Docetaxel

O docetaxel é um taxano citotóxico. Atua sobre os microtúbulos, os tubos de proteína que formam o esqueleto interno da célula e o fuso que separa os cromossomas quando uma célula se divide. Ao estabilizá-los, o docetaxel impede que as células cancerosas completem a divisão e leva à sua morte.

Mecanismo de ação

• Estabilização dos microtúbulos: o docetaxel liga-se à tubulina (à sua subunidade β) nos microtúbulos, promove a montagem da tubulina em microtúbulos estáveis e inibe a sua desmontagem. A tubulina livre diminui, por isso, acentuadamente. A ligação não altera o número de protofilamentos.
• Perda da instabilidade dinâmica: os microtúbulos normalmente alongam-se e encurtam-se à medida que as células se dividem. Os microtúbulos estabilizados não conseguem fazê-lo, o que perturba a rede de microtúbulos necessária para as funções mitóticas e da interfase e produz feixes anómalos de microtúbulos e ásteres.
• Morte celular: o trabalho laboratorial indica que o docetaxel desencadeia a apoptose, e foi também notificado que se liga à proteína antiapoptótica Bcl-2 e a bloqueia.
• Atividade antitumoral: in vitro, o docetaxel é citotóxico contra muitas linhas celulares tumorais murinas e humanas e contra células tumorais humanas recém-excisadas. Atinge concentrações intracelulares elevadas e permanece na célula durante muito tempo. É ativo em algumas, mas não em todas, as linhas celulares que sobre-expressam a glicoproteína P, o produto do gene de resistência a múltiplos fármacos.
• Independência do esquema: in vivo, a sua atividade não depende do esquema posológico, e tem um amplo espectro de atividade experimental contra tumores murinos e humanos enxertados em estádio avançado.

Farmacocinética

• Perfil cinético: a cinética do docetaxel é independente da dose e segue um modelo de três compartimentos. Com colheita de amostras até 24 horas, as semividas das fases α, β e γ (terminal) são de cerca de 4 minutos, 36 minutos e 11,1 a 17,5 horas. Com colheita de amostras durante 22 dias, a semivida de eliminação terminal média foi de 91 a 120 horas, refletindo um efluxo lento do compartimento periférico.
• Exposição e distribuição: após uma perfusão de uma hora de 100 mg/m², a concentração plasmática máxima média foi de 3,7 µg/ml com uma AUC de 4,6 h·µg/ml. A depuração corporal total média foi de 21 l/h/m² (variação interindividual de cerca de 50%) e o volume de distribuição no estado estacionário de 113 l. Mais de 95% liga-se às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: o docetaxel é oxidado por enzimas do citocromo P450 (CYP3A4 e CYP3A5) no grupo éster terc-butílico, originando um metabolito principal e três metabolitos secundários inativos.
• Eliminação: num estudo com docetaxel marcado radioativamente em três doentes, cerca de 6% da radioatividade surgiu na urina e cerca de 75% nas fezes no prazo de sete dias. Cerca de 80% da radioatividade fecal foi excretada nas primeiras 48 horas, sob a forma de metabolitos com muito pouco fármaco inalterado.
• Populações especiais: a idade e o sexo não alteraram a farmacocinética numa análise de população de 577 doentes. Em 23 doentes cujas análises ao sangue sugeriam compromisso hepático ligeiro a moderado (ALT ou AST pelo menos 1,5 vezes e fosfatase alcalina pelo menos 2,5 vezes o limite superior do normal), a depuração total estava reduzida em média 27%.

As duas apresentações de Taxotere (o concentrado de 80 mg/4 ml e o concentrado de 20 mg/0,5 ml com solvente) têm as mesmas indicações.

