Paclitaxel

Le paclitaxel est un taxane qui perturbe le comportement normal des microtubules, les filaments protéiques qui forment l’échafaudage interne de la cellule et déplacent les chromosomes pendant la division cellulaire. La substance active est la même dans tous les produits, mais elle est fournie sous deux formes qui se comportent différemment dans l’organisme et qui ne doivent pas être interchangées :

• Le paclitaxel conventionnel est un concentré à base de solvant (macrogolglycérol ricinoléate et éthanol) qui est dilué et perfusé sur 3 ou 24 heures. Il est autorisé au niveau national dans les États membres de l’UE.
• Le paclitaxel lié à l’albumine (nab-paclitaxel) est une poudre dans laquelle le paclitaxel est lié à l’albumine humaine sous forme de nanoparticules ; il est reconstitué et perfusé sur 30 minutes. Il est autorisé de manière centralisée sous le nom d’Abraxane, et les génériques portent leur propre nom (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Mécanisme d’action

• Stabilisation des microtubules : le paclitaxel favorise l’assemblage des microtubules à partir de dimères de tubuline et empêche leur dépolymérisation. Il se lie à la sous-unité β de la tubuline et verrouille les éléments constitutifs en place, de sorte que le réseau de microtubules ne peut plus se réorganiser comme la cellule en a besoin en interphase et en mitose.
• Effet sur la division cellulaire : le paclitaxel produit des arrangements anormaux (faisceaux) de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples asters de microtubules pendant la mitose. Les chromosomes dépendent du raccourcissement et de l’allongement des microtubules pour se séparer ; les cellules cancéreuses en division sont donc bloquées et meurent.
• Apoptose : des recherches en laboratoire suggèrent que le paclitaxel déclenche aussi la mort cellulaire programmée en se liant à Bcl-2, une protéine qui arrête normalement l’apoptose.
• Formulation à base de solvant : l’excipient macrogolglycérol ricinoléate (huile de ricin polyoxyéthylénée) peut provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères, probablement médiées par l’histamine. C’est pourquoi une prémédication est nécessaire avec le paclitaxel conventionnel.
• Formulation liée à l’albumine : des nanoparticules d’environ 130 nm maintiennent le paclitaxel dans un état amorphe, non cristallin. Après injection intraveineuse, elles se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l’albumine d’environ 10 nm. L’albumine transporte des composants du plasma à travers la paroi des vaisseaux (transcytose cavéolaire), et in vitro l’albumine d’Abraxane a augmenté le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport utilise le récepteur de l’albumine gp-60 et que la protéine de liaison à l’albumine SPARC (protéine acide sécrétée et riche en cystéine) concentre le paclitaxel dans le tissu tumoral.

Pharmacocinétique

• Lié à l’albumine, exposition : après des perfusions de 30 et de 180 minutes de 80 à 375 mg/m², l’exposition (ASC) a augmenté de façon linéaire de 2 653 à 16 736 ng·h/ml pour des doses de 80 à 300 mg/m². La variabilité de l’ASC chez un même patient était de 19 % (12 patients ayant reçu 260 mg/m²), et il n’y avait pas d’accumulation au fil des cycles répétés.
• Lié à l’albumine par rapport à la forme à base de solvant : dans une comparaison de 260 mg/m² sur 30 minutes avec 175 mg/m² de paclitaxel à base de solvant sur 3 heures, la clairance plasmatique était supérieure de 43 % et le volume de distribution supérieur de 53 % avec le produit lié à l’albumine. Les demi-vies terminales ne différaient pas.
• Lié à l’albumine, distribution : le paclitaxel est réparti de façon égale entre les cellules sanguines et le plasma et est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La fraction libre était plus élevée avec Abraxane (6,2 %) qu’avec le paclitaxel à base de solvant (2,3 %), ce qui donne davantage de médicament non lié pour une exposition totale similaire, peut-être parce que le paclitaxel n’est pas piégé dans des micelles de solvant. Le volume de distribution total est d’environ 1 741 l, ce qui indique une large distribution en dehors des vaisseaux sanguins et une fixation aux tissus.
• Conventionnel, distribution : après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent en deux phases. Le volume de distribution à l’état d’équilibre variait de 198 à 688 l/m². In vitro, 89–98 % du médicament se lie aux protéines plasmatiques, et la cimétidine, la ranitidine, la dexaméthasone et la diphénhydramine n’ont pas modifié cette liaison.
• Conventionnel, dépendance à la dose : avec des perfusions de 3 heures, la cinétique est non linéaire. Une augmentation de la dose de 30 %, de 135 à 175 mg/m², a augmenté la Cmax de 75 % et l’ASC de 81 %. Les différences d’exposition entre les patients étaient faibles, et il n’y avait pas d’accumulation au fil des cycles répétés.
• Métabolisme (les deux formulations) : hépatique. Le CYP2C8 forme le métabolite principal, le 6α-hydroxypaclitaxel ; le CYP3A4 forme le 3’-p-hydroxypaclitaxel, et les deux enzymes ensemble forment le 6α,3’-p-dihydroxypaclitaxel. Après une dose radiomarquée, environ 26 %, 2 % et 6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces sous la forme de ces trois métabolites. La clairance est déterminée principalement par le métabolisme médié par le CYP2C8 et le CYP3A4, suivi d’une excrétion biliaire.
• Élimination, conventionnel : dans des études à 135 et 175 mg/m² administrés sur 3 ou 24 heures, la demi-vie terminale moyenne variait de 3,0 à 52,7 heures et la clairance corporelle totale de 11,6 à 24,0 l/h/m² ; la clairance semblait diminuer aux concentrations plasmatiques élevées. Seuls 1,3–12,6 % de la dose ont été retrouvés inchangés dans les urines ; l’élimination est donc principalement non rénale, probablement par métabolisme hépatique et clairance biliaire.
• Populations particulières : l’effet de l’insuffisance hépatique ou rénale sur le paclitaxel conventionnel administré en perfusion de 3 heures n’a pas été étudié formellement. Un patient hémodialysé avait une pharmacocinétique située dans l’intervalle de celle des patients non dialysés. Chez 19 patients atteints d’un sarcome de Kaposi associé au SIDA ayant reçu 100 mg/m² sur 3 heures, la clairance moyenne était de 20,6 l/h/m², le volume de distribution de 291 l/m² et la demi-vie terminale de 23,7 heures.

