Paclitaxel

Paclitaxel is een taxaan dat het normale gedrag van microtubuli verstoort, de eiwitfilamenten die het interne steunskelet van de cel vormen en de chromosomen verplaatsen tijdens de celdeling. De werkzame stof is in elk product dezelfde, maar zij wordt geleverd in twee vormen die zich in het lichaam verschillend gedragen en niet voor elkaar mogen worden verwisseld:

• Conventioneel paclitaxel is een concentraat op basis van oplosmiddel (macrogolglycerolricinoleaat en ethanol) dat wordt verdund en gedurende 3 of 24 uur als infusie wordt toegediend. Het is in de EU-lidstaten nationaal vergund.
• Albuminegebonden paclitaxel (nab-paclitaxel) is een poeder waarin paclitaxel in nanodeeltjes is gebonden aan humaan albumine; het wordt gereconstitueerd en gedurende 30 minuten als infusie toegediend. Het is centraal vergund als Abraxane, en generieke middelen hebben een eigen naam (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Werkingsmechanisme

• Stabilisatie van microtubuli: paclitaxel bevordert de assemblage van microtubuli uit tubulinedimeren en voorkomt hun depolymerisatie. Het bindt aan de β-subeenheid van tubuline en zet de bouwstenen vast op hun plaats, zodat het microtubulinetwerk zich niet meer kan herorganiseren zoals de cel dat nodig heeft in de interfase en in de mitose.
• Effect op de celdeling: paclitaxel veroorzaakt abnormale structuren (bundels) van microtubuli gedurende de hele celcyclus en meerdere asters van microtubuli tijdens de mitose. Chromosomen zijn voor hun scheiding afhankelijk van het verkorten en verlengen van microtubuli, dus delende kankercellen worden geblokkeerd en sterven.
• Apoptose: laboratoriumonderzoek suggereert dat paclitaxel ook geprogrammeerde celdood in gang zet door te binden aan Bcl-2, een eiwit dat apoptose normaal gesproken tegenhoudt.
• Formulering op basis van oplosmiddel: de hulpstof macrogolglycerolricinoleaat (gepolyoxyethyleerde ricinusolie) kan ernstige overgevoeligheidsreacties veroorzaken, waarschijnlijk gemedieerd door histamine. Daarom is bij conventioneel paclitaxel premedicatie vereist.
• Albuminegebonden formulering: nanodeeltjes van ongeveer 130 nm houden paclitaxel vast in een niet-kristallijne, amorfe toestand. Na intraveneuze injectie dissociëren ze snel in oplosbare complexen van albuminegebonden paclitaxel van ongeveer 10 nm. Albumine vervoert plasmacomponenten door de vaatwand (caveolaire transcytose), en in vitro verhoogde het albumine in Abraxane het transport van paclitaxel over endotheelcellen. Verondersteld wordt dat hierbij de gp-60-albuminereceptor wordt gebruikt en dat het albuminebindende eiwit SPARC (uitgescheiden zuur eiwit, rijk aan cysteïne) paclitaxel in tumorweefsel concentreert.