• Cancro da mama, adjuvante: em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida, para o cancro da mama operável com gânglios positivos e para o cancro da mama operável com gânglios negativos. Na doença com gânglios negativos, o tratamento adjuvante está restringido aos doentes elegíveis para quimioterapia segundo os critérios internacionalmente estabelecidos para a terapêutica primária do cancro da mama precoce.
• Cancro da mama, primeira linha na doença avançada: em associação com doxorrubicina, para o cancro da mama localmente avançado ou metastático em doentes que não receberam previamente terapêutica citotóxica para esta situação.
• Cancro da mama após falência da terapêutica citotóxica: em monoterapia para o cancro da mama localmente avançado ou metastático. A quimioterapia anterior deveria ter incluído uma antraciclina ou um agente alquilante.
• Cancro da mama com sobre-expressão de HER2: em associação com trastuzumab, para o cancro da mama metastático cujos tumores sobre-expressam HER2, em doentes que não receberam previamente quimioterapia para a doença metastática.
• Cancro da mama com capecitabina: em associação com capecitabina, para o cancro da mama localmente avançado ou metastático após falência da quimioterapia citotóxica. A terapêutica anterior deveria ter incluído uma antraciclina.
• Cancro do pulmão de células não pequenas: em monoterapia para a doença localmente avançada ou metastática após falência de quimioterapia anterior; e em associação com cisplatina para a doença irressecável, localmente avançada ou metastática em doentes que não receberam previamente quimioterapia para esta situação.
• Cancro da próstata: em associação com prednisona ou prednisolona para o cancro da próstata metastático resistente à castração; e em associação com terapêutica de privação androgénica (ADT), com ou sem prednisona ou prednisolona, para o cancro da próstata metastático hormonossensível.
• Adenocarcinoma gástrico: em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, para o adenocarcinoma gástrico metastático, incluindo o adenocarcinoma da junção gastroesofágica, em doentes que não receberam quimioterapia anterior para a doença metastática.
• Cancro da cabeça e pescoço: em associação com cisplatina e 5-fluorouracilo, para o tratamento de indução do carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço localmente avançado.

• Hipersensibilidade ao docetaxel ou a qualquer um dos excipientes (polissorbato 80, etanol, ácido cítrico).
• Uma contagem inicial de neutrófilos inferior a 1500 células/mm³.
• Compromisso hepático grave.
• As contraindicações de outros medicamentos aplicam-se também quando estes são associados ao docetaxel.

As reações abaixo seguem a tabela do RCM para o docetaxel 100 mg/m² em monoterapia no cancro da mama, com notificações pós-comercialização acrescentadas. O RCM apresenta tabelas separadas para 75 mg/m² e para cada esquema de associação, pelo que as frequências e a gravidade diferem consoante a indicação, e a gravidade dos acontecimentos adversos do docetaxel pode ser maior quando é associado a outra quimioterapia. As reações mais frequentemente notificadas com o docetaxel isolado são neutropenia (reversível e não cumulativa; o tempo mediano até à contagem mais baixa foi de 7 dias, e a neutropenia grave, inferior a 500 células/mm³, durou uma mediana de 7 dias), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatite, diarreia e astenia. Com 100 mg/m², a neutropenia ocorre em 97% dos doentes e atinge o grau 4 em 76%.

Muito frequentes (≥1/10): infeções (incluindo sépsis e pneumonia, fatais em 1,7% dos doentes), neutropenia, anemia, neutropenia febril, hipersensibilidade, anorexia, neuropatia sensitiva periférica, neuropatia motora periférica, disgeusia, dispneia, estomatite, diarreia, náuseas, vómitos, alopecia, reações cutâneas, afeções das unhas, mialgia, retenção de líquidos, astenia, dor.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção associada a neutropenia de grau 4, trombocitopenia, arritmia, hipotensão, hipertensão, hemorragia, obstipação, dor abdominal, hemorragia gastrointestinal, artralgia, reação no local da perfusão, dor torácica não cardíaca, aumento da bilirrubina, da fosfatase alcalina, da AST e da ALT.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiência cardíaca, esofagite, leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásico (observados em estudos principais no cancro da mama com o esquema de doxorrubicina, ciclofosfamida e docetaxel).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): hemorragia associada a trombocitopenia de grau 3 ou 4, convulsões ou perda transitória de consciência (por vezes durante a perfusão), obstrução do canal lacrimal com lacrimejo excessivo, ototoxicidade (perturbações auditivas ou perda de audição), enfarte do miocárdio, acontecimentos tromboembólicos venosos, síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial ou pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória (por vezes fatais), pneumonite por radiação, desidratação após acontecimentos gastrointestinais, perfuração gastrointestinal, íleo e obstrução intestinal, fenómeno de «radiation recall», edema pulmonar.

Muito raros (<1/10 000): alterações visuais transitórias (flashes, escotoma), hepatite (por vezes fatal, principalmente em doentes com doenças hepáticas pré-existentes), alopecia não reversível.

Desconhecido: segundas neoplasias malignas primárias (incluindo linfoma não-Hodgkin) quando o docetaxel é associado a outros tratamentos anticancerígenos que se sabe que as causam, hipersensibilidade em doentes que reagiram anteriormente ao paclitaxel, arritmia ventricular, incluindo taquicardia ventricular (por vezes fatal), em esquemas de associação com doxorrubicina, 5-fluorouracilo ou ciclofosfamida, enterocolite (incluindo colite, colite isquémica e enterocolite neutropénica), lúpus eritematoso cutâneo, erupções bolhosas, como eritema multiforme, reações cutâneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantemática generalizada aguda), alterações cutâneas semelhantes à esclerodermia, alopecia permanente, reação de recordação no local da injeção, síndrome de lise tumoral (potencialmente fatal), miosite.

