Paklitaksel

Paklitaksel jest taksanem, który zaburza prawidłowe zachowanie mikrotubul, czyli włókien białkowych tworzących wewnętrzny szkielet komórki i przemieszczających chromosomy podczas podziału komórki. Substancja czynna jest taka sama we wszystkich produktach, ale jest dostarczana w dwóch postaciach, które zachowują się w organizmie inaczej i nie wolno ich zamieniać jedna na drugą:

• Konwencjonalny paklitaksel to koncentrat na bazie rozpuszczalnika (makrogologlicerolu rycynooleinian i etanol), który jest rozcieńczany i podawany w infuzji trwającej 3 lub 24 godziny. Jest dopuszczony do obrotu na szczeblu krajowym w państwach członkowskich UE.
• Paklitaksel związany z albuminą (nab-paklitaksel) to proszek, w którym paklitaksel jest związany z albuminą ludzką w nanocząsteczkach; jest rekonstytuowany i podawany w infuzji trwającej 30 minut. Jest dopuszczony do obrotu w procedurze centralnej jako Abraxane, a leki generyczne mają własne nazwy (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Mechanizm działania

• Stabilizacja mikrotubul: paklitaksel sprzyja składaniu się mikrotubul z dimerów tubuliny i zapobiega ich depolimeryzacji. Wiąże się z podjednostką β tubuliny i utrwala elementy budulcowe w miejscu, przez co sieć mikrotubul nie może się już reorganizować tak, jak komórka tego potrzebuje w interfazie i w mitozie.
• Wpływ na podział komórek: paklitaksel powoduje powstawanie nieprawidłowych układów (pęczków) mikrotubul w trakcie całego cyklu komórkowego oraz wielu astrów mikrotubul podczas mitozy. Rozdzielenie chromosomów zależy od skracania i wydłużania mikrotubul, dlatego dzielące się komórki nowotworowe zostają zablokowane i obumierają.
• Apoptoza: badania laboratoryjne sugerują, że paklitaksel wywołuje także zaprogramowaną śmierć komórki, wiążąc się z Bcl-2, białkiem, które normalnie zatrzymuje apoptozę.
• Postać na bazie rozpuszczalnika: substancja pomocnicza makrogologlicerolu rycynooleinian (polioksyetylenowany olej rycynowy) może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości, prawdopodobnie za pośrednictwem histaminy. Dlatego w przypadku konwencjonalnego paklitakselu wymagana jest premedykacja.
• Postać związana z albuminą: nanocząsteczki o wielkości około 130 nm utrzymują paklitaksel w stanie niekrystalicznym, amorficznym. Po wstrzyknięciu dożylnym szybko dysocjują na rozpuszczalne kompleksy paklitakselu związanego z albuminą o wielkości około 10 nm. Albumina przenosi składniki osocza przez ścianę naczynia (transcytoza kaweolarna), a in vitro albumina w Abraxane zwiększała transport paklitakselu przez komórki śródbłonka. Przypuszcza się, że wykorzystuje to receptor albuminy gp-60 oraz że białko wiążące albuminę SPARC (wydzielane białko kwaśne, bogate w cysteinę) zagęszcza paklitaksel w tkance nowotworowej.

Farmakokinetyka

• Związany z albuminą, ekspozycja: po 30- i 180-minutowych infuzjach dawek od 80 do 375 mg/m² ekspozycja (AUC) rosła liniowo od 2653 do 16 736 ng·h/ml w przypadku dawek od 80 do 300 mg/m². Zmienność AUC u tego samego pacjenta wynosiła 19% (12 pacjentów otrzymujących 260 mg/m²), a w kolejnych cyklach nie dochodziło do kumulacji.
• Związany z albuminą w porównaniu z postacią na bazie rozpuszczalnika: w porównaniu dawki 260 mg/m² podawanej przez 30 minut z dawką 175 mg/m² paklitakselu na bazie rozpuszczalnika podawaną przez 3 godziny klirens osoczowy był o 43% większy, a objętość dystrybucji o 53% większa w przypadku produktu związanego z albuminą. Końcowe okresy półtrwania nie różniły się.
• Związany z albuminą, dystrybucja: paklitaksel jest równomiernie rozmieszczony między komórkami krwi a osoczem i w 94% wiąże się z białkami osocza. Frakcja wolna była większa w przypadku Abraxane (6,2%) niż w przypadku paklitakselu na bazie rozpuszczalnika (2,3%), co daje więcej niezwiązanego leku przy podobnej całkowitej ekspozycji, być może dlatego, że paklitaksel nie jest uwięziony w micelach rozpuszczalnika. Całkowita objętość dystrybucji wynosi około 1741 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję poza naczyniami krwionośnymi i wiązanie z tkankami.
• Konwencjonalny, dystrybucja: po podaniu dożylnym stężenia w osoczu spadają dwufazowo. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m². In vitro 89–98% leku wiąże się z białkami osocza, a cymetydyna, ranitydyna, deksametazon i difenhydramina nie zmieniały tego wiązania.
• Konwencjonalny, zależność od dawki: przy infuzjach trwających 3 godziny kinetyka jest nieliniowa. Zwiększenie dawki o 30%, ze 135 do 175 mg/m², zwiększyło Cmax o 75%, a AUC o 81%. Różnice w ekspozycji między pacjentami były niewielkie, a w kolejnych cyklach nie dochodziło do kumulacji.
• Metabolizm (obie postaci): wątrobowy. CYP2C8 tworzy główny metabolit, 6α-hydroksypaklitaksel; CYP3A4 tworzy 3’-p-hydroksypaklitaksel, a oba enzymy razem tworzą 6α,3’-p-dihydroksypaklitaksel. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 26%, 2% i 6% radioaktywności wykryto w kale w postaci tych trzech metabolitów. Klirens zależy głównie od metabolizmu z udziałem CYP2C8 i CYP3A4, po którym następuje wydalanie z żółcią.
• Eliminacja, konwencjonalny: w badaniach dawek 135 i 175 mg/m² podawanych przez 3 lub 24 godziny średni końcowy okres półtrwania wynosił od 3,0 do 52,7 godziny, a całkowity klirens ustrojowy od 11,6 do 24,0 l/h/m²; klirens wydawał się maleć przy wysokich stężeniach w osoczu. Tylko 1,3–12,6% dawki wykryto w moczu w postaci niezmienionej, więc eliminacja zachodzi głównie drogą pozanerkową, prawdopodobnie przez metabolizm wątrobowy i klirens z żółcią.
• Szczególne grupy pacjentów: wpływ zaburzeń czynności wątroby lub nerek na konwencjonalny paklitaksel podawany w 3-godzinnej infuzji nie był formalnie badany. U jednego pacjenta hemodializowanego farmakokinetyka mieściła się w zakresie obserwowanym u pacjentów niepoddawanych dializie. U 19 pacjentów z mięsakiem Kaposiego związanym z AIDS, otrzymujących 100 mg/m² przez 3 godziny, średni klirens wynosił 20,6 l/h/m², objętość dystrybucji 291 l/m², a końcowy okres półtrwania 23,7 godziny.