Les deux formulations ont des indications différentes. Les indications du paclitaxel lié à l’albumine suivent le RCP d’Abraxane, autorisé de manière centralisée. Les indications du paclitaxel conventionnel suivent le RCP espagnol d’un produit autorisé au niveau national (Paclitaxel Hospira) ; les concentrés de paclitaxel sont autorisés au niveau national, de sorte que le libellé et la portée peuvent différer d’un État membre à l’autre et que le RCP national s’applique.

Paclitaxel lié à l’albumine (Abraxane et autres produits liés à l’albumine)

• Cancer du sein métastatique : en monothérapie chez les adultes en échec du traitement de première intention de la maladie métastatique et pour lesquels un traitement standard contenant une anthracycline n’est pas indiqué.
• Adénocarcinome du pancréas métastatique : traitement de première intention chez les adultes, en association avec la gemcitabine.
• Cancer du poumon non à petites cellules : traitement de première intention chez les adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie et/ou à une radiothérapie potentiellement curatives, en association avec le carboplatine.

Paclitaxel conventionnel (concentré à base de solvant)

• Carcinome de l’ovaire, première intention : en association avec le cisplatine, chez les patientes atteintes d’un carcinome de l’ovaire avancé ou d’une maladie résiduelle (de plus de 1 cm) après laparotomie initiale.
• Carcinome de l’ovaire, deuxième intention : carcinome métastatique de l’ovaire après échec d’un traitement standard à base de platine.
• Carcinome du sein, adjuvant : carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC). Le paclitaxel adjuvant peut être envisagé comme une alternative à la poursuite du traitement AC.
• Carcinome du sein, métastatique ou localement avancé : traitement initial, soit en association avec une anthracycline lorsqu’un traitement par anthracycline est indiqué, soit en association avec le trastuzumab chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 au niveau 3+ par immunohistochimie et pour lesquels une anthracycline n’est pas indiquée. En monothérapie, il est utilisé dans le carcinome du sein métastatique après échec d’un traitement standard par anthracycline, ou lorsque les patients ne sont pas candidats à celui-ci.
• Carcinome pulmonaire non à petites cellules avancé : en association avec le cisplatine, chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie et/ou à une radiothérapie potentiellement curatives.
• Sarcome de Kaposi associé au SIDA : maladie avancée après échec d’un traitement antérieur par anthracycline liposomale. Les données d’efficacité à l’appui de cette indication sont limitées.

Paclitaxel lié à l’albumine

• Hypersensibilité au paclitaxel ou à l’un des excipients.
• Allaitement.
• Nombre de neutrophiles initial inférieur à 1 500 cellules/mm³.

Paclitaxel conventionnel

• Hypersensibilité au paclitaxel ou à l’un des excipients, y compris le macrogolglycérol ricinoléate.
• Grossesse et allaitement.
• Nombre de neutrophiles initial inférieur à 1 500/mm³ (inférieur à 1 000/mm³ dans le sarcome de Kaposi) ou numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm³ (inférieure à 75 000/mm³ dans le sarcome de Kaposi).
• Sarcome de Kaposi avec infection concomitante sévère et non contrôlée.

Les deux formulations ont des profils d’effets indésirables quelque peu différents ; ils sont donc présentés séparément. Pour les deux, les principaux effets sont la dépression médullaire (en particulier la neutropénie), la neuropathie périphérique, les douleurs articulaires et musculaires, l’alopécie, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Le paclitaxel conventionnel provoque en outre des réactions d’hypersensibilité liées à son solvant, ce qui explique pourquoi une prémédication est nécessaire.

Paclitaxel lié à l’albumine

La liste ci-dessous suit le tableau du RCP pour la monothérapie à toute dose dans toute indication (789 patients) et les notifications après commercialisation. Certains effets proviennent uniquement de notifications après commercialisation : hypersensibilité sévère, œdème maculaire cystoïde, syndrome de lyse tumorale, paralysies de plusieurs nerfs crâniens, paralysie des cordes vocales, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire et sclérodermie.