Notificados também após a comercialização, sem frequência indicada: supressão da medula óssea, coagulação intravascular disseminada, choque anafilático (por vezes fatal), edema macular cistoide, insuficiência renal e falência renal, e alterações eletrolíticas (sódio, potássio, magnésio ou cálcio baixos).

Os esquemas de associação acrescentam as suas próprias reações. Com trastuzumab, os acontecimentos adversos graves (40% versus 31%) e os acontecimentos de grau 4 (34% versus 23%) foram mais frequentes do que com o docetaxel isolado, a neutropenia de grau 3 ou 4 foi mais frequente (32% versus 22%), e a insuficiência cardíaca sintomática ocorreu em 2,2% versus 0%. Com capecitabina, foram proeminentes a síndrome mão-pé (de grau 3 ou 4 em 24%), a estomatite (18%) e a diarreia (14%). No esquema adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, a insuficiência cardíaca congestiva ocorreu em 3,5% dos doentes, e foram notificadas durante o seguimento alopecia persistente, amenorreia, edema periférico, linfedema e astenia.

O docetaxel é metabolizado pelo CYP3A4/5, pelo que inibidores, indutores e substratos concorrentes do CYP3A podem alterar a sua exposição.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): os efeitos indesejáveis do docetaxel podem aumentar devido à redução do metabolismo. Se a associação não puder ser evitada, é necessária uma vigilância clínica rigorosa e pode ser adequado um ajuste da dose de docetaxel enquanto o inibidor for tomado. Num estudo em 7 doentes, o cetoconazol reduziu a depuração do docetaxel em 49%.
• Outros moduladores do CYP3A: os estudos in vitro mostram que as substâncias que induzem, inibem ou são metabolizadas pelo CYP3A, como a ciclosporina, o cetoconazol e a eritromicina, podem modificar o metabolismo do docetaxel. Aconselha-se precaução porque é possível uma interação significativa.
• Prednisona: a prednisona, um indutor do CYP3A4, não teve um efeito estatisticamente significativo na farmacocinética do docetaxel em doentes com cancro da próstata metastático.
• Ligação às proteínas: o docetaxel liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (mais de 95%); a dexametasona não afeta esta ligação.
• Teor de álcool: o etanol do produto pode alterar os efeitos de outros medicamentos.
• Toranja e erva de São João: os produtos de toranja inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis de docetaxel, pelo que devem ser evitados. A erva de São João induz o CYP3A4 e pode diminuir os níveis de docetaxel, pelo que se deve ter precaução.

O docetaxel só deve ser utilizado em unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e sob a supervisão de um médico qualificado em quimioterapia anticancerígena. É administrado em perfusão intravenosa de uma hora a cada três semanas, preparada e diluída conforme descrito no RCM. As doses são expressas em mg/m² de superfície corporal.

Pré-medicação e tratamento de suporte

• Cancro da mama, do pulmão de células não pequenas, gástrico e da cabeça e pescoço: pode ser utilizada pré-medicação com um corticosteroide oral, como a dexametasona 16 mg por dia (por exemplo, 8 mg duas vezes por dia) durante 3 dias, começando 1 dia antes do docetaxel, exceto se estiver contraindicada.
• Cancro da próstata metastático resistente à castração: como a prednisona ou a prednisolona é administrada ao mesmo tempo, a pré-medicação recomendada é dexametasona oral 8 mg às 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão.
• Cancro da próstata metastático hormonossensível: recomenda-se o mesmo esquema de dexametasona, quer a prednisona ou a prednisolona seja administrada ou não.
• G-CSF: pode ser utilizado G-CSF profilático para reduzir o risco de toxicidade hematológica. Deve ser utilizado no esquema do cancro gástrico.

Doses recomendadas

Cancro da mama

• Tratamento adjuvante: docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora após doxorrubicina 50 mg/m² e ciclofosfamida 500 mg/m², a cada 3 semanas durante 6 ciclos (esquema TAC).
• Doença localmente avançada ou metastática: 100 mg/m² em monoterapia. No tratamento de primeira linha, administram-se 75 mg/m² juntamente com doxorrubicina 50 mg/m².
• Com trastuzumab: 100 mg/m² a cada 3 semanas, com trastuzumab administrado semanalmente. No estudo principal, a primeira perfusão de docetaxel foi iniciada no dia seguinte à primeira dose de trastuzumab, e as doses seguintes de docetaxel foram administradas logo após a perfusão de trastuzumab se a dose anterior de trastuzumab tivesse sido bem tolerada. Para a posologia do trastuzumab, consultar o respetivo RCM.
• Com capecitabina: 75 mg/m² a cada 3 semanas, combinados com capecitabina 1250 mg/m² duas vezes por dia (nos 30 minutos seguintes a uma refeição) durante 2 semanas, seguidas de um período de repouso de 1 semana. Para a posologia da capecitabina, consultar o respetivo RCM.