Obie postaci mają różne wskazania. Wskazania dla paklitakselu związanego z albuminą są zgodne z SmPC produktu Abraxane dopuszczonego w procedurze centralnej. Wskazania dla konwencjonalnego paklitakselu są zgodne z hiszpańskim SmPC jednego produktu dopuszczonego na szczeblu krajowym (Paclitaxel Hospira); koncentraty paklitakselu są dopuszczane na szczeblu krajowym, więc sformułowania i zakres mogą się różnić między państwami członkowskimi, a obowiązuje krajowe SmPC.

Paklitaksel związany z albuminą (Abraxane i inne produkty związane z albuminą)

• Przerzutowy rak piersi: w monoterapii u dorosłych, u których zawiodło leczenie pierwszego rzutu choroby z przerzutami i u których standardowa terapia zawierająca antracyklinę nie jest wskazana.
• Przerzutowy gruczolakorak trzustki: leczenie pierwszego rzutu u dorosłych, w skojarzeniu z gemcytabiną.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca: leczenie pierwszego rzutu u dorosłych, którzy nie kwalifikują się do potencjalnie radykalnego leczenia chirurgicznego i (lub) radioterapii, w skojarzeniu z karboplatyną.

Konwencjonalny paklitaksel (koncentrat na bazie rozpuszczalnika)

• Rak jajnika, pierwszy rzut: w skojarzeniu z cisplatyną, u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub chorobą resztkową (większą niż 1 cm) po wstępnej laparotomii.
• Rak jajnika, drugi rzut: przerzutowy rak jajnika po niepowodzeniu standardowej terapii opartej na platynie.
• Rak piersi, leczenie adiuwantowe: rak piersi z zajęciem węzłów chłonnych po leczeniu antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Adiuwantowy paklitaksel można rozważyć jako alternatywę dla kontynuowania leczenia AC.
• Rak piersi, przerzutowy lub miejscowo zaawansowany: leczenie początkowe, w skojarzeniu z antracykliną, jeśli leczenie antracykliną jest wskazane, lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów, u których nowotwory wykazują nadekspresję HER2 na poziomie 3+ w badaniu immunohistochemicznym i u których antracyklina nie jest wskazana. W monoterapii jest stosowany w przerzutowym raku piersi po niepowodzeniu standardowej terapii antracykliną lub gdy pacjenci nie kwalifikują się do takiego leczenia.
• Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z cisplatyną, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do potencjalnie radykalnego leczenia chirurgicznego i (lub) radioterapii.
• Mięsak Kaposiego związany z AIDS: zaawansowana choroba po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia liposomalną antracykliną. Dane dotyczące skuteczności, na których opiera się to wskazanie, są ograniczone.

Paklitaksel związany z albuminą

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.
• Wyjściowa liczba neutrofili poniżej 1500 komórek/mm³.

Konwencjonalny paklitaksel

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, w tym na makrogologlicerolu rycynooleinian.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Wyjściowa liczba neutrofili poniżej 1500/mm³ (poniżej 1000/mm³ w mięsaku Kaposiego) lub liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm³ (poniżej 75 000/mm³ w mięsaku Kaposiego).
• Mięsak Kaposiego z ciężkim, niekontrolowanym współistniejącym zakażeniem.

Obie postaci mają nieco odmienne profile działań niepożądanych, dlatego są wymienione oddzielnie. W obu przypadkach główne działania to zahamowanie czynności szpiku kostnego (zwłaszcza neutropenia), neuropatia obwodowa, bóle stawów i mięśni, wypadanie włosów, nudności, wymioty i biegunka. Konwencjonalny paklitaksel powoduje ponadto reakcje nadwrażliwości związane z rozpuszczalnikiem, dlatego wymagana jest premedykacja.

Paklitaksel związany z albuminą

Poniższa lista opiera się na tabeli z SmPC dla monoterapii w dowolnej dawce w dowolnym wskazaniu (789 pacjentów) oraz na zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu. Niektóre pozycje pochodzą wyłącznie ze zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu: ciężka nadwrażliwość, torbielowaty obrzęk plamki, zespół rozpadu guza, porażenia wielu nerwów czaszkowych, porażenie strun głosowych, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej i twardzina.

