Paclitaxel

O paclitaxel é um taxano que perturba o comportamento normal dos microtúbulos, os filamentos proteicos que formam o suporte interno da célula e movem os cromossomas durante a divisão celular. A substância ativa é a mesma em todos os produtos, mas é fornecida sob duas formas que se comportam de modo diferente no organismo e que não devem ser trocadas uma pela outra:

• O paclitaxel convencional é um concentrado à base de solvente (ricinoleato de macrogolglicerol e etanol) que é diluído e perfundido durante 3 ou 24 horas. Está autorizado a nível nacional nos Estados-Membros da UE.
• O paclitaxel ligado à albumina (nab-paclitaxel) é um pó em que o paclitaxel está ligado à albumina humana em nanopartículas; é reconstituído e perfundido durante 30 minutos. Está autorizado a nível centralizado como Abraxane, e os genéricos têm nomes próprios (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Mecanismo de ação

• Estabilização dos microtúbulos: o paclitaxel promove a montagem dos microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e impede a sua despolimerização. Liga-se à subunidade β da tubulina e fixa os blocos constituintes no lugar, pelo que a rede de microtúbulos já não consegue reorganizar-se como a célula necessita na interfase e na mitose.
• Efeito na divisão celular: o paclitaxel produz arranjos anormais (feixes) de microtúbulos ao longo de todo o ciclo celular e múltiplos astros de microtúbulos durante a mitose. Os cromossomas dependem do encurtamento e do alongamento dos microtúbulos para se separarem, pelo que as células cancerosas em divisão ficam bloqueadas e morrem.
• Apoptose: a investigação laboratorial sugere que o paclitaxel também desencadeia a morte celular programada ao ligar-se ao Bcl-2, uma proteína que normalmente impede a apoptose.
• Formulação à base de solvente: o excipiente ricinoleato de macrogolglicerol (óleo de rícino polioxietilenado) pode causar reações de hipersensibilidade graves, provavelmente mediadas pela histamina. Por este motivo, é necessária pré-medicação com o paclitaxel convencional.
• Formulação ligada à albumina: nanopartículas de cerca de 130 nm mantêm o paclitaxel num estado amorfo, não cristalino. Após a injeção intravenosa, dissociam-se rapidamente em complexos solúveis de paclitaxel ligado à albumina de cerca de 10 nm. A albumina transporta componentes do plasma através da parede dos vasos (transcitose por caveolas), e in vitro a albumina do Abraxane aumentou o transporte de paclitaxel através das células endoteliais. Admite-se que isto utiliza o recetor da albumina gp-60 e que a proteína de ligação à albumina SPARC (proteína secretada ácida e rica em cisteína) concentra o paclitaxel no tecido tumoral.

Farmacocinética

• Ligado à albumina, exposição: após perfusões de 30 e 180 minutos de 80 a 375 mg/m², a exposição (AUC) aumentou de forma linear de 2653 a 16 736 ng·h/ml para doses de 80 a 300 mg/m². A variabilidade da AUC no mesmo doente foi de 19% (12 doentes que receberam 260 mg/m²), e não houve acumulação ao longo de ciclos repetidos.
• Ligado à albumina versus à base de solvente: numa comparação de 260 mg/m² durante 30 minutos com 175 mg/m² de paclitaxel à base de solvente durante 3 horas, a depuração plasmática foi 43% maior e o volume de distribuição 53% mais elevado com o produto ligado à albumina. As semividas terminais não diferiram.
• Ligado à albumina, distribuição: o paclitaxel distribui-se uniformemente entre as células sanguíneas e o plasma e liga-se em 94% às proteínas plasmáticas. A fração livre foi mais elevada com o Abraxane (6,2%) do que com o paclitaxel à base de solvente (2,3%), dando mais fármaco não ligado com uma exposição total semelhante, possivelmente porque o paclitaxel não fica retido em micelas de solvente. O volume de distribuição total é de cerca de 1741 l, o que indica uma distribuição extensa fora dos vasos sanguíneos e ligação aos tecidos.
• Convencional, distribuição: após a administração intravenosa, as concentrações plasmáticas diminuem em duas fases. O volume de distribuição no estado estacionário variou de 198 a 688 l/m². In vitro, 89–98% do fármaco liga-se às proteínas plasmáticas, e a cimetidina, a ranitidina, a dexametasona e a difenidramina não alteraram esta ligação.
• Convencional, dependência da dose: com perfusões de 3 horas, a cinética não é linear. Um aumento da dose de 30%, de 135 para 175 mg/m², aumentou a Cmax em 75% e a AUC em 81%. As diferenças de exposição entre os doentes foram pequenas, e não houve acumulação ao longo de ciclos repetidos.
• Metabolismo (ambas as formulações): hepático. A CYP2C8 forma o metabolito principal, o 6α-hidroxipaclitaxel; a CYP3A4 forma o 3’-p-hidroxipaclitaxel, e ambas as enzimas em conjunto formam o 6α,3’-p-di-hidroxipaclitaxel. Após uma dose radiomarcada, cerca de 26%, 2% e 6% da radioatividade foram recuperados nas fezes como estes três metabolitos. A depuração é determinada principalmente pelo metabolismo mediado pela CYP2C8 e pela CYP3A4, seguido de excreção biliar.
• Eliminação, convencional: em estudos de 135 e 175 mg/m² administrados durante 3 ou 24 horas, a semivida terminal média variou de 3,0 a 52,7 horas e a depuração corporal total de 11,6 a 24,0 l/h/m²; a depuração pareceu diminuir com concentrações plasmáticas elevadas. Apenas 1,3–12,6% da dose foi recuperada inalterada na urina, pelo que a eliminação é principalmente não renal, provavelmente por metabolismo hepático e depuração biliar.
• Populações especiais: o efeito do compromisso hepático ou renal no paclitaxel convencional administrado em perfusão de 3 horas não foi estudado formalmente. Um doente em hemodiálise teve uma farmacocinética dentro do intervalo dos doentes não submetidos a diálise. Em 19 doentes com sarcoma de Kaposi associado à SIDA que receberam 100 mg/m² durante 3 horas, a depuração média foi de 20,6 l/h/m², o volume de distribuição de 291 l/m² e a semivida terminal de 23,7 horas.