Cancro do pulmão de células não pequenas

• Doentes sem quimioterapia prévia: 75 mg/m² imediatamente seguidos de cisplatina 75 mg/m² durante 30 a 60 minutos.
• Após falência de quimioterapia anterior à base de platina: 75 mg/m² como agente único.

Cancro da próstata

• Doença metastática resistente à castração: 75 mg/m², com prednisona ou prednisolona 5 mg por via oral duas vezes por dia de forma contínua.
• Doença metastática hormonossensível: 75 mg/m² a cada 3 semanas durante 6 ciclos. A prednisona ou a prednisolona 5 mg por via oral duas vezes por dia pode ser administrada de forma contínua.

Adenocarcinoma gástrico

• Docetaxel 75 mg/m² em perfusão de 1 hora, seguido de cisplatina 75 mg/m² em perfusão de 1 a 3 horas (ambos apenas no dia 1), seguido de 5-fluorouracilo 750 mg/m² por dia em perfusão contínua de 24 horas durante 5 dias, começando no final da perfusão de cisplatina. O tratamento é repetido a cada 3 semanas.
• São necessárias pré-medicação antiemética e hidratação adequada para a cisplatina, e deve ser utilizado G-CSF profilático.

Cancro da cabeça e pescoço

• São necessárias pré-medicação antiemética e hidratação adequada (antes e depois da cisplatina). Pode ser utilizado G-CSF profilático. Todos os doentes no braço do docetaxel dos estudos TAX 323 e TAX 324 receberam antibióticos profiláticos.
• Indução seguida de radioterapia (TAX 323): docetaxel 75 mg/m² em perfusão de 1 hora, depois cisplatina 75 mg/m² durante 1 hora no dia 1, depois 5-fluorouracilo 750 mg/m² por dia em perfusão contínua durante 5 dias, a cada 3 semanas durante 4 ciclos. A radioterapia segue-se à quimioterapia.
• Indução seguida de quimiorradioterapia (TAX 324): docetaxel 75 mg/m² em perfusão de 1 hora no dia 1, depois cisplatina 100 mg/m² em perfusão de 30 minutos a 3 horas, depois 5-fluorouracilo 1000 mg/m² por dia em perfusão contínua do dia 1 ao dia 4, a cada 3 semanas durante 3 ciclos. A quimiorradioterapia segue-se à quimioterapia.
• Para as modificações de dose de cisplatina e 5-fluorouracilo, consultar os respetivos RCM.

Ajustes de dose durante o tratamento

• Geral: o docetaxel deve ser administrado quando a contagem de neutrófilos for de pelo menos 1500 células/mm³. Após neutropenia febril, neutrófilos abaixo de 500 células/mm³ durante mais de uma semana, reações cutâneas graves ou cumulativas, ou neuropatia periférica grave, a dose é reduzida de 100 para 75 mg/m² e/ou de 75 para 60 mg/m². Se estas reações continuarem com 60 mg/m², o tratamento é interrompido.
• Cancro da mama adjuvante (TAC): deve ser considerada a profilaxia primária com G-CSF. Após neutropenia febril ou infeção neutropénica, a dose é reduzida para 60 mg/m² em todos os ciclos seguintes. Após estomatite de grau 3 ou 4, é também reduzida para 60 mg/m².
• Com cisplatina: nos doentes que iniciaram com 75 mg/m² e cujo nadir de plaquetas no ciclo anterior foi inferior a 25 000 células/mm³, ou que tiveram neutropenia febril ou toxicidade não hematológica grave, a dose nos ciclos seguintes é reduzida para 65 mg/m².
• Com capecitabina: numa primeira toxicidade de grau 2 que persista no ciclo seguinte, o tratamento é adiado até ao grau 0 a 1 e retomado a 100% da dose original. Numa segunda toxicidade de grau 2, ou numa primeira toxicidade de grau 3 em qualquer momento do ciclo, adia-se até ao grau 0 a 1 e retoma-se com docetaxel 55 mg/m². Em qualquer toxicidade posterior, ou em qualquer toxicidade de grau 4, o docetaxel é interrompido.
• Com cisplatina e 5-fluorouracilo: se ocorrer neutropenia febril, neutropenia prolongada ou infeção neutropénica apesar do G-CSF, reduzir o docetaxel de 75 para 60 mg/m²; se voltar a acontecer, de 60 para 45 mg/m². Após trombocitopenia de grau 4, reduzir de 75 para 60 mg/m². Não voltar a tratar até que os neutrófilos estejam acima de 1500 células/mm³ e as plaquetas acima de 100 000 células/mm³, e interromper o tratamento se estas toxicidades persistirem.
• Diarreia e estomatite com cisplatina e 5-fluorouracilo: diarreia de grau 3, primeiro episódio, reduzir o 5-fluorouracilo em 20%, segundo episódio, reduzir o docetaxel em 20%. Diarreia de grau 4, primeiro episódio, reduzir o docetaxel e o 5-fluorouracilo em 20%, segundo episódio, interromper o tratamento. Estomatite ou mucosite de grau 3, primeiro episódio, reduzir o 5-fluorouracilo em 20%, segundo episódio, interromper apenas o 5-fluorouracilo em todos os ciclos seguintes, terceiro episódio, reduzir o docetaxel em 20%. Grau 4, primeiro episódio, interromper apenas o 5-fluorouracilo em todos os ciclos seguintes, segundo episódio, reduzir o docetaxel em 20%.
• Nos estudos principais na cabeça e pescoço, aconselhou-se os doentes com neutropenia complicada a utilizar G-CSF como profilaxia (por exemplo, nos dias 6 a 15) em todos os ciclos seguintes.