Bardzo częste (≥1/10): zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia; jadłowstręt; neuropatia obwodowa, neuropatia, niedoczulica, parestezje; biegunka, wymioty, nudności, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; łysienie, wysypka; bóle stawów, bóle mięśni; uczucie zmęczenia, osłabienie, gorączka.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie, zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie mieszków włosowych, kandydoza, zapalenie zatok; neutropenia z gorączką; odwodnienie, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia; depresja, bezsenność, lęk; czuciowa i ruchowa neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ataksja, ból głowy, zaburzenia czucia, senność, zaburzenia smaku; niewyraźne widzenie, zwiększone łzawienie, suchość oka, suche zapalenie rogówki i spojówki, madaroza (utrata rzęs lub brwi); zawroty głowy typu wertigo; arytmia, tachykardia, tachykardia nadkomorowa; nadciśnienie tętnicze, obrzęk limfatyczny, zaczerwienienie, uderzenia gorąca; śródmiąższowe zapalenie płuc, duszność, krwawienie z nosa, ból gardła i krtani, kaszel, nieżyt nosa, wodnisty wyciek z nosa; refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność, ból i wzdęcie brzucha, niedoczulica jamy ustnej; świąd, sucha skóra, zaburzenia paznokci i przebarwienie paznokci, rumień, hiperpigmentacja skóry, onycholiza; ból pleców, ból kończyny, ból kości, skurcze mięśni; złe samopoczucie, letarg, osłabienie, obrzęk obwodowy, zapalenie błon śluzowych, ból, dreszcze, obrzęk, zmniejszona sprawność, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, hiperpireksja; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy zasadowej, zmniejszenie hematokrytu i liczby krwinek czerwonych, podwyższona temperatura ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): posocznica, posocznica neutropeniczna, zapalenie płuc, kandydoza jamy ustnej, zapalenie nosogardła, zapalenie tkanki łącznej, opryszczka zwykła, półpasiec, zakażenia wirusowe i grzybicze, zakażenie związane z cewnikiem i zakażenie w miejscu wstrzyknięcia; martwica guza, ból przerzutowy; nadwrażliwość; hipofosfatemia, zatrzymanie płynów, hipoalbuminemia, polidypsja, hiperglikemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatremia; nerwowość; polineuropatia, brak odruchów, osłabienie odruchów, omdlenie, zawroty głowy przy zmianie pozycji, dyskineza, nerwoból, ból neuropatyczny, drżenie, utrata czucia; zmniejszona ostrość widzenia, nieprawidłowe widzenie, zaburzenia widzenia, podrażnienie oka, ból oka, świąd oka, zapalenie spojówek, zapalenie rogówki; szumy uszne, ból ucha; niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, ochłodzenie obwodowe; zatorowość płucna, zakrzepowo-zatorowa choroba płuc, wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, przekrwienie zatok i nosa, suchość w nosie, osłabienie szmerów oddechowych, kaszel z odkrztuszaniem, alergiczny nieżyt nosa, chrypka, świszczący oddech; krwawienie z odbytnicy, dysfagia, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból języka, suchość w jamie ustnej, ból dziąseł, luźne stolce, zapalenie przełyku, ból w podbrzuszu, owrzodzenie jamy ustnej, ból w jamie ustnej; powiększenie wątroby; reakcja nadwrażliwości na światło, pokrzywka, ból skóry, uogólniony świąd, zaburzenia skóry i pigmentacji, nadmierne pocenie się, onychomadeza, wysypka rumieniowa, uogólniona, plamista, grudkowa i plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, nocne poty, bielactwo, hipotrychoza, tkliwość łożyska paznokcia, ból paznokci, zmiany skórne, obrzęk twarzy; ból ściany klatki piersiowej, osłabienie mięśni, ból szyi, ból pachwiny, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, dyskomfort w kończynach; krwiomocz, dyzuria, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, wielomocz, nietrzymanie moczu; ból piersi; dyskomfort w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, obrzęk, reakcja w miejscu wstrzyknięcia; zwiększone ciśnienie krwi, zwiększenie masy ciała, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, kreatyniny, glukozy, fosforu i bilirubiny, zmniejszenie stężenia potasu we krwi; stłuczenie.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): pancytopenia; ciężka nadwrażliwość; torbielowaty obrzęk plamki; zatrzymanie krążenia, zastoinowa niewydolność serca, dysfunkcja lewej komory, blok przedsionkowo-komorowy, bradykardia; zakrzepica; wynaczynienie; zjawisko przypomnienia popromiennego i popromienne zapalenie płuc.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.

Częstość nieznana: zespół rozpadu guza, porażenia wielu nerwów czaszkowych, porażenie strun głosowych, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (u niektórych pacjentów wcześniej narażonych na kapecytabinę), twardzina.

Stosowanie w skojarzeniu zmienia obraz tylko częściowo. Przy stosowaniu z gemcytabiną (421 pacjentów) do reakcji bardzo częstych należały ponadto odwodnienie, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, depresja, bezsenność, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, ból brzucha, ból kończyny, dreszcze, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. W tym badaniu testy laboratoryjne wykazały niedokrwistość u 97% pacjentów, neutropenię u 73% (stopnia 3–4 u 38%) i małopłytkowość u 74%. Przy stosowaniu z karboplatyną (514 pacjentów) reakcjami bardzo częstymi były te same reakcje ze strony krwi, układu nerwowego, przewodu pokarmowego, skóry i mięśni oraz zmniejszenie apetytu, duszność i obrzęk obwodowy.

W badaniu w raku piersi z dawką 260 mg/m² co 3 tygodnie (229 pacjentów) neutropenia wystąpiła u 79% (stopnia 4 u 9%), leukopenia u 71%, niedokrwistość u 46%, neuropatia obwodowa u 68% (stopnia 3 u 10%, żadna stopnia 4), bóle stawów u 32% (ciężkie u 6%), bóle mięśni u 24% (ciężkie u 7%), osłabienie lub zmęczenie u 40%, nudności u 29%, biegunka u 25% i łysienie u ponad 80%.

Ciężkie reakcje wymagające szybkiego działania to ciężka neutropenia, neutropenia z gorączką i posocznica (posocznica wystąpiła u 5% pacjentów otrzymujących gemcytabinę z paklitakselem związanym z albuminą, a 5 z 22 przypadków zakończyło się zgonem), zapalenie płuc (1% w monoterapii, 4% z gemcytabiną; 2 z 17 przypadków zakończyły się zgonem), ciężka nadwrażliwość, w tym anafilaksja, ciężka neuropatia obwodowa i ciężkie reakcje skórne.