Très fréquents (≥1/10) : dépression médullaire, neutropénie, thrombocytopénie, anémie, leucopénie, lymphopénie ; anorexie ; neuropathie périphérique, neuropathie, hypoesthésie, paresthésie ; diarrhée, vomissements, nausées, constipation, stomatite ; alopécie, éruption cutanée ; arthralgie, myalgie ; fatigue, asthénie, fièvre.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection, infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, folliculite, candidose, sinusite ; neutropénie fébrile ; déshydratation, diminution de l’appétit, hypokaliémie ; dépression, insomnie, anxiété ; neuropathie périphérique sensitive et motrice, sensations vertigineuses, ataxie, céphalées, trouble sensoriel, somnolence, dysgueusie ; vision floue, larmoiement accru, sécheresse oculaire, kératoconjonctivite sèche, madarose (perte des cils ou des sourcils) ; vertige ; arythmie, tachycardie, tachycardie supraventriculaire ; hypertension, lymphœdème, flush, bouffées de chaleur ; pneumopathie interstitielle, dyspnée, épistaxis, douleur pharyngolaryngée, toux, rhinite, rhinorrhée ; reflux gastro-œsophagien, dyspepsie, douleur et distension abdominales, hypoesthésie buccale ; prurit, sécheresse cutanée, atteintes des ongles et décoloration des ongles, érythème, hyperpigmentation cutanée, onycholyse ; dorsalgie, douleur aux extrémités, douleur osseuse, crampes musculaires ; malaise, léthargie, faiblesse, œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur, frissons, œdème, altération de l’indice de performance, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, hyperpyrexie ; perte de poids, augmentation de l’alanine aminotransférase, de l’aspartate aminotransférase, de la gamma-glutamyltransférase et de la phosphatase alcaline, diminution de l’hématocrite et du nombre de globules rouges, augmentation de la température corporelle.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis, sepsis neutropénique, pneumonie, candidose buccale, rhinopharyngite, cellulite, herpès simplex, zona, infections virales et fongiques, infection liée au cathéter et infection au site d’injection ; nécrose tumorale, douleur métastatique ; hypersensibilité ; hypophosphatémie, rétention hydrique, hypoalbuminémie, polydipsie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie ; nervosité ; polyneuropathie, aréflexie, hyporéflexie, syncope, sensation vertigineuse posturale, dyskinésie, névralgie, douleur neuropathique, tremblement, perte sensorielle ; baisse de l’acuité visuelle, vision anormale, trouble visuel, irritation oculaire, douleur oculaire, prurit oculaire, conjonctivite, kératite ; acouphènes, douleur de l’oreille ; hypotension, hypotension orthostatique, froideur périphérique ; embolie pulmonaire, thromboembolie pulmonaire, épanchement pleural, dyspnée d’effort, congestion sinusienne et nasale, sécheresse nasale, diminution des bruits respiratoires, toux productive, rhinite allergique, enrouement, respiration sifflante ; hémorragie rectale, dysphagie, flatulence, glossodynie, sécheresse buccale, douleur gingivale, selles molles, œsophagite, douleur abdominale basse, ulcération buccale, douleur buccale ; hépatomégalie ; réaction de photosensibilité, urticaire, douleur cutanée, prurit généralisé, troubles cutanés et de la pigmentation, hyperhidrose, onychomadèse, éruption érythémateuse, généralisée, maculeuse, papuleuse et maculopapuleuse, dermatite, sueurs nocturnes, vitiligo, hypotrichose, sensibilité du lit de l’ongle, douleur de l’ongle, lésions cutanées, gonflement du visage ; douleur de la paroi thoracique, faiblesse musculaire, cervicalgie, douleur inguinale, spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique, gêne dans les membres ; hématurie, dysurie, pollakiurie, nycturie, polyurie, incontinence urinaire ; douleur mammaire ; gêne thoracique, trouble de la marche, gonflement, réaction au site d’injection ; augmentation de la pression artérielle, prise de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase, de la créatinine, du glucose, du phosphore et de la bilirubine, diminution du potassium sanguin ; contusion.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pancytopénie ; hypersensibilité sévère ; œdème maculaire cystoïde ; arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction ventriculaire gauche, bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie ; thrombose ; extravasation ; phénomène de rappel de radiothérapie et pneumopathie radique.

Très rares (<1/10 000) : syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence indéterminée : syndrome de lyse tumorale, paralysies de plusieurs nerfs crâniens, paralysie des cordes vocales, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (chez certains patients précédemment exposés à la capécitabine), sclérodermie.

L’utilisation en association ne modifie le tableau que partiellement. Avec la gemcitabine (421 patients), les réactions très fréquentes comprenaient aussi la déshydratation, la diminution de l’appétit, l’hypokaliémie, la dépression, l’insomnie, les sensations vertigineuses, les céphalées, la dysgueusie, la dyspnée, l’épistaxis, la toux, les douleurs abdominales, les douleurs aux extrémités, les frissons, l’œdème périphérique, la perte de poids et l’augmentation de l’alanine aminotransférase. Dans cet essai, les examens de laboratoire ont montré une anémie chez 97 % des patients, une neutropénie chez 73 % (de grade 3–4 chez 38 %) et une thrombocytopénie chez 74 %. Avec le carboplatine (514 patients), les réactions très fréquentes étaient les mêmes réactions sanguines, nerveuses, gastro-intestinales, cutanées et musculaires, auxquelles s’ajoutaient la diminution de l’appétit, la dyspnée et l’œdème périphérique.

Dans l’étude sur le cancer du sein à 260 mg/m² toutes les 3 semaines (229 patients), une neutropénie est survenue chez 79 % (de grade 4 chez 9 %), une leucopénie chez 71 %, une anémie chez 46 %, une neuropathie périphérique chez 68 % (de grade 3 chez 10 %, aucune de grade 4), une arthralgie chez 32 % (sévère chez 6 %), une myalgie chez 24 % (sévère chez 7 %), une asthénie ou une fatigue chez 40 %, des nausées chez 29 %, une diarrhée chez 25 % et une alopécie chez plus de 80 %.

Les réactions graves qui nécessitent une prise en charge rapide sont la neutropénie sévère, la neutropénie fébrile et le sepsis (un sepsis est survenu chez 5 % des patients ayant reçu la gemcitabine avec le paclitaxel lié à l’albumine, et 5 cas sur 22 ont été mortels), la pneumopathie (1 % en monothérapie, 4 % avec la gemcitabine ; 2 cas sur 17 ont été mortels), l’hypersensibilité sévère, y compris l’anaphylaxie, la neuropathie périphérique sévère et les réactions cutanées sévères.

Paclitaxel conventionnel

Les fréquences ci-dessous proviennent du RCP espagnol : 812 patients atteints de tumeurs solides ayant reçu du paclitaxel en monothérapie sous forme de perfusions de 3 heures, ainsi que des notifications après commercialisation. D’autres RCP nationaux peuvent différer dans le détail.