Farmacokinetiek

• Albuminegebonden, blootstelling: na infusies van 30 en 180 minuten van 80 tot 375 mg/m² nam de blootstelling (AUC) lineair toe van 2.653 tot 16.736 ng·h/ml bij doses van 80 tot 300 mg/m². De variabiliteit van de AUC bij dezelfde patiënt was 19% (12 patiënten die 260 mg/m² kregen), en er was geen accumulatie bij herhaalde kuren.
• Albuminegebonden versus op basis van oplosmiddel: bij een vergelijking van 260 mg/m² gedurende 30 minuten met 175 mg/m² paclitaxel op basis van oplosmiddel gedurende 3 uur was de plasmaklaring 43% groter en het distributievolume 53% hoger met het albuminegebonden product. De terminale halfwaardetijden verschilden niet.
• Albuminegebonden, distributie: paclitaxel is gelijkmatig verdeeld tussen bloedcellen en plasma en is voor 94% gebonden aan plasma-eiwitten. De vrije fractie was hoger met Abraxane (6,2%) dan met paclitaxel op basis van oplosmiddel (2,3%), waardoor er bij een vergelijkbare totale blootstelling meer ongebonden geneesmiddel is, mogelijk omdat paclitaxel niet is opgesloten in micellen van het oplosmiddel. Het totale distributievolume is ongeveer 1.741 l, wat wijst op uitgebreide verdeling buiten de bloedvaten en binding aan weefsels.
• Conventioneel, distributie: na intraveneuze toediening dalen de plasmaconcentraties in twee fasen. Het distributievolume bij steady state varieerde van 198 tot 688 l/m². In vitro bindt 89–98% van het geneesmiddel aan plasma-eiwitten, en cimetidine, ranitidine, dexamethason en difenhydramine veranderden dit niet.
• Conventioneel, dosisafhankelijkheid: bij infusies van 3 uur is de kinetiek niet-lineair. Een dosisverhoging van 30% van 135 naar 175 mg/m² verhoogde de Cmax met 75% en de AUC met 81%. De verschillen in blootstelling tussen patiënten waren klein, en er was geen accumulatie bij herhaalde kuren.
• Metabolisme (beide formuleringen): hepatisch. CYP2C8 vormt de belangrijkste metaboliet, 6α-hydroxypaclitaxel; CYP3A4 vormt 3’-p-hydroxypaclitaxel, en beide enzymen samen vormen 6α,3’-p-dihydroxypaclitaxel. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 26%, 2% en 6% van de radioactiviteit als deze drie metabolieten in de feces teruggevonden. De klaring wordt voornamelijk bepaald door metabolisme via CYP2C8 en CYP3A4, gevolgd door uitscheiding via de gal.
• Eliminatie, conventioneel: in studies met 135 en 175 mg/m², gegeven gedurende 3 of 24 uur, varieerde de gemiddelde terminale halfwaardetijd van 3,0 tot 52,7 uur en de totale lichaamsklaring van 11,6 tot 24,0 l/h/m²; de klaring leek bij hoge plasmaconcentraties af te nemen. Slechts 1,3–12,6% van de dosis werd onveranderd in de urine teruggevonden, dus de eliminatie is voornamelijk niet-renaal, waarschijnlijk via hepatisch metabolisme en biliaire klaring.
• Speciale populaties: het effect van lever- of nierfunctiestoornis op conventioneel paclitaxel, gegeven als infusie van 3 uur, is niet formeel onderzocht. Eén patiënt op hemodialyse had een farmacokinetiek binnen het bereik van patiënten zonder dialyse. Bij 19 patiënten met AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom die gedurende 3 uur 100 mg/m² kregen, bedroeg de klaring gemiddeld 20,6 l/h/m², het distributievolume 291 l/m² en de terminale halfwaardetijd 23,7 uur.

De twee formuleringen hebben verschillende indicaties. De indicaties van albuminegebonden paclitaxel volgen de SmPC van het centraal vergunde Abraxane. De indicaties van conventioneel paclitaxel volgen de Spaanse SmPC van één nationaal vergund product (Paclitaxel Hospira); paclitaxelconcentraten zijn nationaal vergund, dus de bewoordingen en reikwijdte kunnen per lidstaat verschillen en de nationale SmPC is van toepassing.

Albuminegebonden paclitaxel (Abraxane en andere albuminegebonden producten)

• Gemetastaseerde borstkanker: als monotherapie bij volwassenen bij wie de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerde ziekte heeft gefaald en voor wie standaardtherapie met een anthracycline niet is geïndiceerd.
• Gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier: eerstelijnsbehandeling bij volwassenen, in combinatie met gemcitabine.
• Niet-kleincellige longkanker: eerstelijnsbehandeling bij volwassenen die geen kandidaat zijn voor potentieel curatieve chirurgie en/of radiotherapie, in combinatie met carboplatine.

Conventioneel paclitaxel (concentraat op basis van oplosmiddel)

• Ovariumcarcinoom, eerste lijn: in combinatie met cisplatine, bij patiënten met een gevorderd ovariumcarcinoom of restziekte (meer dan 1 cm) na initiële laparotomie.
• Ovariumcarcinoom, tweede lijn: gemetastaseerd ovariumcarcinoom na falen van standaardtherapie op basis van platina.
• Mammacarcinoom, adjuvant: mammacarcinoom met positieve lymfeklieren na behandeling met een anthracycline en cyclofosfamide (AC). Adjuvant paclitaxel kan worden overwogen als alternatief voor voortzetting van AC.
• Mammacarcinoom, gemetastaseerd of lokaal gevorderd: initiële behandeling, ofwel in combinatie met een anthracycline wanneer behandeling met een anthracycline is geïndiceerd, ofwel in combinatie met trastuzumab bij patiënten van wie de tumoren HER2 overexpresseren op niveau 3+ volgens immunohistochemie en voor wie een anthracycline niet is geïndiceerd. Als monotherapie wordt het gebruikt bij gemetastaseerd mammacarcinoom na falen van standaardtherapie met een anthracycline, of wanneer patiënten daarvoor geen kandidaat zijn.
• Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom: in combinatie met cisplatine, bij patiënten die geen kandidaat zijn voor potentieel curatieve chirurgie en/of radiotherapie.
• AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom: gevorderde ziekte na falen van eerdere behandeling met een liposomaal anthracycline. De werkzaamheidsgegevens die deze indicatie ondersteunen zijn beperkt.