As duas formulações têm indicações diferentes. As indicações do paclitaxel ligado à albumina seguem o RCM do Abraxane, autorizado a nível centralizado. As indicações do paclitaxel convencional seguem o RCM espanhol de um produto autorizado a nível nacional (Paclitaxel Hospira); os concentrados de paclitaxel são autorizados a nível nacional, pelo que o texto e o âmbito podem diferir entre Estados-Membros e aplica-se o RCM nacional.

Paclitaxel ligado à albumina (Abraxane e outros produtos ligados à albumina)

• Cancro da mama metastático: em monoterapia em adultos nos quais o tratamento de primeira linha da doença metastática falhou e para os quais a terapêutica padrão contendo antraciclinas não está indicada.
• Adenocarcinoma metastático do pâncreas: tratamento de primeira linha em adultos, em associação com gemcitabina.
• Cancro do pulmão de células não pequenas: tratamento de primeira linha em adultos que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia potencialmente curativas, em associação com carboplatina.

Paclitaxel convencional (concentrado à base de solvente)

• Carcinoma do ovário, primeira linha: em associação com cisplatina, em doentes com carcinoma do ovário avançado ou doença residual (superior a 1 cm) após laparotomia inicial.
• Carcinoma do ovário, segunda linha: carcinoma do ovário metastático após falência da terapêutica padrão à base de platina.
• Carcinoma da mama, adjuvante: carcinoma da mama com gânglios positivos após terapêutica com antraciclina e ciclofosfamida (AC). O paclitaxel adjuvante pode ser considerado uma alternativa à continuação da terapêutica AC.
• Carcinoma da mama, metastático ou localmente avançado: tratamento inicial, quer em associação com uma antraciclina quando a terapêutica com antraciclina está indicada, quer em associação com trastuzumab em doentes cujos tumores sobre-expressam o HER2 ao nível 3+ por imuno-histoquímica e para os quais uma antraciclina não está indicada. Como agente único, é utilizado no carcinoma da mama metastático após falência da terapêutica padrão com antraciclina, ou quando os doentes não são candidatos a essa terapêutica.
• Carcinoma do pulmão de células não pequenas avançado: em associação com cisplatina, em doentes que não são candidatos a cirurgia e/ou radioterapia potencialmente curativas.
• Sarcoma de Kaposi associado à SIDA: doença avançada após falência de terapêutica anterior com antraciclina lipossómica. Os dados de eficácia que sustentam esta indicação são limitados.

Paclitaxel ligado à albumina

• Hipersensibilidade ao paclitaxel ou a qualquer um dos excipientes.
• Aleitamento.
• Contagem inicial de neutrófilos inferior a 1500 células/mm³.

Paclitaxel convencional

• Hipersensibilidade ao paclitaxel ou a qualquer um dos excipientes, incluindo o ricinoleato de macrogolglicerol.
• Gravidez e aleitamento.
• Contagem inicial de neutrófilos inferior a 1500/mm³ (inferior a 1000/mm³ no sarcoma de Kaposi) ou contagem de plaquetas inferior a 100 000/mm³ (inferior a 75 000/mm³ no sarcoma de Kaposi).
• Sarcoma de Kaposi com infeção concomitante grave e não controlada.

As duas formulações têm perfis de efeitos indesejáveis algo diferentes, pelo que são apresentadas separadamente. Em ambas, os principais efeitos são a supressão da medula óssea (em especial a neutropenia), a neuropatia periférica, a dor articular e muscular, a queda de cabelo, as náuseas, os vómitos e a diarreia. O paclitaxel convencional causa ainda reações de hipersensibilidade associadas ao seu solvente, razão pela qual é necessária pré-medicação.

Paclitaxel ligado à albumina

A lista abaixo segue o quadro do RCM para a monoterapia em qualquer dose em qualquer indicação (789 doentes) e as notificações pós-comercialização. Algumas entradas provêm apenas de notificações pós-comercialização: hipersensibilidade grave, edema macular quístico, síndrome de lise tumoral, paralisia de múltiplos nervos cranianos, paralisia das cordas vocais, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar e esclerodermia.