Populações especiais

• Compromisso hepático: quando a ALT e/ou a AST estão acima de 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN) em conjunto com fosfatase alcalina acima de 2,5 vezes o LSN, a dose recomendada é de 75 mg/m². Quando a bilirrubina está acima do LSN e/ou a ALT e a AST estão acima de 3,5 vezes o LSN com fosfatase alcalina acima de 6 vezes o LSN, não pode ser recomendada nenhuma redução de dose e o docetaxel não deve ser utilizado, exceto se estritamente indicado. No esquema do cancro gástrico, o estudo principal excluiu os doentes com ALT ou AST acima de 1,5 vezes o LSN com fosfatase alcalina acima de 2,5 vezes o LSN e bilirrubina acima do LSN; para estes, não pode ser recomendada nenhuma redução de dose. Não existem dados em compromisso hepático para as restantes indicações em associação. O compromisso hepático grave é uma contraindicação.
• Idosos: sem instruções especiais, com base numa análise farmacocinética de população. Com capecitabina, recomenda-se uma redução da dose inicial de capecitabina para 75% nos doentes com 60 anos ou mais.
• Compromisso renal: a secção do RCM sobre a posologia não dá nenhuma recomendação separada. Cerca de 6% de uma dose é excretada na urina e a maior parte nas fezes.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia no carcinoma da nasofaringe em crianças de 1 mês a menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não existe utilização pediátrica relevante no cancro da mama, no cancro do pulmão de células não pequenas, no cancro da próstata, no carcinoma gástrico ou no cancro da cabeça e pescoço (exceto o carcinoma da nasofaringe menos diferenciado de tipo II e III).

Dose esquecida ou atrasada

O docetaxel é administrado no hospital segundo um esquema fixo de três semanas, pelo que não existe uma dose esquecida gerida pelo doente. O RCM não dá nenhuma regra separada para uma perfusão atrasada; cada ciclo é administrado quando a contagem de neutrófilos é de pelo menos 1500 células/mm³.

Pré-medicação com um corticosteroide

No cancro da mama e no cancro do pulmão de células não pequenas, um corticosteroide oral, como a dexametasona 16 mg por dia (por exemplo, 8 mg duas vezes por dia) durante 3 dias, começando 1 dia antes do docetaxel e exceto se contraindicado, pode reduzir a incidência e a gravidade da retenção de líquidos e a gravidade das reações de hipersensibilidade. No cancro da próstata, a pré-medicação é dexametasona oral 8 mg às 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da perfusão.

Hematologia e neutropenia

• A neutropenia é a reação adversa mais frequente. As contagens de neutrófilos mais baixas ocorreram numa mediana de 7 dias, possivelmente mais cedo em doentes muito pré-tratados.
• O hemograma completo deve ser verificado com frequência em todos os doentes. Os doentes devem voltar a ser tratados quando os neutrófilos tiverem recuperado para pelo menos 1500 células/mm³.
• Se ocorrer neutropenia grave (inferior a 500 células/mm³ durante sete dias ou mais) durante um ciclo, a dose nos ciclos seguintes deve ser reduzida ou devem ser utilizadas medidas sintomáticas adequadas.
• Com cisplatina e 5-fluorouracilo (TCF), a neutropenia febril e a infeção neutropénica foram menos frequentes quando os doentes receberam G-CSF profilático. Todos os doentes com TCF devem recebê-lo e ser vigiados de perto.
• Com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC), as taxas foram também menores com a profilaxia primária com G-CSF, que deve ser considerada no tratamento adjuvante do cancro da mama. No estudo GEICAM 9805, a neutropenia febril ocorreu em 25,2% dos doentes tratados com TAC sem e em 5,5% com profilaxia primária com G-CSF.