Albuminegebonden paclitaxel

• Overgevoeligheid voor paclitaxel of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.
• Neutrofielenaantal bij aanvang lager dan 1.500 cellen/mm³.

Conventioneel paclitaxel

• Overgevoeligheid voor paclitaxel of voor een van de hulpstoffen, waaronder macrogolglycerolricinoleaat.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Neutrofielenaantal bij aanvang lager dan 1.500/mm³ (lager dan 1.000/mm³ bij Kaposi-sarcoom) of aantal bloedplaatjes lager dan 100.000/mm³ (lager dan 75.000/mm³ bij Kaposi-sarcoom).
• Kaposi-sarcoom met een ernstige, ongecontroleerde gelijktijdige infectie.

De twee formuleringen hebben enigszins verschillende bijwerkingenprofielen en worden daarom afzonderlijk vermeld. Bij beide zijn de belangrijkste effecten beenmergsuppressie (vooral neutropenie), perifere neuropathie, gewrichts- en spierpijn, haaruitval, misselijkheid, braken en diarree. Conventioneel paclitaxel veroorzaakt bovendien overgevoeligheidsreacties die samenhangen met het oplosmiddel, en daarom is premedicatie vereist.

Albuminegebonden paclitaxel

De onderstaande lijst volgt de SmPC-tabel voor monotherapie met elke dosis bij elke indicatie (789 patiënten) en meldingen na het in de handel brengen. Sommige vermeldingen komen alleen uit meldingen na het in de handel brengen: ernstige overgevoeligheid, cystoïd maculair oedeem, tumorlysissyndroom, verlamming van meerdere hersenzenuwen, stembandverlamming, stevens-johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom en sclerodermie.

Zeer vaak (≥1/10): beenmergsuppressie, neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, lymfopenie; anorexie; perifere neuropathie, neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie; diarree, braken, misselijkheid, constipatie, stomatitis; alopecia, uitslag; artralgie, myalgie; vermoeidheid, asthenie, pyrexie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie, urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, candidiasis, sinusitis; febriele neutropenie; dehydratie, verminderde eetlust, hypokaliëmie; depressie, slapeloosheid, angst; sensorische en motorische perifere neuropathie, duizeligheid, ataxie, hoofdpijn, sensorische stoornis, somnolentie, dysgeusie; wazig zien, verhoogde traanproductie, droog oog, keratoconjunctivitis sicca, madarosis (verlies van wimpers of wenkbrauwen); vertigo; aritmie, tachycardie, supraventriculaire tachycardie; hypertensie, lymfoedeem, blozen, opvliegers; interstitiële pneumonitis, dyspneu, epistaxis, faryngolaryngeale pijn, hoesten, rinitis, rinorroe; gastro-oesofageale reflux, dyspepsie, buikpijn en opgezette buik, orale hypo-esthesie; pruritus, droge huid, nagelaandoeningen en verkleuring van de nagels, erytheem, huidhyperpigmentatie, onycholyse; rugpijn, pijn in extremiteit, botpijn, spierkrampen; malaise, lethargie, zwakte, perifeer oedeem, slijmvliesontsteking, pijn, rillingen, oedeem, verminderde performance status, pijn op de borst, griepachtige ziekte, hyperpyrexie; gewichtsverlies, verhoogd alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, gamma-glutamyltransferase en alkalische fosfatase, lager hematocriet en lager aantal rode bloedcellen, verhoogde lichaamstemperatuur.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): sepsis, neutropene sepsis, pneumonie, orale candidiasis, nasofaryngitis, cellulitis, herpes simplex, herpes zoster, virale en schimmelinfecties, katheterinfectie en infectie op de injectieplaats; tumornecrose, gemetastaseerde pijn; overgevoeligheid; hypofosfatemie, vochtretentie, hypoalbuminemie, polydipsie, hyperglykemie, hypocalciëmie, hypoglykemie, hyponatriëmie; zenuwachtigheid; polyneuropathie, areflexie, hyporeflexie, syncope, houdingsafhankelijke duizeligheid, dyskinesie, neuralgie, neuropathische pijn, tremor, verlies van gevoel; verminderde gezichtsscherpte, abnormaal zien, visusstoornis, oogirritatie, oogpijn, oogjeuk, conjunctivitis, keratitis; tinnitus, oorpijn; hypotensie, orthostatische hypotensie, perifere koude; longembolie, pulmonale trombo-embolie, pleuravocht, inspanningsdyspneu, sinus- en neusverstopping, droge neus, verminderde ademgeluiden, productieve hoest, allergische rinitis, heesheid, piepende ademhaling; rectale bloeding, dysfagie, flatulentie, glossodynie, droge mond, tandvleespijn, zachte ontlasting, oesofagitis, pijn in de onderbuik, mondzweren, orale pijn; hepatomegalie; fotosensitiviteitsreactie, urticaria, huidpijn, gegeneraliseerde pruritus, huid- en pigmentatiestoornissen, hyperhidrose, onychomadese, erythemateuze, gegeneraliseerde, maculaire, papulaire en maculopapulaire uitslag, dermatitis, nachtelijk zweten, vitiligo, hypotrichose, gevoeligheid van het nagelbed, nagelpijn, huidlaesies, zwelling van het gezicht; pijn in de borstwand, spierzwakte, nekpijn, liespijn, spierspasmen, skeletspierstelselpijn, ongemak in de ledematen; hematurie, dysurie, pollakisurie, nycturie, polyurie, urine-incontinentie; pijn in de borst (borstklier); ongemak op de borst, loopstoornis, zwelling, reactie op de injectieplaats; verhoogde bloeddruk, gewichtstoename, verhoogd lactaatdehydrogenase, creatinine, glucose, fosfor en bilirubine, verlaagd kalium in het bloed; kneuzing.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pancytopenie; ernstige overgevoeligheid; cystoïd maculair oedeem; hartstilstand, congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, atrioventriculair blok, bradycardie; trombose; extravasatie; radiation-recall-fenomeen en stralingspneumonitis.