Muito frequentes (≥1/10): supressão da medula óssea, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, linfopenia; anorexia; neuropatia periférica, neuropatia, hipoestesia, parestesia; diarreia, vómitos, náuseas, obstipação, estomatite; alopecia, erupção cutânea; artralgia, mialgia; fadiga, astenia, pirexia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção, infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório superior, foliculite, candidíase, sinusite; neutropenia febril; desidratação, diminuição do apetite, hipocaliemia; depressão, insónia, ansiedade; neuropatia periférica sensitiva e motora, tonturas, ataxia, cefaleia, perturbação sensorial, sonolência, disgeusia; visão turva, aumento da lacrimação, olho seco, queratoconjuntivite seca, madarose (perda de pestanas ou sobrancelhas); vertigens; arritmia, taquicardia, taquicardia supraventricular; hipertensão, linfedema, rubor, afrontamentos; pneumonite intersticial, dispneia, epistaxis, dor faringolaríngea, tosse, rinite, rinorreia; refluxo gastroesofágico, dispepsia, dor e distensão abdominais, hipoestesia oral; prurido, pele seca, doenças das unhas e descoloração das unhas, eritema, hiperpigmentação da pele, onicólise; dor nas costas, dor nas extremidades, dor óssea, cãibras musculares; mal-estar, letargia, fraqueza, edema periférico, inflamação das mucosas, dor, arrepios, edema, estado geral reduzido, dor torácica, doença do tipo gripal, hiperpirexia; perda de peso, aumento da alanina aminotransferase, da aspartato aminotransferase, da gama-glutamiltransferase e da fosfatase alcalina, diminuição do hematócrito e da contagem de glóbulos vermelhos, aumento da temperatura corporal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis, sépsis neutropénica, pneumonia, candidíase oral, nasofaringite, celulite, herpes simplex, herpes zoster, infeções virais e fúngicas, infeção associada ao cateter e infeção no local de injeção; necrose tumoral, dor metastática; hipersensibilidade; hipofosfatemia, retenção de líquidos, hipoalbuminemia, polidipsia, hiperglicemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia; nervosismo; polineuropatia, arreflexia, hiporreflexia, síncope, tonturas posturais, discinesia, nevralgia, dor neuropática, tremor, perda sensorial; diminuição da acuidade visual, visão anormal, perturbação visual, irritação ocular, dor ocular, prurido ocular, conjuntivite, queratite; acufenos, dor de ouvidos; hipotensão, hipotensão ortostática, frio periférico; embolia pulmonar, tromboembolismo pulmonar, derrame pleural, dispneia de esforço, congestão dos seios perinasais e nasal, secura nasal, diminuição dos sons respiratórios, tosse produtiva, rinite alérgica, rouquidão, pieira; hemorragia retal, disfagia, flatulência, glossodinia, boca seca, dor gengival, fezes moles, esofagite, dor abdominal inferior, ulceração da boca, dor oral; hepatomegalia; reação de fotossensibilidade, urticária, dor cutânea, prurido generalizado, doenças da pele e da pigmentação, hiperidrose, onicomadese, erupção cutânea eritematosa, generalizada, macular, papular e maculopapular, dermatite, suores noturnos, vitiligo, hipotricose, sensibilidade do leito ungueal, dor nas unhas, lesões cutâneas, inchaço facial; dor na parede torácica, fraqueza muscular, dor no pescoço, dor na virilha, espasmos musculares, dor musculosquelética, desconforto nos membros; hematúria, disúria, polaquiúria, noctúria, poliúria, incontinência urinária; dor mamária; desconforto torácico, alteração da marcha, inchaço, reação no local de injeção; aumento da pressão arterial, aumento de peso, aumento da lactato desidrogenase, da creatinina, da glucose, do fósforo e da bilirrubina, diminuição do potássio no sangue; contusão.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pancitopenia; hipersensibilidade grave; edema macular quístico; paragem cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda, bloqueio auriculoventricular, bradicardia; trombose; extravasão; fenómeno de recordação da radiação e pneumonite por radiação.

Muito raros (<1/10 000): síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral, paralisia de múltiplos nervos cranianos, paralisia das cordas vocais, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (em alguns doentes previamente expostos a capecitabina), esclerodermia.

A utilização em associação altera o quadro apenas em parte. Com gemcitabina (421 doentes), as reações muito frequentes incluíram também desidratação, diminuição do apetite, hipocaliemia, depressão, insónia, tonturas, cefaleia, disgeusia, dispneia, epistaxis, tosse, dor abdominal, dor nas extremidades, arrepios, edema periférico, perda de peso e aumento da alanina aminotransferase. Nesse ensaio, as análises laboratoriais mostraram anemia em 97% dos doentes, neutropenia em 73% (de grau 3–4 em 38%) e trombocitopenia em 74%. Com carboplatina (514 doentes), as reações muito frequentes foram as mesmas reações sanguíneas, nervosas, gastrointestinais, cutâneas e musculares, além de diminuição do apetite, dispneia e edema periférico.

No estudo de cancro da mama com 260 mg/m² a cada 3 semanas (229 doentes), ocorreu neutropenia em 79% (de grau 4 em 9%), leucopenia em 71%, anemia em 46%, neuropatia periférica em 68% (de grau 3 em 10%, nenhuma de grau 4), artralgia em 32% (grave em 6%), mialgia em 24% (grave em 7%), astenia ou fadiga em 40%, náuseas em 29%, diarreia em 25% e alopecia em mais de 80%.

As reações graves que exigem atuação imediata são a neutropenia grave, a neutropenia febril e a sépsis (a sépsis ocorreu em 5% dos doentes tratados com gemcitabina e paclitaxel ligado à albumina, e 5 de 22 casos foram fatais), a pneumonite (1% com monoterapia, 4% com gemcitabina; 2 de 17 casos foram fatais), a hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia, a neuropatia periférica grave e as reações cutâneas graves.

Paclitaxel convencional

As frequências abaixo provêm do RCM espanhol: 812 doentes com tumores sólidos tratados com paclitaxel em monoterapia sob a forma de perfusões de 3 horas, além de notificações pós-comercialização. Outros RCM nacionais podem diferir nos pormenores.