Reações gastrointestinais

É necessária precaução nos doentes neutropénicos, que correm um risco especial de complicações gastrointestinais. A enterocolite pode desenvolver-se em qualquer momento, embora a maioria dos casos tenha ocorrido no primeiro ou no segundo ciclo, e pode ser fatal desde o primeiro dia de início. Os doentes devem ser vigiados de perto quanto a sinais precoces de toxicidade gastrointestinal grave.

Reações de hipersensibilidade

Os doentes devem ser observados de perto quanto a reações de hipersensibilidade, especialmente durante a primeira e a segunda perfusões. Podem começar poucos minutos após o início da perfusão, pelo que devem estar disponíveis meios para tratar a hipotensão e o broncospasmo. Os sintomas ligeiros, como rubor ou reações cutâneas localizadas, não exigem a interrupção da perfusão. As reações graves, como hipotensão grave, broncospasmo ou erupção cutânea ou eritema generalizados, exigem interrupção imediata e tratamento adequado. Os doentes que tiveram uma reação de hipersensibilidade grave não devem voltar a receber docetaxel. Os doentes que tiveram anteriormente uma reação de hipersensibilidade ao paclitaxel podem estar em risco de ter uma com o docetaxel, incluindo uma reação mais grave, e devem ser vigiados de perto quando se inicia o docetaxel.

Retenção de líquidos

A retenção de líquidos é cumulativa em incidência e gravidade. Inclui edema periférico, que geralmente começa nos membros inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso de 3 kg ou mais, e, menos frequentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascite e aumento de peso. Com pré-medicação com corticosteroides, a retenção moderada ou grave começou mais tarde (dose cumulativa mediana de 818,9 mg/m²) do que sem ela (489,7 mg/m²), embora alguns doentes a tenham tido nos primeiros ciclos. A retenção de líquidos não se acompanhou de oligúria aguda nem de hipotensão; a desidratação e o edema pulmonar foram raramente notificados. Os doentes com retenção de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite, devem ser vigiados de perto.

Reações cutâneas e das unhas

Foram observadas reações cutâneas reversíveis, geralmente ligeiras a moderadas: erupção cutânea, principalmente nos pés e nas mãos (incluindo síndrome mão-pé grave), mas também nos braços, na face ou no tórax, muitas vezes com prurido, geralmente na semana seguinte à perfusão. As reações cutâneas graves ou cumulativas obrigam a uma redução da dose. As afeções graves das unhas podem envolver alteração do pigmento, dor e descolamento da unha. Foram notificadas reações adversas cutâneas graves após a comercialização.

Reações adversas cutâneas graves

Erupções graves seguidas de descamação levaram à interrupção ou à suspensão do docetaxel. Foram notificadas reações adversas cutâneas graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson, a necrólise epidérmica tóxica e a pustulose exantemática generalizada aguda. Os doentes devem ser informados dos sinais e sintomas de reações cutâneas graves e vigiados de perto, e deve ser considerada a suspensão do docetaxel se os sinais sugerirem uma destas reações.

Neurotoxicidade

Os sinais neurossensoriais ligeiros a moderados incluem formigueiro, sensação anómala e dor ardente; os sinais neuromotores são principalmente fraqueza. A neurotoxicidade periférica grave obriga a uma redução da dose.

Doenças respiratórias

Foram notificados síndrome de dificuldade respiratória aguda, pneumonia intersticial ou pneumonite, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar e insuficiência respiratória, que podem ser fatais; foi notificada pneumonite por radiação em doentes que recebiam radioterapia ao mesmo tempo. Se surgirem sintomas pulmonares novos ou agravados, os doentes devem ser vigiados de perto, investigados prontamente e tratados de forma adequada. Recomenda-se a interrupção do docetaxel até haver um diagnóstico, os cuidados de suporte precoces podem ajudar, e o benefício de retomar o docetaxel deve ser cuidadosamente ponderado.