Zeer zelden (<1/10.000): stevens-johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse.

Niet bekend: tumorlysissyndroom, verlamming van meerdere hersenzenuwen, stembandverlamming, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom (bij sommige patiënten die eerder aan capecitabine waren blootgesteld), sclerodermie.

Gecombineerd gebruik verandert het beeld maar gedeeltelijk. Met gemcitabine (421 patiënten) omvatten de zeer vaak voorkomende reacties ook dehydratie, verminderde eetlust, hypokaliëmie, depressie, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dysgeusie, dyspneu, epistaxis, hoesten, buikpijn, pijn in extremiteit, rillingen, perifeer oedeem, gewichtsverlies en verhoogd alanineaminotransferase. In die studie lieten laboratoriumtests anemie zien bij 97% van de patiënten, neutropenie bij 73% (graad 3–4 bij 38%) en trombocytopenie bij 74%. Met carboplatine (514 patiënten) waren de zeer vaak voorkomende reacties dezelfde bloed-, zenuw-, maag-darm-, huid- en spierreacties plus verminderde eetlust, dyspneu en perifeer oedeem.

In de borstkankerstudie met 260 mg/m² elke 3 weken (229 patiënten) trad neutropenie op bij 79% (graad 4 bij 9%), leukopenie bij 71%, anemie bij 46%, perifere neuropathie bij 68% (graad 3 bij 10%, geen graad 4), artralgie bij 32% (ernstig bij 6%), myalgie bij 24% (ernstig bij 7%), asthenie of vermoeidheid bij 40%, misselijkheid bij 29%, diarree bij 25% en alopecia bij meer dan 80%.

Ernstige reacties die snel ingrijpen vereisen zijn ernstige neutropenie, febriele neutropenie en sepsis (sepsis trad op bij 5% van de patiënten die gemcitabine kregen met albuminegebonden paclitaxel, en 5 van de 22 gevallen liepen fataal af), pneumonitis (1% bij monotherapie, 4% met gemcitabine; 2 van de 17 gevallen liepen fataal af), ernstige overgevoeligheid met inbegrip van anafylaxie, ernstige perifere neuropathie en ernstige huidreacties.

Conventioneel paclitaxel

De onderstaande frequenties komen uit de Spaanse SmPC: 812 patiënten met solide tumoren die paclitaxel als monotherapie kregen in infusies van 3 uur, plus meldingen na het in de handel brengen. Andere nationale SmPC’s kunnen in details afwijken.