Muito frequentes (≥1/10): infeção (principalmente do trato urinário e do trato respiratório superior, com algumas notificações de desfecho fatal); mielossupressão, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragia; reações de hipersensibilidade ligeiras (principalmente rubor e erupção cutânea); neurotoxicidade (principalmente neuropatia periférica, que pode persistir mais de 6 meses após a suspensão do tratamento); hipotensão; náuseas, vómitos, diarreia; mucosite; alopecia; artralgia, mialgia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): bradicardia; alterações ungueais e cutâneas ligeiras e transitórias; reações no local de injeção (edema localizado, dor, eritema e induração; a extravasão pode ocasionalmente originar celulite, fibrose cutânea e necrose cutânea); aumentos acentuados da aspartato aminotransferase e da fosfatase alcalina.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): choque séptico; reações de hipersensibilidade significativas que requerem tratamento (hipotensão, angioedema, dificuldade respiratória e urticária generalizada, com arrepios, dor nas costas, dor torácica, taquicardia, dor abdominal, dor nos membros, sudação e hipertensão); cardiomiopatia, taquicardia ventricular assintomática, taquicardia com bigeminismo, bloqueio auriculoventricular e síncope, enfarte do miocárdio; hipertensão, trombose, tromboflebite; aumento acentuado da bilirrubina.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pneumonia, sépsis, peritonite; neutropenia febril; reações anafiláticas; desidratação; neuropatia motora com fraqueza distal; insuficiência cardíaca; dispneia, derrame pleural, pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, embolia pulmonar, insuficiência respiratória; obstrução intestinal, perfuração intestinal, colite isquémica, pancreatite; prurido, erupção cutânea, eritema; astenia, pirexia, edema, mal-estar; aumento da creatinina sérica.

Muito raros (<1/10 000): colite pseudomembranosa; leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica; choque anafilático; anorexia; estado confusional; neuropatia autonómica (íleo paralítico, hipotensão ortostática), convulsões do tipo grande mal, convulsões, encefalopatia, tonturas, cefaleia, ataxia; perturbações do nervo ótico ou da visão (escotomas cintilantes), em particular com doses superiores às recomendadas; ototoxicidade, perda de audição, acufenos, vertigens; fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular; choque; tosse; trombose mesentérica, esofagite, obstipação, ascite, colite neutropénica; necrose hepática e encefalopatia hepática (ambas com desfecho fatal); síndrome de Stevens-Johnson, necrose epidérmica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, urticária, onicólise (as mãos e os pés devem ser protegidos do sol).

Desconhecido: broncospasmo; síndrome de lise tumoral; edema macular, fotopsia, moscas volantes no vítreo; flebite; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar; lúpus eritematoso sistémico, esclerodermia.

Números-chave da mesma base de dados: neutropenia grave (inferior a 500 células/mm³) em 28% dos doentes (não associada a febre, e com duração de 7 dias ou mais em apenas 1%), trombocitopenia em 11%, anemia em 64% (grave em 6%), artralgia ou mialgia em 60% (grave em 13%), alopecia em 87%, reações de hipersensibilidade ligeiras em 34% e hipersensibilidade significativa em menos de 1%. Com cisplatina, a neurotoxicidade ocorreu em 85% dos doentes (grave em 15%) após 175 mg/m² durante 3 horas, contra 25% de neuropatia periférica (grave em 3%) após 135 mg/m² durante 24 horas. Foi notificada coagulação intravascular disseminada, muitas vezes com sépsis ou falência multiorgânica.

Em associação, o paclitaxel com cisplatina como tratamento de primeira linha do cancro do ovário causou mais neurotoxicidade, artralgia ou mialgia e hipersensibilidade, e menos mielossupressão, do que a ciclofosfamida com cisplatina. Com doxorrubicina, a neutropenia, a anemia, a neuropatia periférica, a artralgia ou mialgia, a astenia, a febre e a diarreia foram mais frequentes e mais graves do que com o esquema FAC, enquanto as náuseas e os vómitos foram menos frequentes. Com trastuzumab, a insuficiência cardíaca (8% versus 1%) e a infeção (46% versus 27%) foram mais frequentes do que com paclitaxel isolado, e a disfunção cardíaca foi mais frequente e mais grave nos doentes previamente tratados com antraciclinas. Foi notificada pneumonite por radiação com radioterapia concomitante.

No sarcoma de Kaposi associado à SIDA, a supressão da medula óssea foi a principal toxicidade dependente da dose: neutropenia grave em 20% dos doentes no primeiro ciclo e em 39% no total, neutropenia febril em 14%, trombocitopenia em 50% (grave em 9%) e anemia em 61% (grave em 10%). Três doentes (2,8%) morreram de sépsis relacionada com o paclitaxel. Ocorreram aumentos da bilirrubina (28%), da fosfatase alcalina (43%) e da aspartato aminotransferase (44%) em doentes com função hepática normal no início, a maioria dos quais tomava também inibidores da protease.

O paclitaxel é metabolizado pela CYP2C8 e pela CYP3A4, pelo que os medicamentos que inibem ou induzem estas enzimas alteram a sua exposição. Não existe nenhum estudo de interação farmacocinética com esses medicamentos, e as precauções aplicam-se a ambas as formulações.