Konwencjonalny paklitaksel

Poniższe częstości pochodzą z hiszpańskiego SmPC: 812 pacjentów z guzami litymi otrzymujących paklitaksel w monoterapii w 3-godzinnych infuzjach oraz zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu. Inne krajowe SmPC mogą się różnić w szczegółach.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie (głównie układu moczowego i górnych dróg oddechowych, z niektórymi zgłoszeniami zakończonymi zgonem); mielosupresja, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie; łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie zaczerwienienie i wysypka); neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa, która może się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia); niedociśnienie tętnicze; nudności, wymioty, biegunka; zapalenie błon śluzowych; łysienie; bóle stawów, bóle mięśni.

Częste (≥1/100 do <1/10): bradykardia; łagodne i przemijające zmiany paznokci i skóry; reakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowy obrzęk, ból, rumień i stwardnienie; wynaczynienie może czasami prowadzić do zapalenia tkanki łącznej, zwłóknienia skóry i martwicy skóry); wyraźne zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i fosfatazy zasadowej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): wstrząs septyczny; istotne reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania i uogólniona pokrzywka, z dreszczami, bólem pleców, bólem w klatce piersiowej, tachykardią, bólem brzucha, bólem kończyn, poceniem się i nadciśnieniem tętniczym); kardiomiopatia, bezobjawowy częstoskurcz komorowy, tachykardia z bigeminią, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, zawał mięśnia sercowego; nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył; wyraźne zwiększenie stężenia bilirubiny.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie płuc, posocznica, zapalenie otrzewnej; neutropenia z gorączką; reakcje anafilaktyczne; odwodnienie; neuropatia ruchowa z dystalnym osłabieniem; niewydolność serca; duszność, wysięk opłucnowy, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zatorowość płucna, niewydolność oddechowa; niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki; świąd, wysypka, rumień; osłabienie, gorączka, obrzęk, złe samopoczucie; zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego; ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny; wstrząs anafilaktyczny; jadłowstręt; stan splątania; neuropatia autonomiczna (porażenna niedrożność jelit, niedociśnienie ortostatyczne), napady drgawek typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja; zaburzenia dotyczące nerwu wzrokowego lub widzenia (migoczące mroczki), zwłaszcza przy dawkach większych niż zalecane; ototoksyczność, utrata słuchu, szumy uszne, zawroty głowy typu wertigo; migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa; wstrząs; kaszel; zakrzepica naczyń krezkowych, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, neutropeniczne zapalenie jelita grubego; martwica wątroby i encefalopatia wątrobowa (obie zakończone zgonem); zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza (dłonie i stopy należy chronić przed słońcem).

Częstość nieznana: skurcz oskrzeli; zespół rozpadu guza; obrzęk plamki, fotopsje, męty w ciele szklistym; zapalenie żył; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; toczeń rumieniowaty układowy, twardzina.

Kluczowe dane z tej samej bazy: ciężka neutropenia (poniżej 500 komórek/mm³) u 28% pacjentów (niezwiązana z gorączką i trwająca 7 dni lub dłużej tylko u 1%), małopłytkowość u 11%, niedokrwistość u 64% (ciężka u 6%), bóle stawów lub mięśni u 60% (ciężkie u 13%), łysienie u 87%, łagodne reakcje nadwrażliwości u 34% i istotna nadwrażliwość u mniej niż 1%. Przy stosowaniu z cisplatyną neurotoksyczność wystąpiła u 85% pacjentów (ciężka u 15%) po dawce 175 mg/m² podawanej przez 3 godziny, w porównaniu z 25% neuropatii obwodowej (ciężka u 3%) po dawce 135 mg/m² podawanej przez 24 godziny. Zgłaszano rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, często z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową.

W skojarzeniu paklitaksel z cisplatyną w leczeniu pierwszego rzutu raka jajnika powodował więcej neurotoksyczności, bólów stawów lub mięśni oraz nadwrażliwości, a mniej mielosupresji niż cyklofosfamid z cisplatyną. Przy stosowaniu z doksorubicyną neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów lub mięśni, osłabienie, gorączka i biegunka występowały częściej i były cięższe niż w schemacie FAC, natomiast nudności i wymioty występowały rzadziej. Przy stosowaniu z trastuzumabem niewydolność serca (8% wobec 1%) i zakażenia (46% wobec 27%) występowały częściej niż przy stosowaniu samego paklitakselu, a dysfunkcja serca była częstsza i cięższa u pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami. Przy jednoczesnej radioterapii zgłaszano popromienne zapalenie płuc.

W mięsaku Kaposiego związanym z AIDS głównym działaniem toksycznym zależnym od dawki było zahamowanie czynności szpiku kostnego: ciężka neutropenia u 20% pacjentów w pierwszym cyklu i u 39% ogółem, neutropenia z gorączką u 14%, małopłytkowość u 50% (ciężka u 9%) i niedokrwistość u 61% (ciężka u 10%). Troje pacjentów (2,8%) zmarło z powodu posocznicy związanej z paklitakselem. Zwiększenie stężenia bilirubiny (28%), fosfatazy zasadowej (43%) i aminotransferazy asparaginianowej (44%) wystąpiło u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby na początku leczenia, z których większość przyjmowała także inhibitory proteazy.

Paklitaksel jest metabolizowany przez CYP2C8 i CYP3A4, dlatego leki hamujące lub indukujące te enzymy zmieniają jego ekspozycję. Nie są dostępne badania interakcji farmakokinetycznych z takimi lekami, a środki ostrożności dotyczą obu postaci.