Zeer vaak (≥1/10): infectie (voornamelijk van de urinewegen en de bovenste luchtwegen, met enkele meldingen van fatale afloop); myelosuppressie, neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, bloeding; lichte overgevoeligheidsreacties (voornamelijk blozen en uitslag); neurotoxiciteit (voornamelijk perifere neuropathie, die meer dan 6 maanden na het stoppen van de behandeling kan aanhouden); hypotensie; misselijkheid, braken, diarree; mucositis; alopecia; artralgie, myalgie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bradycardie; lichte en voorbijgaande nagel- en huidveranderingen; reacties op de injectieplaats (gelokaliseerd oedeem, pijn, erytheem en induratie; extravasatie kan af en toe leiden tot cellulitis, huidfibrose en huidnecrose); duidelijke stijgingen van aspartaataminotransferase en alkalische fosfatase.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): septische shock; significante overgevoeligheidsreacties die behandeling vereisen (hypotensie, angio-oedeem, ademnood en gegeneraliseerde urticaria, met rillingen, rugpijn, pijn op de borst, tachycardie, buikpijn, pijn in de ledematen, zweten en hypertensie); cardiomyopathie, asymptomatische ventriculaire tachycardie, tachycardie met bigeminie, atrioventriculair blok en syncope, myocardinfarct; hypertensie, trombose, tromboflebitis; duidelijke stijging van bilirubine.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): pneumonie, sepsis, peritonitis; febriele neutropenie; anafylactische reacties; dehydratie; motorische neuropathie met distale zwakte; hartfalen; dyspneu, pleuravocht, interstitiële pneumonie, longfibrose, longembolie, ademhalingsfalen; darmobstructie, darmperforatie, ischemische colitis, pancreatitis; pruritus, uitslag, erytheem; asthenie, pyrexie, oedeem, malaise; verhoogd serumcreatinine.

Zeer zelden (<1/10.000): pseudomembraneuze colitis; acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom; anafylactische shock; anorexie; verwardheid; autonome neuropathie (paralytische ileus, orthostatische hypotensie), grand-malaanvallen, convulsies, encefalopathie, duizeligheid, hoofdpijn, ataxie; stoornissen van de oogzenuw of van het zien (flikkerscotomen), met name bij doses boven de aanbevolen doses; ototoxiciteit, gehoorverlies, tinnitus, vertigo; atriumfibrilleren, supraventriculaire tachycardie; shock; hoesten; mesenteriale trombose, oesofagitis, constipatie, ascites, neutropene colitis; levernecrose en hepatische encefalopathie (beide met fatale afloop); stevens-johnsonsyndroom, epidermale necrose, erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, urticaria, onycholyse (handen en voeten moeten tegen de zon worden beschermd).

Niet bekend: bronchospasme; tumorlysissyndroom; maculair oedeem, fotopsie, glasvochttroebelingen; flebitis; palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom; systemische lupus erythematodes, sclerodermie.

Kerncijfers uit dezelfde database: ernstige neutropenie (minder dan 500 cellen/mm³) bij 28% van de patiënten (niet gekoppeld aan koorts, en slechts bij 1% 7 dagen of langer aanhoudend), trombocytopenie bij 11%, anemie bij 64% (ernstig bij 6%), artralgie of myalgie bij 60% (ernstig bij 13%), alopecia bij 87%, lichte overgevoeligheidsreacties bij 34% en significante overgevoeligheid bij minder dan 1%. Met cisplatine trad neurotoxiciteit op bij 85% van de patiënten (15% ernstig) na 175 mg/m² gedurende 3 uur, tegenover 25% perifere neuropathie (3% ernstig) na 135 mg/m² gedurende 24 uur. Gedissemineerde intravasale stolling, vaak met sepsis of multiorgaanfalen, is gemeld.

In combinatie veroorzaakte paclitaxel met cisplatine als eerstelijnsbehandeling van ovariumcarcinoom meer neurotoxiciteit, artralgie of myalgie en overgevoeligheid, en minder myelosuppressie, dan cyclofosfamide met cisplatine. Met doxorubicine waren neutropenie, anemie, perifere neuropathie, artralgie of myalgie, asthenie, koorts en diarree vaker voorkomend en ernstiger dan met het FAC-schema, terwijl misselijkheid en braken minder vaak voorkwamen. Met trastuzumab kwamen hartfalen (8% versus 1%) en infectie (46% versus 27%) vaker voor dan met paclitaxel alleen, en hartdisfunctie kwam vaker voor en was ernstiger bij patiënten die eerder met anthracyclinen waren behandeld. Stralingspneumonitis is gemeld bij gelijktijdige radiotherapie.

Bij AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom was beenmergsuppressie de belangrijkste dosisafhankelijke toxiciteit: ernstige neutropenie bij 20% van de patiënten in de eerste kuur en bij 39% in totaal, febriele neutropenie bij 14%, trombocytopenie bij 50% (ernstig bij 9%) en anemie bij 61% (ernstig bij 10%). Drie patiënten (2,8%) overleden aan sepsis gerelateerd aan paclitaxel. Verhoogd bilirubine (28%), alkalische fosfatase (43%) en aspartaataminotransferase (44%) kwamen voor bij patiënten met een normale leverfunctie bij aanvang, van wie de meesten ook proteaseremmers gebruikten.