• Inibidores da CYP2C8 ou da CYP3A4: precaução, porque uma maior exposição ao paclitaxel pode aumentar a toxicidade. Os RCM referem o cetoconazol e outros antifúngicos imidazólicos, a eritromicina, a fluoxetina, o genfibrozil, o clopidogrel, a cimetidina, o ritonavir, o saquinavir, o indinavir e o nelfinavir; o RCM do produto convencional refere também o deferasirox e o trimetoprim.
• Indutores da CYP2C8 ou da CYP3A4: não recomendados, porque uma menor exposição ao paclitaxel pode reduzir a eficácia. Os exemplos referidos são a rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína, o efavirenz e a nevirapina; o RCM do produto convencional acrescenta a erva-de-São-João.
• Alimentos e produtos à base de plantas: os produtos de toranja inibem a CYP3A4 e podem aumentar os níveis de paclitaxel, pelo que se deve ter precaução. A erva-de-São-João induz a CYP3A4 e pode diminuí-los. Deve evitar-se a equinácea.
• Cisplatina (paclitaxel convencional): administrar o paclitaxel antes da cisplatina. Quando o paclitaxel foi administrado depois da cisplatina, os doentes apresentaram mielossupressão acentuada e a depuração do paclitaxel diminuiu cerca de 20%. Nos cancros ginecológicos, o paclitaxel com cisplatina pode acarretar um risco mais elevado de problemas renais do que a cisplatina isolada.
• Doxorrubicina (paclitaxel convencional): administrar o paclitaxel 24 horas após a doxorrubicina. A eliminação da doxorrubicina e dos seus metabolitos ativos pode diminuir quando os dois são administrados com pouco intervalo; o paclitaxel administrado imediatamente após a doxorrubicina aumentou a exposição total à doxorrubicina em 30%. Ocorreram neutropenia e estomatite mais profundas quando o paclitaxel foi administrado antes da doxorrubicina com tempos de perfusão mais longos do que o recomendado (24 horas e 48 horas).
• Pré-medicação (paclitaxel convencional): a pré-medicação com cimetidina não altera a depuração do paclitaxel.
• Gemcitabina e carboplatina (paclitaxel ligado à albumina): o paclitaxel e a gemcitabina não partilham uma via metabólica, mas não foi avaliada em humanos uma interação farmacocinética. Não foi encontrada nenhuma interação farmacocinética clinicamente relevante com a carboplatina. O paclitaxel ligado à albumina não deve ser utilizado com outros antineoplásicos para além das suas indicações: monoterapia no cancro da mama, com gemcitabina no cancro do pâncreas ou com carboplatina no cancro do pulmão.
• Álcool no concentrado convencional: o etanol que contém pode alterar o efeito de outros medicamentos.

O paclitaxel só deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em quimioterapia citotóxica. No caso do paclitaxel ligado à albumina, isto significa um oncologista qualificado numa unidade especializada na administração de agentes citotóxicos. Devem estar disponíveis meios para tratar reações de hipersensibilidade graves. As duas formulações são doseadas e preparadas de forma diferente e são descritas separadamente abaixo; os genéricos do paclitaxel ligado à albumina têm RCM próprios, e quando um pormenor difere do Abraxane aplica-se o RCM de cada produto.

Paclitaxel ligado à albumina: doses

• Cancro da mama metastático: 260 mg/m² por via intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas.
• Adenocarcinoma do pâncreas: 125 mg/m² durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias, com gemcitabina 1000 mg/m² durante 30 minutos imediatamente a seguir, nos mesmos dias.
• Cancro do pulmão de células não pequenas: 100 mg/m² durante 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21 dias, com carboplatina AUC = 6 mg·min/ml apenas no dia 1 de cada ciclo de 21 dias, começando imediatamente após a perfusão de paclitaxel ligado à albumina.
• Método: a dispersão reconstituída é perfundida através de um sistema de perfusão com um filtro de 15 µm, e a linha é depois lavada com solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para que toda a dose seja administrada. A reconstituição segue a secção 6.6 do RCM.

Paclitaxel ligado à albumina: ajustes da dose

• Cancro da mama: em caso de neutropenia grave (inferior a 500 células/mm³ durante uma semana ou mais) ou de neuropatia sensitiva grave, reduzir para 220 mg/m² nos ciclos seguintes, e para 180 mg/m² se voltar a ocorrer. Não administrar nenhuma dose até os neutrófilos se terem recuperado para acima de 1500 células/mm³. Em caso de neuropatia sensitiva de grau 3, suspender o tratamento até descer para o grau 1 ou 2 e depois reduzir a dose em todos os ciclos seguintes.
• Cancro do pâncreas, níveis de dose: a dose completa é de 125 mg/m² com gemcitabina 1000 mg/m²; primeira redução de 100 mg/m² com 800 mg/m²; segunda redução de 75 mg/m² com 600 mg/m². Uma nova redução significa interromper o tratamento.
• Cancro do pâncreas, hemograma: no dia 1, adiar as doses até à recuperação se os neutrófilos forem inferiores a 1500 células/mm³ ou as plaquetas inferiores a 100 000 células/mm³. No dia 8, reduzir ambos os medicamentos em um nível de dose se os neutrófilos estiverem entre 500 e menos de 1000 células/mm³ ou as plaquetas entre 50 000 e menos de 75 000 células/mm³, e suspender as doses se os neutrófilos forem inferiores a 500 ou as plaquetas inferiores a 50 000. O RCM estabelece as regras para o dia 15.
• Cancro do pâncreas, outra toxicidade: em caso de neutropenia febril de grau 3 ou 4, suspender ambos os medicamentos até a febre desaparecer e os neutrófilos atingirem pelo menos 1500, e depois retomar no nível de dose imediatamente inferior. Em caso de neuropatia periférica de grau 3 ou 4, suspender o paclitaxel ligado à albumina até melhorar para o grau 1 ou inferior e retomar no nível imediatamente inferior (a gemcitabina mantém-se inalterada). Em caso de toxicidade cutânea de grau 2 ou 3, reduzir para o nível imediatamente inferior e interromper se persistir. Em caso de mucosite ou diarreia de grau 3, suspender até ao grau 1 ou inferior e depois retomar no nível imediatamente inferior.
• Cancro do pulmão: não administrar a dose do dia 1 até os neutrófilos serem pelo menos 1500 células/mm³ e as plaquetas pelo menos 100 000 células/mm³. Cada dose semanal exige neutrófilos de pelo menos 500 células/mm³ e plaquetas acima de 50 000 células/mm³; caso contrário, suspendê-la até as contagens recuperarem. A primeira redução é para 75 mg/m² com carboplatina AUC 4,5, a segunda para 50 mg/m² com AUC 3,0, e uma terceira significa interromper o tratamento. As reduções são desencadeadas por um nadir de neutrófilos inferior a 500 células/mm³ com febre acima de 38 °C, por um atraso do ciclo seguinte devido a neutropenia persistente ou por um nadir inferior a 500 células/mm³ com duração superior a uma semana. Um nadir de plaquetas inferior a 50 000 células/mm³ permite uma redução (75 mg/m², AUC 4,5), e uma segunda significa interromper o tratamento.
• Cancro do pulmão, outra toxicidade: em caso de toxicidade cutânea de grau 2 ou 3, diarreia ou mucosite de grau 3, neuropatia periférica de grau 3 ou superior, ou qualquer outra toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4, interromper o tratamento até melhorar para o grau 1 ou inferior (grau 2 ou inferior para as outras toxicidades) e depois reiniciar com os níveis reduzidos acima indicados. Interromper em caso de toxicidade cutânea, diarreia ou mucosite de grau 4. No dia 1, o paclitaxel ligado à albumina e a carboplatina são reduzidos em conjunto; nos dias 8 ou 15 só se reduz o paclitaxel ligado à albumina, e a carboplatina é reduzida no ciclo seguinte.