Très fréquents (≥1/10) : infection (principalement des voies urinaires et des voies respiratoires supérieures, avec quelques notifications d’issue fatale) ; myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, saignement ; réactions d’hypersensibilité mineures (principalement flush et éruption cutanée) ; neurotoxicité (principalement neuropathie périphérique, qui peut persister plus de 6 mois après l’arrêt du traitement) ; hypotension ; nausées, vomissements, diarrhée ; mucite ; alopécie ; arthralgie, myalgie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : bradycardie ; modifications unguéales et cutanées légères et transitoires ; réactions au site d’injection (œdème localisé, douleur, érythème et induration ; l’extravasation peut occasionnellement entraîner une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée) ; élévations marquées de l’aspartate aminotransférase et de la phosphatase alcaline.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : choc septique ; réactions d’hypersensibilité significatives nécessitant un traitement (hypotension, angiœdème, détresse respiratoire et urticaire généralisée, avec frissons, dorsalgie, douleur thoracique, tachycardie, douleur abdominale, douleur dans les membres, sueurs et hypertension) ; cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminisme, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, infarctus du myocarde ; hypertension, thrombose, thrombophlébite ; élévation marquée de la bilirubine.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pneumonie, sepsis, péritonite ; neutropénie fébrile ; réactions anaphylactiques ; déshydratation ; neuropathie motrice avec faiblesse distale ; insuffisance cardiaque ; dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire ; occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite ; prurit, éruption cutanée, érythème ; asthénie, fièvre, œdème, malaise ; élévation de la créatinine sérique.

Très rares (<1/10 000) : colite pseudomembraneuse ; leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique ; choc anaphylactique ; anorexie ; état confusionnel ; neuropathie autonome (iléus paralytique, hypotension orthostatique), crises convulsives de type grand mal, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie ; troubles du nerf optique ou de la vision (scotomes scintillants), en particulier à des doses supérieures à celles recommandées ; ototoxicité, perte d’audition, acouphènes, vertige ; fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire ; choc ; toux ; thrombose mésentérique, œsophagite, constipation, ascite, colite neutropénique ; nécrose hépatique et encéphalopathie hépatique (toutes deux d’issue fatale) ; syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les mains et les pieds doivent être protégés du soleil).

Fréquence indéterminée : bronchospasme ; syndrome de lyse tumorale ; œdème maculaire, photopsie, corps flottants du vitré ; phlébite ; syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ; lupus érythémateux disséminé, sclérodermie.

Chiffres clés issus de la même base de données : neutropénie sévère (inférieure à 500 cellules/mm³) chez 28 % des patients (non associée à de la fièvre, et durant 7 jours ou plus chez 1 % seulement), thrombocytopénie chez 11 %, anémie chez 64 % (sévère chez 6 %), arthralgie ou myalgie chez 60 % (sévère chez 13 %), alopécie chez 87 %, réactions d’hypersensibilité mineures chez 34 % et hypersensibilité significative chez moins de 1 %. Avec le cisplatine, une neurotoxicité est survenue chez 85 % des patients (sévère chez 15 %) après 175 mg/m² sur 3 heures, contre 25 % de neuropathie périphérique (sévère chez 3 %) après 135 mg/m² sur 24 heures. Une coagulation intravasculaire disséminée, souvent accompagnée d’un sepsis ou d’une défaillance multiviscérale, a été rapportée.

En association, le paclitaxel avec le cisplatine en traitement de première intention du cancer de l’ovaire a provoqué davantage de neurotoxicité, d’arthralgie ou de myalgie et d’hypersensibilité, et moins de myélosuppression, que le cyclophosphamide avec le cisplatine. Avec la doxorubicine, la neutropénie, l’anémie, la neuropathie périphérique, l’arthralgie ou la myalgie, l’asthénie, la fièvre et la diarrhée étaient plus fréquentes et plus sévères qu’avec le schéma FAC, tandis que les nausées et les vomissements étaient moins fréquents. Avec le trastuzumab, l’insuffisance cardiaque (8 % contre 1 %) et l’infection (46 % contre 27 %) étaient plus fréquentes qu’avec le paclitaxel seul, et la dysfonction cardiaque était plus fréquente et plus sévère chez les patients précédemment traités par anthracyclines. Une pneumopathie radique a été rapportée en cas de radiothérapie concomitante.

Dans le sarcome de Kaposi associé au SIDA, la dépression médullaire était la principale toxicité dose-dépendante : neutropénie sévère chez 20 % des patients lors du premier cycle et chez 39 % au total, neutropénie fébrile chez 14 %, thrombocytopénie chez 50 % (sévère chez 9 %) et anémie chez 61 % (sévère chez 10 %). Trois patients (2,8 %) sont décédés d’un sepsis lié au paclitaxel. Des élévations de la bilirubine (28 %), de la phosphatase alcaline (43 %) et de l’aspartate aminotransférase (44 %) sont survenues chez des patients dont la fonction hépatique était normale au départ, dont la plupart prenaient aussi des inhibiteurs de protéase.

Le paclitaxel est métabolisé par le CYP2C8 et le CYP3A4 ; les médicaments qui inhibent ou induisent ces enzymes modifient donc son exposition. Aucune étude d’interaction pharmacocinétique avec de tels médicaments n’est disponible, et les mises en garde s’appliquent aux deux formulations.

• Inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 : prudence, car une exposition plus élevée au paclitaxel peut augmenter la toxicité. Les RCP citent le kétoconazole et d’autres antifongiques imidazolés, l’érythromycine, la fluoxétine, le gemfibrozil, le clopidogrel, la cimétidine, le ritonavir, le saquinavir, l’indinavir et le nelfinavir ; le RCP du produit conventionnel cite aussi le déférasirox et le triméthoprime.
• Inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 : déconseillés, car une exposition plus faible au paclitaxel peut réduire l’efficacité. Les exemples cités sont la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, l’éfavirenz et la névirapine ; le RCP du produit conventionnel ajoute le millepertuis.
• Aliments et produits à base de plantes : les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations de paclitaxel ; la prudence est donc de mise. Le millepertuis induit le CYP3A4 et peut les diminuer. L’échinacée doit être évitée.
• Cisplatine (paclitaxel conventionnel) : administrer le paclitaxel avant le cisplatine. Lorsque le paclitaxel a suivi le cisplatine, les patients ont présenté une myélosuppression marquée et la clairance du paclitaxel a diminué d’environ 20 %. Dans les cancers gynécologiques, le paclitaxel avec le cisplatine peut comporter un risque plus élevé de problèmes rénaux que le cisplatine seul.
• Doxorubicine (paclitaxel conventionnel) : administrer le paclitaxel 24 heures après la doxorubicine. L’élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut diminuer lorsque les deux sont administrés à un intervalle rapproché ; le paclitaxel administré immédiatement après la doxorubicine a augmenté de 30 % l’exposition totale à la doxorubicine. Une neutropénie et une stomatite plus profondes sont survenues lorsque le paclitaxel était administré avant la doxorubicine avec des durées de perfusion plus longues que celles recommandées (24 heures et 48 heures).
• Prémédication (paclitaxel conventionnel) : la prémédication par la cimétidine ne modifie pas la clairance du paclitaxel.
• Gemcitabine et carboplatine (paclitaxel lié à l’albumine) : le paclitaxel et la gemcitabine ne partagent pas de voie métabolique, mais une interaction pharmacocinétique n’a pas été évaluée chez l’être humain. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été observée avec le carboplatine. Le paclitaxel lié à l’albumine ne doit pas être utilisé avec d’autres anticancéreux en dehors de ses indications : monothérapie dans le cancer du sein, avec la gemcitabine dans le cancer du pancréas ou avec le carboplatine dans le cancer du poumon.
• Alcool dans le concentré conventionnel : l’éthanol qu’il contient peut modifier l’effet d’autres médicaments.

Le paclitaxel ne doit être administré que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en chimiothérapie cytotoxique. Pour le paclitaxel lié à l’albumine, cela signifie un oncologue qualifié dans un service spécialisé dans l’administration d’agents cytotoxiques. Des moyens de traiter les réactions d’hypersensibilité sévères doivent être disponibles. Les deux formulations sont dosées et préparées différemment et sont décrites séparément ci-dessous ; les génériques du paclitaxel lié à l’albumine ont leurs propres RCP, et lorsqu’un détail diffère de celui d’Abraxane, le RCP de chaque produit s’applique.

Paclitaxel lié à l’albumine : doses

• Cancer du sein métastatique : 260 mg/m² par voie intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines.
• Adénocarcinome du pancréas : 125 mg/m² sur 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, avec la gemcitabine à 1 000 mg/m² sur 30 minutes immédiatement après, les mêmes jours.
• Cancer du poumon non à petites cellules : 100 mg/m² sur 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, avec le carboplatine ASC = 6 mg·min/ml le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours, en commençant immédiatement après la perfusion de paclitaxel lié à l’albumine.
• Méthode : la dispersion reconstituée est perfusée à travers une tubulure de perfusion munie d’un filtre de 15 µm, et la ligne est ensuite rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) afin que toute la dose soit délivrée. La reconstitution suit la rubrique 6.6 du RCP.

Paclitaxel lié à l’albumine : ajustements de dose

• Cancer du sein : en cas de neutropénie sévère (inférieure à 500 cellules/mm³ pendant une semaine ou plus) ou de neuropathie sensitive sévère, réduire à 220 mg/m² pour les cycles suivants, puis à 180 mg/m² en cas de récidive. Ne pas administrer de dose tant que les neutrophiles ne sont pas remontés à plus de 1 500 cellules/mm³. En cas de neuropathie sensitive de grade 3, suspendre le traitement jusqu’à ce qu’elle revienne au grade 1 ou 2, puis réduire la dose pour tous les cycles suivants.
• Cancer du pancréas, niveaux de dose : la dose complète est de 125 mg/m² avec la gemcitabine à 1 000 mg/m² ; première réduction : 100 mg/m² avec 800 mg/m² ; seconde réduction : 75 mg/m² avec 600 mg/m². Une réduction supplémentaire signifie l’arrêt du traitement.
• Cancer du pancréas, numérations sanguines : le jour 1, différer les doses jusqu’à récupération si les neutrophiles sont inférieurs à 1 500 cellules/mm³ ou les plaquettes inférieures à 100 000 cellules/mm³. Le jour 8, réduire les deux médicaments d’un niveau de dose si les neutrophiles sont de 500 à moins de 1 000 cellules/mm³ ou les plaquettes de 50 000 à moins de 75 000 cellules/mm³, et suspendre les doses si les neutrophiles sont inférieurs à 500 ou les plaquettes inférieures à 50 000. Le RCP précise les règles pour le jour 15.
• Cancer du pancréas, autre toxicité : en cas de neutropénie fébrile de grade 3 ou 4, suspendre les deux médicaments jusqu’à la disparition de la fièvre et jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent au moins 1 500, puis reprendre au niveau de dose inférieur suivant. En cas de neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, suspendre le paclitaxel lié à l’albumine jusqu’à amélioration au grade 1 ou moins et reprendre au niveau inférieur suivant (la gemcitabine est inchangée). En cas de toxicité cutanée de grade 2 ou 3, réduire au niveau inférieur suivant et arrêter si elle persiste. En cas de mucite ou de diarrhée de grade 3, suspendre jusqu’au grade 1 ou moins, puis reprendre au niveau inférieur suivant.
• Cancer du poumon : ne pas administrer la dose du jour 1 tant que les neutrophiles ne sont pas d’au moins 1 500 cellules/mm³ et les plaquettes d’au moins 100 000 cellules/mm³. Chaque dose hebdomadaire nécessite des neutrophiles d’au moins 500 cellules/mm³ et des plaquettes supérieures à 50 000 cellules/mm³ ; sinon, la suspendre jusqu’à récupération des numérations. La première réduction se fait à 75 mg/m² avec le carboplatine ASC 4,5, la seconde à 50 mg/m² avec une ASC de 3,0, et une troisième signifie l’arrêt du traitement. Les réductions sont déclenchées par un nadir des neutrophiles inférieur à 500 cellules/mm³ avec une fièvre supérieure à 38 °C, un retard du cycle suivant en raison d’une neutropénie persistante, ou un nadir inférieur à 500 cellules/mm³ durant plus d’une semaine. Un nadir des plaquettes inférieur à 50 000 cellules/mm³ autorise une réduction (75 mg/m², ASC 4,5), et une seconde signifie l’arrêt du traitement.
• Cancer du poumon, autre toxicité : en cas de toxicité cutanée de grade 2 ou 3, de diarrhée ou de mucite de grade 3, de neuropathie périphérique de grade 3 ou plus, ou de toute autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, interrompre le traitement jusqu’à amélioration au grade 1 ou moins (grade 2 ou moins pour les autres toxicités), puis le reprendre aux niveaux réduits indiqués ci-dessus. Arrêter en cas de toxicité cutanée, de diarrhée ou de mucite de grade 4. Le jour 1, le paclitaxel lié à l’albumine et le carboplatine sont réduits ensemble ; les jours 8 ou 15, seul le paclitaxel lié à l’albumine est réduit, et le carboplatine est réduit au cycle suivant.