Paclitaxel wordt gemetaboliseerd door CYP2C8 en CYP3A4, dus geneesmiddelen die deze enzymen remmen of induceren, veranderen de blootstelling eraan. Er is geen farmacokinetisch interactieonderzoek met dergelijke geneesmiddelen beschikbaar, en de voorzorgen gelden voor beide formuleringen.

• CYP2C8- of CYP3A4-remmers: voorzichtigheid is geboden, omdat een hogere blootstelling aan paclitaxel de toxiciteit kan verhogen. De SmPC’s noemen ketoconazol en andere imidazool-antimycotica, erytromycine, fluoxetine, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinavir, indinavir en nelfinavir; de SmPC van het conventionele product noemt ook deferasirox en trimethoprim.
• CYP2C8- of CYP3A4-inductoren: niet aanbevolen, omdat een lagere blootstelling aan paclitaxel de werkzaamheid kan verminderen. Genoemde voorbeelden zijn rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, efavirenz en nevirapine; de SmPC van het conventionele product voegt sint-janskruid toe.
• Voedsel en kruidenproducten: grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de paclitaxelspiegels verhogen, dus voorzichtigheid is geboden. Sint-janskruid induceert CYP3A4 en kan ze verlagen. Echinacea moet worden vermeden.
• Cisplatine (conventioneel paclitaxel): geef paclitaxel vóór cisplatine. Toen paclitaxel na cisplatine werd gegeven, kregen patiënten een duidelijke myelosuppressie en daalde de paclitaxelklaring met ongeveer 20%. Bij gynaecologische kankers kan paclitaxel met cisplatine een hoger risico op nierproblemen met zich meebrengen dan cisplatine alleen.
• Doxorubicine (conventioneel paclitaxel): geef paclitaxel 24 uur na doxorubicine. De eliminatie van doxorubicine en zijn actieve metabolieten kan afnemen wanneer beide kort na elkaar worden gegeven; paclitaxel dat onmiddellijk na doxorubicine werd gegeven, verhoogde de totale blootstelling aan doxorubicine met 30%. Diepere neutropenie en stomatitis traden op wanneer paclitaxel vóór doxorubicine werd gegeven met langere infusietijden dan aanbevolen (24 uur en 48 uur).
• Premedicatie (conventioneel paclitaxel): premedicatie met cimetidine verandert de paclitaxelklaring niet.
• Gemcitabine en carboplatine (albuminegebonden paclitaxel): paclitaxel en gemcitabine delen geen metabole route, maar een farmacokinetische interactie is bij de mens niet onderzocht. Met carboplatine werd geen klinisch relevante farmacokinetische interactie gevonden. Albuminegebonden paclitaxel mag niet worden gebruikt met andere middelen tegen kanker buiten de indicaties ervan: monotherapie bij borstkanker, met gemcitabine bij alvleesklierkanker of met carboplatine bij longkanker.
• Alcohol in het conventionele concentraat: de ethanol die het bevat kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.

Paclitaxel mag alleen worden gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in cytotoxische chemotherapie. Voor albuminegebonden paclitaxel betekent dit een gekwalificeerd oncoloog in een eenheid die gespecialiseerd is in het toedienen van cytotoxische middelen. Er moeten voorzieningen beschikbaar zijn om ernstige overgevoeligheidsreacties te behandelen. De twee formuleringen worden verschillend gedoseerd en bereid en worden hieronder afzonderlijk beschreven; de albuminegebonden generieke middelen hebben eigen SmPC’s, en waar een detail afwijkt van Abraxane, is de SmPC van het betreffende product van toepassing.

Albuminegebonden paclitaxel: doses

• Gemetastaseerde borstkanker: 260 mg/m² intraveneus gedurende 30 minuten elke 3 weken.
• Adenocarcinoom van de alvleesklier: 125 mg/m² gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen, met gemcitabine 1.000 mg/m² gedurende 30 minuten onmiddellijk daarna op dezelfde dagen.
• Niet-kleincellige longkanker: 100 mg/m² gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 21 dagen, met carboplatine AUC = 6 mg·min/ml alleen op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, te beginnen onmiddellijk na de infusie van albuminegebonden paclitaxel.
• Methode: de gereconstitueerde dispersie wordt toegediend via een infusieset met een filter van 15 µm, en de lijn wordt daarna gespoeld met natriumchloride-oplossing 9 mg/ml (0,9%) zodat de volledige dosis wordt toegediend. Voor de reconstitutie wordt rubriek 6.6 van de SmPC gevolgd.