Paclitaxel ligado à albumina: populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina acima de 1 a 1,5 × o limite superior do normal e AST até 10 × o limite superior). No compromisso moderado a grave (bilirrubina acima de 1,5 a 5 × o limite superior e AST até 10 × o limite superior), recomenda-se uma redução da dose de 20% no cancro da mama e do pulmão, e a dose pode voltar a ser aumentada se for tolerada durante pelo menos dois ciclos. Não existem dados suficientes para o cancro do pâncreas com compromisso moderado a grave, nem para qualquer doente com bilirrubina acima de 5 × o limite superior ou AST acima de 10 × o limite superior.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 90 ml/min). Não existem dados suficientes para o compromisso grave ou a doença renal terminal (inferior a 30 ml/min).
• Idosos: sem redução adicional da dose para além das aplicáveis a todos os doentes. No cancro do pâncreas, os doentes com 75 anos ou mais tiveram mais reações graves e interrupções do tratamento, pelo que devem ser avaliados cuidadosamente antes do tratamento. No cancro do pulmão, a mielossupressão, a neuropatia periférica e a artralgia foram mais frequentes a partir dos 65 anos, e a experiência com a associação com carboplatina a partir dos 75 anos é limitada. No cancro da mama, os doentes com 65 anos ou mais tiveram mais epistaxis, diarreia, desidratação, fadiga e edema periférico, e a modelação sugere que podem ser mais suscetíveis à neutropenia no primeiro ciclo.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, não pode ser recomendada nenhuma posologia e não existe utilização relevante nestas indicações.

Paclitaxel convencional: pré-medicação e administração

• Todos os doentes recebem um corticosteroide, um anti-histamínico e um antagonista H2 antes de cada dose para prevenir a hipersensibilidade grave. Exemplos: dexametasona 20 mg por via oral (cerca de 12 e 6 horas antes) ou por via intravenosa (30–60 minutos antes), ou 8–20 mg no sarcoma de Kaposi; difenidramina 50 mg por via intravenosa, ou um anti-histamínico equivalente como a clorfenamina 10 mg por via intravenosa, 30–60 minutos antes; e cimetidina 300 mg ou ranitidina 50 mg por via intravenosa 30–60 minutos antes.
• O concentrado tem de ser diluído antes da utilização (secção 6.6 do RCM) e é administrado apenas por perfusão intravenosa, através de um filtro em linha com uma membrana microporosa de 0,22 µm ou menos.
• Devido ao risco de extravasão, o local da perfusão deve ser vigiado de perto quanto a infiltração.

Paclitaxel convencional: doses

• Cancro do ovário, primeira linha: com cisplatina, paclitaxel 175 mg/m² por via intravenosa durante 3 horas seguido de cisplatina 75 mg/m² a cada 3 semanas, ou paclitaxel 135 mg/m² durante 24 horas seguido de cisplatina 75 mg/m², com 3 semanas entre os ciclos.
• Cancro do ovário, segunda linha: 175 mg/m² durante 3 horas a cada 3 semanas.
• Cancro da mama adjuvante: 175 mg/m² durante 3 horas a cada 3 semanas durante quatro ciclos, após a terapêutica AC.
• Cancro da mama metastático ou localmente avançado, primeira linha: com doxorrubicina (50 mg/m²), paclitaxel 220 mg/m² durante 3 horas a cada 3 semanas, administrado 24 horas após a doxorrubicina. Com trastuzumab, 175 mg/m² durante 3 horas a cada 3 semanas; a perfusão pode começar no dia seguinte à primeira dose de trastuzumab, ou imediatamente após as doses seguintes de trastuzumab se a dose anterior tiver sido bem tolerada.
• Cancro da mama, segunda linha: 175 mg/m² durante 3 horas a cada 3 semanas.
• Cancro do pulmão de células não pequenas avançado: 175 mg/m² durante 3 horas seguido de cisplatina 80 mg/m², a cada 3 semanas.
• Sarcoma de Kaposi associado à SIDA: 100 mg/m² em perfusão intravenosa de 3 horas a cada 2 semanas.