Função hepática e renal

• Fígado: nos doentes que receberam docetaxel 100 mg/m² em monoterapia, uma ALT e/ou AST acima de 1,5 vezes o limite superior do normal em conjunto com fosfatase alcalina acima de 2,5 vezes o limite superior acarreta um risco mais elevado de reações graves, como mortes tóxicas (incluindo sépsis e hemorragia gastrointestinal, que podem ser fatais), neutropenia febril, infeções, trombocitopenia, estomatite e astenia. Os testes da função hepática devem ser medidos no início e antes de cada ciclo; os limites de dose encontram-se em Administração e posologia.
• Rim: não estão disponíveis dados em doentes com função renal gravemente comprometida.

Toxicidade cardíaca

• Com trastuzumab: foi observada insuficiência cardíaca, particularmente após quimioterapia com antraciclinas (doxorrubicina ou epirrubicina); pode ser moderada a grave e foi associada a morte. Os candidatos à associação devem ter uma avaliação cardíaca inicial, e a função cardíaca deve ser vigiada durante o tratamento (por exemplo, a cada três meses). O RCM do trastuzumab dá mais pormenores.
• Com doxorrubicina, 5-fluorouracilo e/ou ciclofosfamida: foi notificada arritmia ventricular, incluindo taquicardia ventricular (por vezes fatal). Recomenda-se uma avaliação cardíaca inicial.

Afeções oculares

Foi notificado edema macular cistoide com o docetaxel. Os doentes com alteração da visão devem ter um exame oftalmológico rápido e completo. Se for diagnosticado edema macular cistoide, o docetaxel deve ser interrompido e deve ser iniciado tratamento adequado.

Segundas neoplasias malignas primárias

Foram notificadas segundas neoplasias malignas primárias quando o docetaxel foi administrado com tratamentos anticancerígenos que se sabe estarem associados a elas. Estas (incluindo leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico e linfoma não-Hodgkin) podem surgir vários meses ou anos após uma terapêutica que contenha docetaxel, pelo que os doentes devem ser vigiados quanto à sua ocorrência.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral com o docetaxel após o primeiro ou o segundo ciclo. Os doentes em risco (por exemplo, com compromisso renal, hiperuricemia, tumor volumoso ou progressão rápida) devem ser vigiados de perto. Recomenda-se corrigir a desidratação e tratar os níveis elevados de ácido úrico antes de iniciar o tratamento.

Inibidores potentes do CYP3A4

Os inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) devem ser evitados com o docetaxel (ver Interações medicamentosas).

Precauções adicionais no cancro da mama adjuvante

• Neutropenia complicada: após neutropenia prolongada, neutropenia febril ou infeção, devem ser considerados o G-CSF e uma redução da dose.
• Sintomas gastrointestinais: dor e sensibilidade abdominais precoces, febre ou diarreia, com ou sem neutropenia, podem ser sinais precoces de toxicidade gastrointestinal grave e exigem avaliação e tratamento rápidos.
• Insuficiência cardíaca congestiva: os doentes devem ser vigiados quanto a sintomas durante o tratamento e o seguimento. Após o esquema TAC para o cancro da mama com gânglios positivos, o risco foi maior durante o primeiro ano após o tratamento.
• Quatro ou mais gânglios positivos: o benefício na sobrevivência livre de doença e global não foi estatisticamente significativo neste grupo, pelo que não ficou totalmente demonstrada uma relação benefício/risco positiva para o TAC na análise final.

Doentes idosos

• Cancro da mama adjuvante: os dados são limitados em doentes com mais de 70 anos que receberam docetaxel com doxorrubicina e ciclofosfamida.
• Cancro da próstata resistente à castração (TAX 327): as alterações das unhas foram pelo menos 10% mais frequentes nos doentes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens, e a febre, a diarreia, a anorexia e o edema periférico pelo menos 10% mais frequentes nos com 75 anos ou mais do que nos com menos de 65.
• Cancro da próstata hormonossensível (STAMPEDE): a hipersensibilidade, a neutropenia, a anemia, a retenção de líquidos, a dispneia e as alterações das unhas foram notificadas com maior frequência nos doentes com 65 anos ou mais, embora nenhuma das diferenças tenha atingido 10%. Nos com 75 anos ou mais, a neutropenia, a anemia, a diarreia, a dispneia e a infeção das vias respiratórias superiores foram pelo menos 10% mais frequentes do que nos mais jovens.
• Adenocarcinoma gástrico (com cisplatina e 5-fluorouracilo): os acontecimentos adversos graves foram mais frequentes nos doentes mais idosos, e o letargo, a estomatite e a infeção neutropénica foram pelo menos 10% mais frequentes nos com 65 anos ou mais. Os doentes mais idosos com este esquema devem ser vigiados de perto.