Albuminegebonden paclitaxel: dosisaanpassingen

• Borstkanker: bij ernstige neutropenie (minder dan 500 cellen/mm³ gedurende een week of langer) of ernstige sensorische neuropathie verlagen naar 220 mg/m² voor latere kuren, en naar 180 mg/m² als het opnieuw optreedt. Geef geen dosis totdat de neutrofielen zijn hersteld tot boven 1.500 cellen/mm³. Bij sensorische neuropathie graad 3 de behandeling onderbreken totdat deze daalt tot graad 1 of 2, en daarna de dosis voor alle latere kuren verlagen.
• Alvleesklierkanker, dosisniveaus: de volledige dosis is 125 mg/m² met gemcitabine 1.000 mg/m²; eerste verlaging 100 mg/m² met 800 mg/m²; tweede verlaging 75 mg/m² met 600 mg/m². Een verdere verlaging betekent stoppen met de behandeling.
• Alvleesklierkanker, bloedwaarden: stel op dag 1 de doses uit tot herstel als de neutrofielen lager zijn dan 1.500 cellen/mm³ of de bloedplaatjes lager dan 100.000 cellen/mm³. Verlaag op dag 8 beide geneesmiddelen met één dosisniveau als de neutrofielen 500 tot minder dan 1.000 cellen/mm³ bedragen of de bloedplaatjes 50.000 tot minder dan 75.000 cellen/mm³, en onderbreek de doses als de neutrofielen lager zijn dan 500 of de bloedplaatjes lager dan 50.000. De SmPC geeft de regels voor dag 15.
• Alvleesklierkanker, overige toxiciteit: bij febriele neutropenie graad 3 of 4 beide geneesmiddelen onderbreken totdat de koorts verdwenen is en de neutrofielen ten minste 1.500 bedragen, en daarna hervatten op het volgende lagere dosisniveau. Bij perifere neuropathie graad 3 of 4 albuminegebonden paclitaxel onderbreken totdat het is verbeterd tot graad 1 of lager en hervatten op het volgende lagere niveau (gemcitabine blijft ongewijzigd). Bij huidtoxiciteit graad 2 of 3 verlagen naar het volgende lagere niveau en stoppen als deze aanhoudt. Bij mucositis of diarree graad 3 onderbreken tot graad 1 of lager, en daarna hervatten op het volgende lagere niveau.
• Longkanker: geef de dosis op dag 1 niet totdat de neutrofielen ten minste 1.500 cellen/mm³ en de bloedplaatjes ten minste 100.000 cellen/mm³ bedragen. Voor elke wekelijkse dosis zijn neutrofielen van ten minste 500 cellen/mm³ en bloedplaatjes boven 50.000 cellen/mm³ nodig; anders onderbreken tot de waarden zijn hersteld. De eerste verlaging is naar 75 mg/m² met carboplatine AUC 4,5, de tweede naar 50 mg/m² met AUC 3,0, en een derde betekent stoppen. Verlagingen worden getriggerd door een neutrofielennadir lager dan 500 cellen/mm³ met koorts boven 38 °C, een vertraagde volgende kuur vanwege aanhoudende neutropenie of een nadir lager dan 500 cellen/mm³ die langer dan een week duurt. Een bloedplaatjesnadir lager dan 50.000 cellen/mm³ staat één verlaging toe (75 mg/m², AUC 4,5), en een tweede betekent stoppen.
• Longkanker, overige toxiciteit: bij huidtoxiciteit graad 2 of 3, diarree of mucositis graad 3, perifere neuropathie graad 3 of hoger, of een andere niet-hematologische toxiciteit graad 3 of 4 de behandeling onderbreken totdat deze is verbeterd tot graad 1 of lager (graad 2 of lager voor de overige toxiciteiten), en dan opnieuw starten met de hierboven vermelde verlaagde niveaus. Stop bij huidtoxiciteit, diarree of mucositis graad 4. Op dag 1 worden albuminegebonden paclitaxel en carboplatine samen verlaagd; op dag 8 of 15 wordt alleen albuminegebonden paclitaxel verlaagd, en carboplatine wordt verlaagd in de volgende kuur.

Albuminegebonden paclitaxel: speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (bilirubine boven 1 tot 1,5 × de bovengrens van normaal en ASAT tot 10 × de bovengrens). Bij matige tot ernstige stoornis (bilirubine boven 1,5 tot 5 × de bovengrens en ASAT tot 10 × de bovengrens) wordt bij borst- en longkanker een dosisverlaging van 20% aanbevolen, en de dosis kan weer worden verhoogd als zij ten minste twee kuren wordt verdragen. Er zijn onvoldoende gegevens voor alvleesklierkanker met matige tot ernstige stoornis, of voor patiënten met bilirubine boven 5 × de bovengrens of ASAT boven 10 × de bovengrens.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 90 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens voor ernstige stoornis of terminaal nierfalen (minder dan 30 ml/min).
• Ouderen: geen extra dosisverlaging boven die voor alle patiënten. Bij alvleesklierkanker hadden patiënten van 75 jaar of ouder meer ernstige reacties en stopzettingen van de behandeling, dus zij moeten vóór de behandeling zorgvuldig worden beoordeeld. Bij longkanker kwamen myelosuppressie, perifere neuropathie en artralgie vaker voor vanaf 65 jaar, en de ervaring met de combinatie met carboplatine vanaf 75 jaar is beperkt. Bij borstkanker hadden patiënten van 65 jaar of ouder meer epistaxis, diarree, dehydratie, vermoeidheid en perifeer oedeem, en modellering suggereert dat zij in de eerste kuur gevoeliger kunnen zijn voor neutropenie.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, er kan geen dosering worden aanbevolen, en er is geen relevant gebruik bij deze indicaties.