• Inhibitory CYP2C8 lub CYP3A4: należy zachować ostrożność, ponieważ większa ekspozycja na paklitaksel może zwiększać toksyczność. W SmPC wymieniono ketokonazol i inne przeciwgrzybicze pochodne imidazolu, erytromycynę, fluoksetynę, gemfibrozyl, klopidogrel, cymetydynę, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir; w SmPC produktu konwencjonalnego wymieniono ponadto deferazyroks i trimetoprim.
• Induktory CYP2C8 lub CYP3A4: niezalecane, ponieważ mniejsza ekspozycja na paklitaksel może zmniejszać skuteczność. Wymienione przykłady to ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz i newirapina; w SmPC produktu konwencjonalnego dodano ziele dziurawca.
• Żywność i produkty ziołowe: produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia paklitakselu, dlatego należy zachować ostrożność. Ziele dziurawca indukuje CYP3A4 i może je zmniejszać. Należy unikać jeżówki.
• Cisplatyna (konwencjonalny paklitaksel): paklitaksel podawać przed cisplatyną. Gdy paklitaksel podawano po cisplatynie, u pacjentów występowała wyraźna mielosupresja, a klirens paklitakselu zmniejszał się o około 20%. W nowotworach ginekologicznych paklitaksel z cisplatyną może wiązać się z większym ryzykiem zaburzeń czynności nerek niż sama cisplatyna.
• Doksorubicyna (konwencjonalny paklitaksel): paklitaksel podawać 24 godziny po doksorubicynie. Eliminacja doksorubicyny i jej czynnych metabolitów może się zmniejszać, gdy oba leki podaje się w krótkim odstępie czasu; paklitaksel podany bezpośrednio po doksorubicynie zwiększył całkowitą ekspozycję na doksorubicynę o 30%. Głębsza neutropenia i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej wystąpiły, gdy paklitaksel podawano przed doksorubicyną z czasem infuzji dłuższym niż zalecany (24 godziny i 48 godzin).
• Premedykacja (konwencjonalny paklitaksel): premedykacja cymetydyną nie zmienia klirensu paklitakselu.
• Gemcytabina i karboplatyna (paklitaksel związany z albuminą): paklitaksel i gemcytabina nie mają wspólnego szlaku metabolicznego, ale interakcji farmakokinetycznej nie oceniano u ludzi. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej z karboplatyną. Paklitaksela związanego z albuminą nie należy stosować z innymi lekami przeciwnowotworowymi poza jego wskazaniami: w monoterapii w raku piersi, z gemcytabiną w raku trzustki lub z karboplatyną w raku płuca.
• Alkohol w konwencjonalnym koncentracie: zawarty w nim etanol może wpływać na działanie innych leków.

Paklitaksel można podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w cytotoksycznej chemioterapii. W przypadku paklitakselu związanego z albuminą oznacza to wykwalifikowanego onkologa w oddziale wyspecjalizowanym w podawaniu leków cytotoksycznych. Muszą być dostępne środki do leczenia ciężkich reakcji nadwrażliwości. Obie postaci są dawkowane i przygotowywane inaczej i zostały opisane oddzielnie poniżej; generyczne postacie paklitakselu związanego z albuminą mają własne SmPC, a jeśli jakiś szczegół różni się od Abraxane, obowiązuje SmPC danego produktu.

Paklitaksel związany z albuminą: dawki

• Przerzutowy rak piersi: 260 mg/m² dożylnie przez 30 minut co 3 tygodnie.
• Gruczolakorak trzustki: 125 mg/m² przez 30 minut w dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu, z gemcytabiną w dawce 1000 mg/m² przez 30 minut bezpośrednio po nim w tych samych dniach.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca: 100 mg/m² przez 30 minut w dniach 1, 8 i 15 każdego 21-dniowego cyklu, z karboplatyną AUC = 6 mg·min/ml tylko w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu, rozpoczynając bezpośrednio po infuzji paklitakselu związanego z albuminą.
• Sposób podawania: zrekonstytuowaną zawiesinę podaje się w infuzji przez zestaw do infuzji z filtrem 15 µm, a następnie przepłukuje się linię roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%), tak aby podać całą dawkę. Rekonstytucję przeprowadza się zgodnie z punktem 6.6 SmPC.

Paklitaksel związany z albuminą: modyfikacje dawki

• Rak piersi: w ciężkiej neutropenii (poniżej 500 komórek/mm³ przez tydzień lub dłużej) albo ciężkiej neuropatii czuciowej zmniejszyć dawkę do 220 mg/m² w kolejnych cyklach, a w razie nawrotu do 180 mg/m². Nie podawać dawki, dopóki liczba neutrofili nie wzrośnie powyżej 1500 komórek/mm³. W neuropatii czuciowej stopnia 3 wstrzymać leczenie do czasu jej zmniejszenia do stopnia 1 lub 2, a następnie zmniejszyć dawkę we wszystkich kolejnych cyklach.
• Rak trzustki, poziomy dawek: pełna dawka to 125 mg/m² z gemcytabiną 1000 mg/m²; pierwsze zmniejszenie to 100 mg/m² z 800 mg/m²; drugie zmniejszenie to 75 mg/m² z 600 mg/m². Dalsze zmniejszenie oznacza przerwanie leczenia.
• Rak trzustki, wyniki morfologii krwi: w dniu 1 odroczyć dawki do czasu ustąpienia, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 1500 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi mniejsza niż 100 000 komórek/mm³. W dniu 8 zmniejszyć dawkę obu leków o jeden poziom, jeśli liczba neutrofili wynosi od 500 do mniej niż 1000 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi od 50 000 do mniej niż 75 000 komórek/mm³, a dawki wstrzymać, jeśli liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 lub liczba płytek krwi mniejsza niż 50 000. Zasady dotyczące dnia 15 podano w SmPC.
• Rak trzustki, inne działania toksyczne: w neutropenii z gorączką stopnia 3 lub 4 wstrzymać oba leki do czasu ustąpienia gorączki i osiągnięcia przez neutrofile co najmniej 1500, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie dawki. W neuropatii obwodowej stopnia 3 lub 4 wstrzymać paklitaksel związany z albuminą do czasu poprawy do stopnia 1 lub niższego i wznowić na następnym niższym poziomie (gemcytabina bez zmian). W toksyczności skórnej stopnia 2 lub 3 zmniejszyć dawkę do następnego niższego poziomu i przerwać leczenie, jeśli utrzymuje się. W zapaleniu błon śluzowych lub biegunce stopnia 3 wstrzymać leczenie do stopnia 1 lub niższego, a następnie wznowić na następnym niższym poziomie.
• Rak płuca: nie podawać dawki w dniu 1, dopóki liczba neutrofili nie wyniesie co najmniej 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi co najmniej 100 000 komórek/mm³. Każda cotygodniowa dawka wymaga liczby neutrofili co najmniej 500 komórek/mm³ i liczby płytek krwi powyżej 50 000 komórek/mm³; w przeciwnym razie wstrzymać ją do czasu odbudowy wartości. Pierwsze zmniejszenie to 75 mg/m² z karboplatyną AUC 4,5, drugie to 50 mg/m² z AUC 3,0, a trzecie oznacza przerwanie leczenia. Zmniejszenie dawki jest wywoływane przez nadir liczby neutrofili poniżej 500 komórek/mm³ z gorączką powyżej 38 °C, opóźnienie następnego cyklu z powodu utrzymującej się neutropenii lub nadir poniżej 500 komórek/mm³ trwający dłużej niż tydzień. Nadir liczby płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm³ dopuszcza jedno zmniejszenie dawki (75 mg/m², AUC 4,5), a drugie oznacza przerwanie leczenia.
• Rak płuca, inne działania toksyczne: w toksyczności skórnej stopnia 2 lub 3, biegunce lub zapaleniu błon śluzowych stopnia 3, neuropatii obwodowej stopnia 3 lub wyższego albo jakimkolwiek innym niehematologicznym działaniu toksycznym stopnia 3 lub 4 przerwać leczenie do czasu poprawy do stopnia 1 lub niższego (stopnia 2 lub niższego w przypadku pozostałych działań toksycznych), a następnie wznowić z zastosowaniem zmniejszonych poziomów podanych powyżej. Przerwać leczenie w toksyczności skórnej, biegunce lub zapaleniu błon śluzowych stopnia 4. W dniu 1 paklitaksel związany z albuminą i karboplatynę zmniejsza się razem; w dniach 8 lub 15 zmniejsza się tylko paklitaksel związany z albuminą, a karboplatynę zmniejsza się w następnym cyklu.