Paclitaxel convencional: ajustes da dose e populações especiais

• As doses seguintes são administradas de acordo com a tolerância de cada doente. O tratamento não é reiniciado até os neutrófilos serem pelo menos 1500/mm³ (1000/mm³ no sarcoma de Kaposi) e as plaquetas pelo menos 100 000/mm³ (75 000/mm³ no sarcoma de Kaposi).
• Após neutropenia grave (inferior a 500/mm³ durante 7 dias ou mais) ou neuropatia periférica grave, as doses seguintes são reduzidas em 20% (25% no sarcoma de Kaposi).
• Compromisso hepático: os dados disponíveis não são adequados para recomendar alterações da dose no compromisso ligeiro ou moderado. Os doentes com compromisso hepático grave não devem ser tratados.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

O paclitaxel convencional e o paclitaxel ligado à albumina não são permutáveis

O RCM do Abraxane afirma que o paclitaxel ligado à albumina pode ter propriedades farmacológicas substancialmente diferentes das de outras formulações de paclitaxel e não deve ser substituído por elas nem utilizado em seu lugar. Os dois diferem na dose (por exemplo, 260 mg/m² a cada 3 semanas para o paclitaxel ligado à albumina no cancro da mama metastático, contra 175 mg/m² para o paclitaxel convencional), no tempo de perfusão (30 minutos contra 3 ou 24 horas), nas indicações e na pré-medicação, que é obrigatória para o paclitaxel convencional. A formulação indicada na receita deve ser confirmada com a embalagem antes de a perfusão ser preparada.

Reações de hipersensibilidade

• Paclitaxel convencional: ocorreram reações significativas (dispneia e hipotensão que exigiram tratamento, angioedema, urticária generalizada) em menos de 1% dos doentes após pré-medicação adequada. Foram notificadas reações graves raras e, muito raramente, anafilaxia com desfecho fatal. São provavelmente mediadas pela histamina, e o excipiente ricinoleato de macrogolglicerol pode causá-las. Se ocorrer uma reação grave, interromper imediatamente a perfusão, iniciar tratamento sintomático e não voltar a administrar paclitaxel.
• Paclitaxel ligado à albumina: foram notificadas reações de hipersensibilidade graves raras, incluindo anafilaxia muito rara com desfecho fatal. Interromper imediatamente o medicamento, tratar os sintomas e não voltar a expor o doente ao paclitaxel.

Supressão da medula óssea e infeção

• Hemograma: a neutropenia é a toxicidade limitante da dose de ambas as formulações, com uma mediana de 11 dias até ao nadir dos neutrófilos com o paclitaxel convencional. O hemograma deve ser verificado com frequência, e o tratamento não é repetido até os neutrófilos e as plaquetas se terem recuperado (ver as regras de ajuste da dose acima). A maioria dos doentes com sarcoma de Kaposi no estudo do paclitaxel convencional recebeu G-CSF.
• Febre e sépsis: com paclitaxel ligado à albumina mais gemcitabina, a sépsis ocorreu em 5% dos doentes, sendo a obstrução biliar ou um stent biliar fatores contributivos importantes. Um doente que fique febril, qualquer que seja a contagem de neutrófilos, deve iniciar antibióticos de largo espectro. Em caso de neutropenia febril, suspender o paclitaxel ligado à albumina e a gemcitabina até a febre desaparecer e os neutrófilos serem pelo menos 1500 células/mm³, e depois retomar com níveis de dose reduzidos.

Neuropatia periférica

• Paclitaxel ligado à albumina: a neuropatia sensitiva é frequente, embora os sintomas graves sejam menos comuns. A neuropatia de grau 1 ou 2 geralmente não exige redução da dose; o grau 3 ou superior exige a suspensão do tratamento e uma dose mais baixa depois (ver as regras de ajuste da dose acima).
• Paclitaxel convencional: a neuropatia é frequente, os sintomas graves são raros, e nos casos graves aconselha-se uma redução da dose de 20%. A neurotoxicidade grave foi mais comum quando uma perfusão de 3 horas foi seguida de cisplatina no cancro do pulmão e do ovário. A neuropatia pode surgir após o primeiro ciclo, agravar-se com os ciclos seguintes e persistir durante mais de 6 meses; a neuropatia decorrente de tratamento anterior não é uma contraindicação.

Coração e tensão arterial (paclitaxel convencional)

Foram raramente notificadas anomalias graves da condução cardíaca; os doentes que desenvolvem perturbações significativas da condução necessitam de tratamento adequado e de vigilância durante a terapêutica posterior com paclitaxel. A hipotensão, a hipertensão e a bradicardia ocorrem durante a perfusão, geralmente sem sintomas nem necessidade de tratamento, pelo que os sinais vitais devem ser vigiados, especialmente na primeira hora. Os acontecimentos cardiovasculares graves foram mais frequentes no cancro do pulmão do que no cancro da mama ou do ovário. Antes de combinar o paclitaxel com doxorrubicina ou trastuzumab no cancro da mama metastático de primeira linha, a função cardíaca é avaliada (história clínica, exame, ECG, ecocardiograma e/ou cintigrafia MUGA) e depois vigiada, por exemplo a cada três meses, e a cada 1–2 ciclos se o tratamento continuar apesar do agravamento da função. A dose cumulativa de antraciclina deve ser tida em conta.

Compromisso hepático

A toxicidade do paclitaxel pode ser maior no compromisso hepático, especialmente a mielossupressão de grau III–IV. Com o paclitaxel convencional, não houve evidência de maior toxicidade no compromisso moderado com perfusões de 3 horas, mas perfusões mais longas no compromisso moderado a grave podem aumentar a mielossupressão, pelo que os doentes devem ser vigiados de perto; o compromisso hepático grave é um motivo para não tratar, e não existem dados na colestase grave. O paclitaxel ligado à albumina deve ser utilizado com precaução no compromisso hepático (ver as regras de dose acima).