Paclitaxel lié à l’albumine : populations particulières

• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine supérieure à 1–1,5 × la limite supérieure de la normale et ASAT jusqu’à 10 × la limite supérieure). En cas d’insuffisance modérée à sévère (bilirubine supérieure à 1,5–5 × la limite supérieure et ASAT jusqu’à 10 × la limite supérieure), une réduction de dose de 20 % est recommandée dans le cancer du sein et du poumon, et la dose peut être de nouveau augmentée si elle est tolérée pendant au moins deux cycles. Les données sont insuffisantes pour le cancer du pancréas avec insuffisance modérée à sévère, ou pour tout patient dont la bilirubine est supérieure à 5 × la limite supérieure ou l’ASAT supérieure à 10 × la limite supérieure.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 90 ml/min). Les données sont insuffisantes pour l’insuffisance sévère ou l’insuffisance rénale terminale (inférieure à 30 ml/min).
• Personnes âgées : pas de réduction de dose supplémentaire en plus de celles prévues pour tous les patients. Dans le cancer du pancréas, les patients âgés de 75 ans ou plus ont présenté davantage de réactions graves et d’arrêts de traitement ; ils doivent donc être évalués avec soin avant le traitement. Dans le cancer du poumon, la myélosuppression, la neuropathie périphérique et l’arthralgie étaient plus fréquentes à partir de 65 ans, et l’expérience de l’association avec le carboplatine à partir de 75 ans est limitée. Dans le cancer du sein, les patients âgés de 65 ans ou plus ont présenté davantage d’épistaxis, de diarrhée, de déshydratation, de fatigue et d’œdème périphérique, et la modélisation suggère qu’ils pourraient être plus sensibles à la neutropénie au premier cycle.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies avant 18 ans, aucune posologie ne peut être recommandée, et il n’existe pas d’utilisation justifiée dans ces indications.

Paclitaxel conventionnel : prémédication et administration

• Tous les patients reçoivent un corticoïde, un antihistaminique et un antagoniste H2 avant chaque dose afin de prévenir une hypersensibilité sévère. Exemples : dexaméthasone 20 mg par voie orale (environ 12 et 6 heures avant) ou par voie intraveineuse (30–60 minutes avant), ou 8–20 mg dans le sarcome de Kaposi ; diphénhydramine 50 mg par voie intraveineuse, ou un antihistaminique équivalent tel que la chlorphénamine 10 mg par voie intraveineuse, 30–60 minutes avant ; et cimétidine 300 mg ou ranitidine 50 mg par voie intraveineuse 30–60 minutes avant.
• Le concentré doit être dilué avant utilisation (rubrique 6.6 du RCP) et n’est administré que par perfusion intraveineuse, à travers un filtre en ligne muni d’une membrane microporeuse de 0,22 µm ou moins.
• En raison du risque d’extravasation, le site de perfusion doit être surveillé étroitement à la recherche d’une infiltration.

Paclitaxel conventionnel : doses

• Cancer de l’ovaire, première intention : avec le cisplatine, paclitaxel 175 mg/m² par voie intraveineuse sur 3 heures suivi de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines, ou paclitaxel 135 mg/m² sur 24 heures suivi de cisplatine 75 mg/m², avec 3 semaines entre les cycles.
• Cancer de l’ovaire, deuxième intention : 175 mg/m² sur 3 heures toutes les 3 semaines.
• Cancer du sein adjuvant : 175 mg/m² sur 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cycles, après le traitement AC.
• Cancer du sein métastatique ou localement avancé, première intention : avec la doxorubicine (50 mg/m²), paclitaxel 220 mg/m² sur 3 heures toutes les 3 semaines, administré 24 heures après la doxorubicine. Avec le trastuzumab, 175 mg/m² sur 3 heures toutes les 3 semaines ; la perfusion peut commencer le lendemain de la première dose de trastuzumab, ou immédiatement après les doses ultérieures de trastuzumab si la dose précédente a été bien tolérée.
• Cancer du sein, deuxième intention : 175 mg/m² sur 3 heures toutes les 3 semaines.
• Cancer du poumon non à petites cellules avancé : 175 mg/m² sur 3 heures suivi de cisplatine 80 mg/m², toutes les 3 semaines.
• Sarcome de Kaposi associé au SIDA : 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les 2 semaines.