Outras reações graves notificadas

As notificações pós-comercialização incluem doença pulmonar intersticial e síndrome de dificuldade respiratória aguda, acontecimentos cardíacos (insuficiência cardíaca, arritmia, enfarte do miocárdio), edema macular cistoide e outras alterações visuais, hepatite, insuficiência renal, segundas neoplasias malignas primárias, leucemia aguda e síndrome mielodisplásico (3 de 744 e 2 de 744 doentes com o esquema adjuvante TAC após 10 anos de seguimento num estudo) e síndrome de lise tumoral. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar prontamente quaisquer sintomas respiratórios, cardíacos, visuais ou cutâneos novos.

Teor de álcool

Cada frasco de 80 mg/4 ml contém 2 ml de etanol anidro (1,58 g), o frasco de 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg) e o frasco de 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). O frasco de solvente da apresentação de 20 mg/0,5 ml contém 252 mg de etanol a 95% v/v, e o da apresentação de 80 mg/2 ml 932 mg. Esta quantidade de álcool pode alterar os efeitos de outros medicamentos e, em conjunto com os efeitos indesejáveis, pode prejudicar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Para o frasco de 80 mg/4 ml, o RCM acrescenta que o medicamento contém 50% vol. de etanol anidro, equivalente a cerca de 40 ml de cerveja ou 17 ml de vinho por frasco, e que isto é prejudicial para as pessoas com alcoolismo. Deve ser tido em conta em mulheres grávidas ou a amamentar, em crianças e em grupos de alto risco, como doentes com doença hepática ou epilepsia, e devem ser considerados os possíveis efeitos no sistema nervoso central.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem ser aconselhados a evitar uma gravidez ou conceber um filho e a informar de imediato o médico assistente se isso acontecer. Devido ao risco genotóxico, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 2 meses após o seu final. Os homens têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 4 meses após o seu final.
• Gravidez: não existe informação em mulheres grávidas. O docetaxel foi embriotóxico e fetotóxico em coelhos e ratos e, como outros medicamentos citotóxicos, pode causar danos fetais. Não deve ser utilizado na gravidez exceto se claramente indicado.
• Amamentação: o docetaxel é lipofílico, mas não se sabe se passa para o leite humano. Devido ao potencial de reações adversas nos lactentes amamentados, a amamentação tem de ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: os estudos em animais mostram que o docetaxel pode alterar a fertilidade masculina. Os homens em tratamento devem procurar aconselhamento sobre a conservação de esperma antes do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. O álcool deste medicamento e os seus efeitos indesejáveis podem prejudicar essa capacidade, pelo que os doentes devem ser avisados disso e aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas se sentirem esses efeitos durante o tratamento.

O concentrado de 80 mg/4 ml não deve ser conservado acima de 25 °C. O concentrado de 20 mg/0,5 ml e o solvente não devem ser conservados acima de 25 °C nem abaixo de 2 °C. Ambos são mantidos na embalagem de origem para os proteger da luz. Não é necessária cadeia de frio. As condições de conservação após diluição são indicadas em Prazo de validade. O concentrado de 80 mg/4 ml apresenta-se num frasco de vidro transparente de 7 ml com selo magenta, um frasco por embalagem; podem não estar comercializadas todas as dimensões de embalagem. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

Taxotere 80 mg/4 ml concentrado

• Frasco fechado: 3 anos.
• Após a abertura: cada frasco destina-se a uma única utilização e deve ser utilizado imediatamente após a abertura. Se não for, os tempos e as condições de utilização são da responsabilidade do utilizador.
• Solução para perfusão: a preparação e a diluição têm de decorrer em condições controladas e assépticas, e a solução deve ser utilizada imediatamente. Depois de adicionada ao saco de perfusão conforme recomendado e conservada abaixo de 25 °C, a solução para perfusão é estável durante 6 horas e deve ser utilizada no prazo de 6 horas, incluindo a perfusão de uma hora.

Taxotere 20 mg/0,5 ml concentrado e solvente

• Embalagem fechada: 2 anos.
• Solução pré-misturada (10 mg/ml de docetaxel): utilizar imediatamente após a preparação. A estabilidade química e física foi demonstrada durante 8 horas a 2–8 °C ou à temperatura ambiente (abaixo de 25 °C).
• Solução para perfusão: utilizar no prazo de 4 horas à temperatura ambiente (abaixo de 25 °C).

Apenas mediante receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita (anexo II B da autorização de introdução no mercado da UE). A utilização está restringida a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica, sob a supervisão de um médico qualificado em quimioterapia anticancerígena. O docetaxel é preparado, diluído e perfundido no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. É conservado abaixo de 25 °C e protegido da luz, pelo que não é necessária entrega em cadeia de frio.