Paklitaksel związany z albuminą: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji w łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny powyżej 1–1,5 × górna granica normy i aktywność AspAT do 10 × górna granica). W umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach (stężenie bilirubiny powyżej 1,5–5 × górna granica i aktywność AspAT do 10 × górna granica) w raku piersi i raku płuca zaleca się zmniejszenie dawki o 20%, a dawkę można ponownie zwiększyć, jeśli jest tolerowana przez co najmniej dwa cykle. Brak wystarczających danych dla raka trzustki z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami lub dla jakiegokolwiek pacjenta ze stężeniem bilirubiny powyżej 5 × górna granica lub aktywnością AspAT powyżej 10 × górna granica.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny od 30 do mniej niż 90 ml/min). Brak wystarczających danych dla ciężkich zaburzeń lub schyłkowej niewydolności nerek (poniżej 30 ml/min).
• Osoby w podeszłym wieku: brak dodatkowego zmniejszenia dawki poza stosowanymi u wszystkich pacjentów. W raku trzustki pacjenci w wieku 75 lat lub starsi mieli więcej ciężkich reakcji i przerwań leczenia, dlatego przed leczeniem należy ich dokładnie ocenić. W raku płuca mielosupresja, neuropatia obwodowa i bóle stawów występowały częściej od wieku 65 lat, a doświadczenie ze skojarzeniem z karboplatyną od wieku 75 lat jest ograniczone. W raku piersi pacjenci w wieku 65 lat lub starsi mieli więcej przypadków krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia i obrzęku obwodowego, a modelowanie sugeruje, że mogą być bardziej podatni na neutropenię w pierwszym cyklu.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat, nie można zalecić żadnego dawkowania i nie ma odpowiedniego zastosowania w tych wskazaniach.

Konwencjonalny paklitaksel: premedykacja i podawanie

• Wszyscy pacjenci otrzymują przed każdą dawką kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy i antagonistę receptorów H2, aby zapobiec ciężkiej nadwrażliwości. Przykłady: deksametazon 20 mg doustnie (około 12 i 6 godzin przed podaniem) lub dożylnie (30–60 minut przed podaniem), albo 8–20 mg w mięsaku Kaposiego; difenhydramina 50 mg dożylnie lub równoważny lek przeciwhistaminowy, taki jak chlorfenamina 10 mg dożylnie, 30–60 minut przed podaniem; oraz cymetydyna 300 mg lub ranitydyna 50 mg dożylnie 30–60 minut przed podaniem.
• Koncentrat należy rozcieńczyć przed użyciem (punkt 6.6 SmPC) i podaje się go wyłącznie w infuzji dożylnej, przez filtr liniowy z mikroporowatą membraną o wielkości porów 0,22 µm lub mniejszej.
• Z powodu ryzyka wynaczynienia miejsce infuzji należy uważnie obserwować pod kątem nacieku.

Konwencjonalny paklitaksel: dawki

• Rak jajnika, pierwszy rzut: z cisplatyną paklitaksel 175 mg/m² dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna 75 mg/m² co 3 tygodnie, albo paklitaksel 135 mg/m² przez 24 godziny, a następnie cisplatyna 75 mg/m², z 3-tygodniową przerwą między cyklami.
• Rak jajnika, drugi rzut: 175 mg/m² przez 3 godziny co 3 tygodnie.
• Rak piersi, leczenie adiuwantowe: 175 mg/m² przez 3 godziny co 3 tygodnie przez cztery cykle, po leczeniu AC.
• Przerzutowy lub miejscowo zaawansowany rak piersi, pierwszy rzut: z doksorubicyną (50 mg/m²) paklitaksel 220 mg/m² przez 3 godziny co 3 tygodnie, podawany 24 godziny po doksorubicynie. Z trastuzumabem 175 mg/m² przez 3 godziny co 3 tygodnie; infuzję można rozpocząć w dniu następującym po pierwszej dawce trastuzumabu lub bezpośrednio po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka była dobrze tolerowana.
• Rak piersi, drugi rzut: 175 mg/m² przez 3 godziny co 3 tygodnie.
• Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: 175 mg/m² przez 3 godziny, a następnie cisplatyna 80 mg/m², co 3 tygodnie.
• Mięsak Kaposiego związany z AIDS: 100 mg/m² w 3-godzinnej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Konwencjonalny paklitaksel: modyfikacje dawki i szczególne grupy pacjentów