Paclitaxel conventionnel : ajustements de dose et populations particulières

• Les doses suivantes sont administrées en fonction de la tolérance de chaque patient. Le traitement n’est pas repris tant que les neutrophiles ne sont pas d’au moins 1 500/mm³ (1 000/mm³ dans le sarcome de Kaposi) et les plaquettes d’au moins 100 000/mm³ (75 000/mm³ dans le sarcome de Kaposi).
• Après une neutropénie sévère (inférieure à 500/mm³ pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses suivantes sont réduites de 20 % (25 % dans le sarcome de Kaposi).
• Insuffisance hépatique : les données disponibles ne permettent pas de recommander de modifications de dose en cas d’insuffisance légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies avant 18 ans.

Le paclitaxel conventionnel et le paclitaxel lié à l’albumine ne sont pas interchangeables

Le RCP d’Abraxane indique que le paclitaxel lié à l’albumine peut avoir des propriétés pharmacologiques sensiblement différentes de celles des autres formulations de paclitaxel et ne doit pas être substitué à celles-ci ni utilisé à leur place. Les deux diffèrent par la dose (par exemple 260 mg/m² toutes les 3 semaines pour le paclitaxel lié à l’albumine dans le cancer du sein métastatique, contre 175 mg/m² pour le paclitaxel conventionnel), par la durée de perfusion (30 minutes contre 3 ou 24 heures), par les indications et par la prémédication, qui est obligatoire pour le paclitaxel conventionnel. La formulation mentionnée sur l’ordonnance doit être vérifiée sur l’emballage avant la préparation de la perfusion.

Réactions d’hypersensibilité

• Paclitaxel conventionnel : des réactions significatives (dyspnée et hypotension nécessitant un traitement, angiœdème, urticaire généralisée) sont survenues chez moins de 1 % des patients après une prémédication adéquate. Des réactions sévères rares et, très rarement, une anaphylaxie d’issue fatale ont été rapportées. Elles sont probablement médiées par l’histamine, et l’excipient macrogolglycérol ricinoléate peut les provoquer. Si une réaction sévère survient, arrêter immédiatement la perfusion, instaurer un traitement symptomatique et ne pas redonner de paclitaxel.
• Paclitaxel lié à l’albumine : des réactions d’hypersensibilité sévères rares, y compris de très rares cas d’anaphylaxie d’issue fatale, ont été rapportées. Arrêter immédiatement le médicament, traiter les symptômes et ne pas réexposer le patient au paclitaxel.

Dépression médullaire et infection

• Numérations sanguines : la neutropénie est la toxicité dose-limitante des deux formulations, avec une médiane de 11 jours jusqu’au nadir des neutrophiles avec le paclitaxel conventionnel. Les numérations sanguines doivent être contrôlées souvent, et le traitement n’est pas répété tant que les neutrophiles et les plaquettes ne sont pas remontés (voir les règles d’ajustement de dose ci-dessus). La plupart des patients atteints d’un sarcome de Kaposi dans l’étude du paclitaxel conventionnel ont reçu du G-CSF.
• Fièvre et sepsis : avec le paclitaxel lié à l’albumine associé à la gemcitabine, un sepsis est survenu chez 5 % des patients, une obstruction biliaire ou une endoprothèse biliaire étant des facteurs contributifs importants. Un patient qui devient fébrile, quel que soit le nombre de neutrophiles, doit commencer une antibiothérapie à large spectre. En cas de neutropénie fébrile, suspendre le paclitaxel lié à l’albumine et la gemcitabine jusqu’à la disparition de la fièvre et jusqu’à ce que les neutrophiles atteignent au moins 1 500 cellules/mm³, puis reprendre à des niveaux de dose réduits.

Neuropathie périphérique

• Paclitaxel lié à l’albumine : la neuropathie sensitive est fréquente, bien que les symptômes sévères soient moins courants. Une neuropathie de grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose ; le grade 3 ou plus impose de suspendre le traitement, puis d’utiliser une dose plus faible (voir les règles d’ajustement de dose ci-dessus).
• Paclitaxel conventionnel : la neuropathie est fréquente, les symptômes sévères sont rares, et une réduction de dose de 20 % est conseillée dans les cas sévères. Une neurotoxicité sévère était plus fréquente lorsqu’une perfusion de 3 heures était suivie de cisplatine dans le cancer du poumon et de l’ovaire. La neuropathie peut apparaître après le premier cycle, s’aggraver lors des cycles suivants et persister plus de 6 mois ; une neuropathie due à un traitement antérieur n’est pas une contre-indication.

Cœur et pression artérielle (paclitaxel conventionnel)

Des anomalies sévères de la conduction cardiaque ont été rarement rapportées ; les patients qui développent des troubles significatifs de la conduction nécessitent un traitement approprié et une surveillance lors d’un traitement ultérieur par paclitaxel. Une hypotension, une hypertension et une bradycardie surviennent pendant la perfusion, généralement sans symptômes ni nécessité de traitement ; les signes vitaux doivent donc être surveillés, en particulier pendant la première heure. Les événements cardiovasculaires graves étaient plus fréquents dans le cancer du poumon que dans le cancer du sein ou de l’ovaire. Avant d’associer le paclitaxel à la doxorubicine ou au trastuzumab dans le cancer du sein métastatique en première intention, la fonction cardiaque est évaluée (antécédents, examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie MUGA), puis surveillée, par exemple tous les trois mois, et tous les 1–2 cycles si le traitement se poursuit malgré une aggravation de la fonction. La dose cumulée d’anthracycline doit être prise en compte.

Insuffisance hépatique

La toxicité du paclitaxel peut être plus importante en cas d’insuffisance hépatique, en particulier la myélosuppression de grade III–IV. Avec le paclitaxel conventionnel, il n’y avait pas de signe de toxicité accrue en cas d’insuffisance modérée avec des perfusions de 3 heures, mais des perfusions plus longues en cas d’insuffisance modérée à sévère peuvent accroître la myélosuppression ; les patients doivent donc être surveillés étroitement ; l’insuffisance hépatique sévère est une raison de ne pas traiter, et il n’existe pas de données en cas de cholestase sévère. Le paclitaxel lié à l’albumine doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique (voir les règles de dose ci-dessus).

