont limitées, et une tumeur résiduelle a été retrouvée lors de la biopsie de suivi à 12 et 24 mois, habituellement en dehors du volume traité. Il a été démontré que la VTP retarde la nécessité d’un traitement radical ; un suivi plus long est nécessaire pour établir si elle est curative chez certains patients. Après la VTP, un toucher rectal doit être réalisé au moins une fois par an, et le PSA doit être dosé tous les 3 mois pendant les 2 premières années, puis tous les 6 mois, avec évaluation du temps de doublement et de la vélocité du PSA. Une biopsie de routine est recommandée à 2–4 ans et à 7 ans, avec des biopsies supplémentaires guidées par les données cliniques et le PSA. Une biopsie positive au-delà du seuil de risque bas (score de Gleason supérieur à 6, plus de 3 carottes positives ou une carotte quelconque de plus de 5 mm) doit conduire à recommander un traitement radical. La sécurité et l’efficacité d’une chirurgie radicale ou d’une radiothérapie après la VTP sont incertaines.

Risques liés à l’intervention

• Dysfonctionnement érectile : il peut survenir même si la prostatectomie radicale est évitée, peut apparaître peu de temps après l’intervention et persister plus de 6 mois.
• Nécrose extra-prostatique : une nécrose asymptomatique dans la graisse péri-prostatique peut survenir. Une nécrose excessive, due à un calibrage incorrect du laser ou à un mauvais placement des fibres, expose à un risque de lésion de la vessie ou du rectum et de fistule recto-urétrale ou externe. Il faut calibrer soigneusement le matériel et utiliser le logiciel de planification du traitement.
• Rétention urinaire et sténose urétrale : les patients ayant des antécédents de sténose urétrale ou un débit urinaire faible présentent un risque plus élevé. La rétention survenant juste après l’intervention a été attribuée à un œdème prostatique transitoire et n’a généralement nécessité qu’une courte nouvelle cathétérisation ; une sténose urétrale peut se développer des mois plus tard.
• Incontinence urinaire : une planification soigneuse des fibres réduit le risque de lésion du sphincter. Une incontinence sévère de longue durée est survenue chez un patient ayant subi auparavant une RTUP.
• Maladie inflammatoire de l’intestin : ne réaliser la VTP qu’après une évaluation clinique attentive chez les patients ayant des antécédents de maladie inflammatoire active de l’intestin touchant le rectum ou toute affection augmentant le risque de fistule recto-urétrale.
• Coagulation anormale : les saignements, ecchymoses, hématurie ou douleurs locales dus aux aiguilles peuvent être excessifs. Les médicaments qui affectent la coagulation doivent être arrêtés avant l’intervention et pendant la période qui la suit immédiatement.

Potassium

La dose de 3,66 mg/kg contient en général moins de 1 mmol (39 mg) de potassium, de sorte que le produit est essentiellement sans potassium, mais cette quantité est dépassée chez les patients de plus de 115 kg. Il faut en tenir compte chez les patients ayant une fonction rénale réduite ou suivant un régime à teneur contrôlée en potassium.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Tookad n’est pas indiqué chez la femme.
• Contraception : un patient sexuellement actif avec une femme susceptible de devenir enceinte doit utiliser, avec sa partenaire, une contraception efficace pendant 90 jours après l’intervention.
• Fertilité : la padéliporfine n’a pas été testée pour la toxicité sur la reproduction et la fertilité. Toutes les étapes de la spermatogenèse ont été observées chez l’animal, et une dégénérescence minime de l’épithélium séminifère chez un mâle ayant reçu une dose élevée a été considérée comme accidentelle et probablement liée à la procédure d’administration intraveineuse.

Effets sur l’aptitude à conduire

Tookad n’a aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Étant donné que l’intervention comporte une anesthésie générale, les patients ne doivent pas conduire ni effectuer de tâches complexes avant 24 heures après l’anesthésie.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur à 2–8 °C, dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière, et maintenir la chaîne du froid pendant le transport. Après reconstitution avec une solution de glucose à 5 %, la stabilité dans le flacon a été démontrée pendant 8 heures à 15–25 °C et à 5 ± 3 °C ; d’un point de vue microbiologique, la solution doit être utilisée immédiatement et, si elle ne l’est pas, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Chaque boîte contient un flacon en verre ambré (183 mg avec une capsule flip-off bleue ; 366 mg avec une blanche).

5 ans pour le flacon non ouvert. Après reconstitution, voir Conditions de conservation.

Sur prescription uniquement (Rx) : médicament soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B). Tookad est réservé à l’usage hospitalier et n’est administré que par du personnel formé à la procédure de VTP, sous anesthésie générale et avec illumination laser. Il est fourni à l’hôpital qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.