• Kolejne dawki podaje się zależnie od tolerancji u każdego pacjenta. Leczenia nie wznawia się, dopóki liczba neutrofili nie wyniesie co najmniej 1500/mm³ (1000/mm³ w mięsaku Kaposiego), a liczba płytek krwi co najmniej 100 000/mm³ (75 000/mm³ w mięsaku Kaposiego).
• Po ciężkiej neutropenii (poniżej 500/mm³ przez 7 dni lub dłużej) albo ciężkiej neuropatii obwodowej kolejne dawki zmniejsza się o 20% (o 25% w mięsaku Kaposiego).
• Zaburzenia czynności wątroby: dostępne dane nie wystarczają, aby zalecić zmiany dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie wolno leczyć.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Konwencjonalny paklitaksel i paklitaksel związany z albuminą nie są wymienne

W SmPC produktu Abraxane stwierdzono, że paklitaksel związany z albuminą może mieć istotnie odmienne właściwości farmakologiczne niż inne postaci paklitakselu i nie wolno go zamieniać na nie ani stosować zamiast nich. Różnią się one dawką (na przykład 260 mg/m² co 3 tygodnie dla paklitakselu związanego z albuminą w przerzutowym raku piersi w porównaniu z 175 mg/m² dla konwencjonalnego paklitakselu), czasem infuzji (30 minut w porównaniu z 3 lub 24 godzinami), wskazaniami oraz premedykacją, która jest obowiązkowa w przypadku konwencjonalnego paklitakselu. Postać wymienioną na recepcie należy sprawdzić z opakowaniem przed przygotowaniem infuzji.

Reakcje nadwrażliwości

• Konwencjonalny paklitaksel: istotne reakcje (duszność i niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, uogólniona pokrzywka) wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów po zastosowaniu odpowiedniej premedykacji. Zgłaszano rzadkie ciężkie reakcje oraz bardzo rzadko anafilaksję zakończoną zgonem. Są one prawdopodobnie zależne od histaminy, a może je powodować substancja pomocnicza makrogologlicerolu rycynooleinian. W razie ciężkiej reakcji natychmiast przerwać infuzję, rozpocząć leczenie objawowe i nie podawać ponownie paklitakselu.
• Paklitaksel związany z albuminą: zgłaszano rzadkie ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym bardzo rzadką anafilaksję zakończoną zgonem. Natychmiast odstawić lek, leczyć objawy i nie podawać ponownie paklitakselu.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenie

• Morfologia krwi: neutropenia jest toksycznością ograniczającą dawkę w obu postaciach, a mediana czasu do wystąpienia nadiru liczby neutrofili wynosi 11 dni w przypadku konwencjonalnego paklitakselu. Morfologię krwi należy często kontrolować, a leczenia nie powtarza się, dopóki neutrofile i płytki krwi nie odbudują się (patrz zasady modyfikacji dawki powyżej). Większość pacjentów z mięsakiem Kaposiego w badaniu konwencjonalnego paklitakselu otrzymywała G-CSF.
• Gorączka i posocznica: przy stosowaniu paklitakselu związanego z albuminą z gemcytabiną posocznica wystąpiła u 5% pacjentów, a niedrożność dróg żółciowych lub stent w drogach żółciowych były ważnymi czynnikami sprzyjającymi. Pacjent, u którego wystąpi gorączka, niezależnie od liczby neutrofili powinien rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum. W neutropenii z gorączką wstrzymać paklitaksel związany z albuminą i gemcytabinę do czasu ustąpienia gorączki i osiągnięcia przez neutrofile co najmniej 1500 komórek/mm³, a następnie wznowić ze zmniejszonymi poziomami dawek.

Neuropatia obwodowa

• Paklitaksel związany z albuminą: neuropatia czuciowa występuje często, choć ciężkie objawy są rzadsze. Neuropatia stopnia 1 lub 2 na ogół nie wymaga zmniejszenia dawki; stopień 3 lub wyższy wymaga wstrzymania leczenia, a następnie zastosowania mniejszej dawki (patrz zasady modyfikacji dawki powyżej).
• Konwencjonalny paklitaksel: neuropatia występuje często, ciężkie objawy są rzadkie, a w ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki o 20%. Ciężka neurotoksyczność była częstsza, gdy po 3-godzinnej infuzji podawano cisplatynę w raku płuca i jajnika. Neuropatia może pojawić się po pierwszym cyklu, nasilać się w kolejnych cyklach i utrzymywać się dłużej niż 6 miesięcy; neuropatia po wcześniejszym leczeniu nie jest przeciwwskazaniem.

Serce i ciśnienie tętnicze (konwencjonalny paklitaksel)

Rzadko zgłaszano ciężkie zaburzenia przewodzenia w sercu; pacjenci, u których rozwiną się istotne zaburzenia przewodzenia, wymagają odpowiedniego leczenia i monitorowania podczas dalszej terapii paklitakselem. Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze i bradykardia występują w trakcie infuzji, zwykle bez objawów i bez konieczności leczenia, dlatego należy monitorować parametry życiowe, zwłaszcza w pierwszej godzinie. Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe występowały częściej w raku płuca niż w raku piersi lub jajnika. Przed skojarzeniem paklitakselu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwszym rzucie leczenia przerzutowego raka piersi ocenia się czynność serca (wywiad, badanie, EKG, echokardiogram i (lub) scyntygrafia MUGA), a następnie monitoruje się ją, na przykład co trzy miesiące, i co 1–2 cykle, jeśli leczenie jest kontynuowane mimo pogarszającej się czynności. Należy uwzględnić skumulowaną dawkę antracykliny.

Zaburzenia czynności wątroby

Toksyczność paklitakselu może być większa w zaburzeniach czynności wątroby, zwłaszcza mielosupresja stopnia III–IV. W przypadku konwencjonalnego paklitakselu nie było dowodów większej toksyczności w umiarkowanych zaburzeniach przy 3-godzinnych infuzjach, ale dłuższe infuzje w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach mogą nasilać mielosupresję, dlatego pacjentów należy uważnie monitorować; ciężkie zaburzenia czynności wątroby są powodem, by nie leczyć, a w ciężkiej cholestazie brak danych. Paklitaksel związany z albuminą należy stosować ostrożnie w zaburzeniach czynności wątroby (patrz zasady dawkowania powyżej).