Réactions pulmonaires, intestinales et oculaires

• Pneumopathie : avec le paclitaxel lié à l’albumine, elle est survenue chez 1 % des patients en monothérapie et chez 4 % avec la gemcitabine. Rechercher les signes et symptômes ; une fois l’infection écartée et la pneumopathie diagnostiquée, arrêter définitivement le paclitaxel lié à l’albumine et la gemcitabine et traiter sans délai. Avec le paclitaxel conventionnel, l’association à la radiothérapie dans le cancer du poumon, quelle que soit la séquence, peut contribuer à une pneumopathie interstitielle.
• Colite pseudomembraneuse : rarement rapportée avec le paclitaxel conventionnel, y compris chez des patients ne prenant pas d’antibiotiques. À envisager en cas de diarrhée sévère ou persistante pendant le traitement ou peu après.
• Œdème maculaire cystoïde : une baisse de l’acuité visuelle a été rapportée avec le paclitaxel et d’autres taxanes. Les patients dont la vision se détériore doivent bénéficier immédiatement d’un examen ophtalmologique complet, et le paclitaxel conventionnel est arrêté si le diagnostic est confirmé.

Extravasation et administration intra-artérielle (paclitaxel conventionnel)

L’extravasation peut provoquer un œdème local, une douleur, un érythème, une induration, une décoloration de la peau et, parfois, une cellulite, une fibrose ou une nécrose. Aucun traitement spécifique n’est connu. Des réactions cutanées sont rarement réapparues sur un ancien site d’extravasation après une perfusion ultérieure à un autre endroit. L’administration intra-artérielle doit être évitée, car elle a provoqué de sévères réactions tissulaires dans des études chez l’animal.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Paclitaxel lié à l’albumine : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins six mois après la dernière dose, et faire un test de grossesse avant de commencer. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter de concevoir un enfant pendant le traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose. Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si l’état de la mère l’exige ; le paclitaxel est suspecté de provoquer de graves malformations congénitales. L’allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté pendant toute la durée du traitement. La fertilité peut être compromise chez les hommes et les femmes, et les hommes doivent demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement, car l’infertilité peut être irréversible.
• Paclitaxel conventionnel : le RCP mentionne la grossesse et l’allaitement parmi les contre-indications, et la rubrique 4.6 ajoute que le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme l’exige. Le paclitaxel s’est montré tératogène, embryotoxique et mutagène dans plusieurs expériences. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose, et les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer pendant au moins 4 mois. Le paclitaxel a été retrouvé dans le lait maternel ; les mères ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement ni pendant les 2 semaines suivant la dernière dose. Les hommes doivent demander conseil sur la cryoconservation du sperme, et la préservation de la fertilité doit être discutée avec les femmes avant le traitement.

Excipients (paclitaxel conventionnel)

Le concentré contient du macrogolglycérol ricinoléate, qui peut provoquer de sévères réactions allergiques. Il contient également 49,7 % d’éthanol, soit environ 21 g par dose, ce qui est nocif en cas de dépendance à l’alcool. La teneur en alcool doit être prise en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, chez les enfants et dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie. Il peut modifier l’effet d’autres médicaments et peut réduire l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effet sur la conduite

Le paclitaxel lié à l’albumine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue (très fréquente) et les sensations vertigineuses (fréquentes) peuvent interférer, et les patients qui se sentent fatigués ou étourdis ne doivent pas conduire ni utiliser de machines. L’alcool contenu dans le paclitaxel conventionnel peut également réduire l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

• Paclitaxel lié à l’albumine : conserver les flacons non ouverts dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Le médicament ne nécessite pas de précautions particulières de température, et ni la congélation ni la réfrigération n’affectent sa stabilité. La conservation après reconstitution est décrite à la rubrique Durée de conservation.
• Paclitaxel conventionnel : ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C, et conserver le flacon dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. La congélation n’altère pas la qualité. Un flacon réfrigéré peut former un précipité qui se redissout à température ambiante avec peu ou pas d’agitation ; si la solution reste trouble ou si un précipité insoluble persiste, le flacon doit être jeté.

Aucun des deux produits ne nécessite de chaîne du froid réfrigérée.

• Paclitaxel lié à l’albumine, flacon non ouvert : 3 ans.
• Paclitaxel lié à l’albumine, dispersion reconstituée : la stabilité chimique et physique dans le flacon a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C dans le carton d’origine, à l’abri de la lumière. Dans la poche de perfusion, elle est de 24 heures à 2–8 °C suivies de 4 heures à 25 °C, à l’abri de la lumière. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution et de remplissage des poches exclut le risque de contamination microbienne ; sinon, l’utilisateur est responsable des durées et des conditions d’utilisation.
• Paclitaxel conventionnel, flacon non ouvert : 2 ans. Après ouverture du flacon et avant dilution, il reste stable jusqu’à 28 jours à moins de 25 °C, à l’abri de la lumière, après de multiples introductions et prélèvements à l’aiguille. Après dilution, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 72 heures à 25 °C sous lumière normale, et la solution diluée ne doit pas être congelée.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un spécialiste expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse. Les deux formulations sont des perfusions cytotoxiques administrées à l’hôpital ou dans un service d’oncologie spécialisé ; elles sont donc fournies à l’hôpital ou à la clinique qui les administre. La commande doit indiquer la formulation : le paclitaxel conventionnel (6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) et le paclitaxel lié à l’albumine (100 mg, poudre pour dispersion pour perfusion) sont des médicaments différents avec des doses différentes et ne doivent pas être substitués l’un à l’autre. Aucun des deux ne nécessite de chaîne du froid réfrigérée ; le paclitaxel conventionnel ne doit pas être conservé au-dessus de 25 °C, et les deux sont protégés de la lumière.