Reações pulmonares, intestinais e oculares

• Pneumonite: com o paclitaxel ligado à albumina, ocorreu em 1% dos doentes em monoterapia e em 4% com gemcitabina. Vigiar os sinais e sintomas; depois de excluída uma infeção e diagnosticada a pneumonite, interromper definitivamente o paclitaxel ligado à albumina e a gemcitabina e tratar sem demora. Com o paclitaxel convencional, a associação com radioterapia no cancro do pulmão, em qualquer sequência, pode contribuir para a pneumonite intersticial.
• Colite pseudomembranosa: raramente notificada com o paclitaxel convencional, incluindo em doentes que não estavam a tomar antibióticos. Considerá-la em caso de diarreia grave ou persistente durante o tratamento ou logo depois.
• Edema macular quístico: foi notificada diminuição da acuidade visual com o paclitaxel e outros taxanos. Os doentes cuja visão se deteriora necessitam de um exame oftalmológico completo imediato, e o paclitaxel convencional é interrompido se o diagnóstico for confirmado.

Extravasão e administração intra-arterial (paclitaxel convencional)

A extravasão pode causar edema local, dor, eritema, induração, descoloração da pele e, ocasionalmente, celulite, fibrose ou necrose. Não se conhece nenhum tratamento específico. As reações cutâneas raramente reapareceram num local antigo de extravasão após uma perfusão posterior noutro local. A administração intra-arterial deve ser evitada, porque causou reações tecidulares graves em estudos em animais.

Gravidez, aleitamento e fertilidade

• Paclitaxel ligado à albumina: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até pelo menos seis meses após a última dose, e fazer um teste de gravidez antes de começar. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz e evitar conceber um filho durante o tratamento e até pelo menos três meses após a última dose. O medicamento não deve ser utilizado na gravidez, nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz, a menos que o estado da mãe o exija; suspeita-se que o paclitaxel cause malformações congénitas graves. O aleitamento está contraindicado e tem de ser interrompido durante a duração da terapêutica. A fertilidade pode ficar comprometida em homens e mulheres, e os homens devem procurar aconselhamento sobre a preservação de esperma antes do tratamento, porque a infertilidade pode ser irreversível.
• Paclitaxel convencional: o RCM indica a gravidez e o aleitamento como contraindicações, e a secção 4.6 acrescenta que o paclitaxel não deve ser utilizado na gravidez a menos que o estado clínico da mulher o exija. O paclitaxel foi teratogénico, embriotóxico e mutagénico em várias experiências. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até pelo menos 7 meses após a última dose, e os homens com parceiras com potencial para engravidar até pelo menos 4 meses. O paclitaxel foi encontrado no leite materno, pelo que as mães não devem amamentar durante o tratamento e durante 2 semanas após a última dose. Os homens devem procurar aconselhamento sobre a criopreservação de esperma, e a preservação da fertilidade deve ser discutida com as mulheres antes do tratamento.

Excipientes (paclitaxel convencional)

O concentrado contém ricinoleato de macrogolglicerol, que pode causar reações alérgicas graves. Contém também 49,7% de etanol, cerca de 21 g por dose, o que é prejudicial na dependência do álcool. O teor de álcool deve ser tido em conta em mulheres grávidas ou a amamentar, em crianças e em grupos de alto risco, como doentes com doença hepática ou epilepsia. Pode alterar o efeito de outros medicamentos e pode reduzir a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Efeitos sobre a condução

O paclitaxel ligado à albumina tem uma influência ligeira a moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O cansaço (muito frequente) e as tonturas (frequentes) podem interferir, e os doentes que se sintam cansados ou com tonturas não devem conduzir nem utilizar máquinas. O álcool do paclitaxel convencional também pode reduzir a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

• Paclitaxel ligado à albumina: manter os frascos para injetáveis fechados na embalagem exterior para os proteger da luz. O medicamento não necessita de condições especiais de temperatura, e nem a congelação nem a refrigeração afetam a sua estabilidade. A conservação após a reconstituição está descrita em Prazo de validade.
• Paclitaxel convencional: não conservar acima de 25 °C e manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para o proteger da luz. A congelação não altera a qualidade. Um frasco refrigerado pode formar um precipitado que volta a dissolver-se à temperatura ambiente com pouca ou nenhuma agitação; se a solução permanecer turva ou se mantiver um precipitado insolúvel, o frasco tem de ser eliminado.

Nenhum dos dois produtos necessita de uma cadeia de frio refrigerada.

• Paclitaxel ligado à albumina, frasco para injetáveis fechado: 3 anos.
• Paclitaxel ligado à albumina, dispersão reconstituída: a estabilidade química e física no frasco para injetáveis foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C na embalagem de origem, protegida da luz. No saco de perfusão, é de 24 horas a 2–8 °C seguidas de 4 horas a 25 °C, protegido da luz. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente, a menos que o método de reconstituição e de enchimento dos sacos exclua o risco de contaminação microbiana; caso contrário, o utilizador é responsável pelos tempos e condições de utilização.
• Paclitaxel convencional, frasco para injetáveis fechado: 2 anos. Depois de o frasco ser aberto e antes da diluição, mantém-se estável até 28 dias abaixo de 25 °C, protegido da luz, após múltiplas inserções e retiradas com agulha. Após a diluição, a estabilidade química e física foi demonstrada durante 72 horas a 25 °C sob luz normal, e a solução diluída não deve ser congelada.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um especialista com experiência em quimioterapia do cancro. Ambas as formulações são perfusões citotóxicas administradas num hospital ou numa unidade de oncologia especializada, pelo que são fornecidas ao hospital ou à clínica que as administra. A encomenda deve indicar a formulação: o paclitaxel convencional (6 mg/ml concentrado para solução para perfusão) e o paclitaxel ligado à albumina (100 mg pó para dispersão para perfusão) são medicamentos diferentes com doses diferentes e não devem ser substituídos um pelo outro. Nenhum dos dois necessita de uma cadeia de frio refrigerada; o paclitaxel convencional não deve ser conservado acima de 25 °C, e ambos são protegidos da luz.