Reakcje ze strony płuc, jelit i oczu

• Zapalenie płuc: w przypadku paklitakselu związanego z albuminą wystąpiło u 1% pacjentów w monoterapii i u 4% z gemcytabiną. Obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych; po wykluczeniu zakażenia i rozpoznaniu zapalenia płuc trwale odstawić paklitaksel związany z albuminą i gemcytabinę oraz niezwłocznie rozpocząć leczenie. W przypadku konwencjonalnego paklitakselu skojarzenie z radioterapią w raku płuca, w dowolnej kolejności, może przyczyniać się do śródmiąższowego zapalenia płuc.
• Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego: rzadko zgłaszane po konwencjonalnym paklitakselu, także u pacjentów niestosujących antybiotyków. Należy je rozważyć w ciężkiej lub utrzymującej się biegunce w trakcie leczenia lub wkrótce po nim.
• Torbielowaty obrzęk plamki: zgłaszano zmniejszenie ostrości widzenia po paklitakselu i innych taksanach. Pacjenci, u których pogarsza się wzrok, wymagają natychmiastowego pełnego badania okulistycznego, a konwencjonalny paklitaksel odstawia się, jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone.

Wynaczynienie i podanie dotętnicze (konwencjonalny paklitaksel)

Wynaczynienie może powodować miejscowy obrzęk, ból, rumień, stwardnienie, przebarwienie skóry, a czasami zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie lub martwicę. Nie jest znane żadne swoiste leczenie. Reakcje skórne rzadko nawracały w miejscu dawnego wynaczynienia po kolejnej infuzji w innym miejscu. Należy unikać podania dotętniczego, ponieważ powodowało ono ciężkie reakcje tkankowe w badaniach na zwierzętach.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Paklitaksel związany z albuminą: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej sześć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki oraz wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję i unikać poczęcia dziecka w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Leku nie należy stosować w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że stan matki tego wymaga; istnieje podejrzenie, że paklitaksel powoduje poważne wady wrodzone. Karmienie piersią jest przeciwwskazane i należy je przerwać na czas leczenia. Płodność może być zaburzona u mężczyzn i kobiet, a mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia przed leczeniem, ponieważ niepłodność może być nieodwracalna.
• Konwencjonalny paklitaksel: w SmPC wymieniono ciążę i karmienie piersią jako przeciwwskazania, a punkt 4.6 dodaje, że paklitaksela nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Paklitaksel działał teratogennie, embriotoksycznie i mutagennie w kilku doświadczeniach. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, a mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, przez co najmniej 4 miesiące. Paklitaksel stwierdzono w mleku matki, dlatego matki nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej kriokonserwacji nasienia, a z kobietami należy przed leczeniem omówić zachowanie płodności.

Substancje pomocnicze (konwencjonalny paklitaksel)

Koncentrat zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Zawiera także 49,7% etanolu, około 21 g na dawkę, co jest szkodliwe w uzależnieniu od alkoholu. Zawartość alkoholu należy uwzględnić u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, u dzieci i w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Może on wpływać na działanie innych leków i może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Paklitaksel związany z albuminą ma niewielki do umiarkowanego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zmęczenie (bardzo częste) i zawroty głowy (częste) mogą ją zaburzać, a pacjenci, którzy czują się zmęczeni lub mają zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Alkohol zawarty w konwencjonalnym paklitakselu może również zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

• Paklitaksel związany z albuminą: nieotwarte fiolki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Lek nie wymaga specjalnych warunków dotyczących temperatury, a ani zamrażanie, ani chłodzenie nie wpływa na jego stabilność. Przechowywanie po rekonstytucji opisano w części Okres ważności.
• Konwencjonalny paklitaksel: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C, a fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Zamrażanie nie zmienia jakości. W schłodzonej fiolce może powstać osad, który ponownie rozpuszcza się w temperaturze pokojowej po niewielkim wstrząśnięciu lub bez niego; jeśli roztwór pozostaje mętny lub pozostaje nierozpuszczalny osad, fiolkę należy wyrzucić.

Żaden z tych dwóch produktów nie wymaga schłodzonego łańcucha chłodniczego.

• Paklitaksel związany z albuminą, fiolka nieotwarta: 3 lata.
• Paklitaksel związany z albuminą, zrekonstytuowana zawiesina: stabilność chemiczną i fizyczną w fiolce wykazano przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym kartoniku, w miejscu chronionym przed światłem. W worku do infuzji wynosi ona 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, a następnie 4 godziny w temperaturze 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda rekonstytucji i napełniania worków wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik.
• Konwencjonalny paklitaksel, fiolka nieotwarta: 2 lata. Po otwarciu fiolki i przed rozcieńczeniem pozostaje ona stabilna do 28 dni w temperaturze poniżej 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem, po wielokrotnym nakłuwaniu igłą i pobieraniu. Po rozcieńczeniu stabilność chemiczną i fizyczną wykazano przez 72 godziny w temperaturze 25 °C w normalnym świetle, a rozcieńczonego roztworu nie wolno zamrażać.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie specjalisty doświadczonego w chemioterapii nowotworów. Obie postaci są cytotoksycznymi infuzjami podawanymi w szpitalu lub wyspecjalizowanym oddziale onkologicznym, dlatego są dostarczane do szpitala lub kliniki, która je podaje. Zamówienie musi zawierać nazwę postaci: konwencjonalny paklitaksel (6 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) i paklitaksel związany z albuminą (100 mg proszek do sporządzania zawiesiny do infuzji) to różne leki o różnych dawkach i nie wolno ich zamieniać jeden na drugi. Żaden z nich nie wymaga schłodzonego łańcucha chłodniczego; konwencjonalnego paklitakselu nie należy przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C, a oba należy chronić przed światłem.