Conventioneel paclitaxel: premedicatie en toediening

• Alle patiënten krijgen vóór elke dosis een corticosteroïd, een antihistaminicum en een H2-antagonist om ernstige overgevoeligheid te voorkomen. Voorbeelden: dexamethason 20 mg oraal (ongeveer 12 en 6 uur ervoor) of intraveneus (30–60 minuten ervoor), of 8–20 mg bij Kaposi-sarcoom; difenhydramine 50 mg intraveneus, of een gelijkwaardig antihistaminicum zoals chloorfenamine 10 mg intraveneus, 30–60 minuten ervoor; en cimetidine 300 mg of ranitidine 50 mg intraveneus 30–60 minuten ervoor.
• Het concentraat moet vóór gebruik worden verdund (rubriek 6.6 van de SmPC) en wordt uitsluitend als intraveneuze infusie toegediend, via een inlinefilter met een microporeus membraan van 0,22 µm of minder.
• Vanwege het risico op extravasatie moet de infusieplaats nauwlettend worden gecontroleerd op infiltratie.

Conventioneel paclitaxel: doses

• Ovariumcarcinoom, eerste lijn: met cisplatine paclitaxel 175 mg/m² intraveneus gedurende 3 uur gevolgd door cisplatine 75 mg/m² elke 3 weken, of paclitaxel 135 mg/m² gedurende 24 uur gevolgd door cisplatine 75 mg/m², met 3 weken tussen de kuren.
• Ovariumcarcinoom, tweede lijn: 175 mg/m² gedurende 3 uur elke 3 weken.
• Adjuvant mammacarcinoom: 175 mg/m² gedurende 3 uur elke 3 weken gedurende vier kuren, na AC-behandeling.
• Gemetastaseerd of lokaal gevorderd mammacarcinoom, eerste lijn: met doxorubicine (50 mg/m²) paclitaxel 220 mg/m² gedurende 3 uur elke 3 weken, gegeven 24 uur na doxorubicine. Met trastuzumab 175 mg/m² gedurende 3 uur elke 3 weken; de infusie kan de dag na de eerste trastuzumabdosis beginnen, of onmiddellijk na latere trastuzumabdoses als de vorige dosis goed werd verdragen.
• Mammacarcinoom, tweede lijn: 175 mg/m² gedurende 3 uur elke 3 weken.
• Gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom: 175 mg/m² gedurende 3 uur gevolgd door cisplatine 80 mg/m², elke 3 weken.
• AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom: 100 mg/m² als intraveneuze infusie van 3 uur elke 2 weken.

Conventioneel paclitaxel: dosisaanpassingen en speciale populaties

• Latere doses worden gegeven naar gelang van de verdraagbaarheid van elke patiënt. De behandeling wordt pas hervat als de neutrofielen ten minste 1.500/mm³ (1.000/mm³ bij Kaposi-sarcoom) en de bloedplaatjes ten minste 100.000/mm³ (75.000/mm³ bij Kaposi-sarcoom) bedragen.
• Na ernstige neutropenie (minder dan 500/mm³ gedurende 7 dagen of langer) of ernstige perifere neuropathie worden latere doses met 20% verlaagd (25% bij Kaposi-sarcoom).
• Leverfunctiestoornis: de beschikbare gegevens zijn niet toereikend om dosiswijzigingen aan te bevelen bij lichte of matige stoornis. Patiënten met ernstige leverfunctiestoornis mogen niet worden behandeld.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Conventioneel en albuminegebonden paclitaxel zijn niet uitwisselbaar

De SmPC van Abraxane stelt dat albuminegebonden paclitaxel substantieel andere farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere paclitaxelformuleringen en er niet voor of mee mag worden vervangen. De twee verschillen in dosis (bijvoorbeeld 260 mg/m² elke 3 weken voor albuminegebonden paclitaxel bij gemetastaseerde borstkanker, tegenover 175 mg/m² voor conventioneel paclitaxel), in infusietijd (30 minuten tegenover 3 of 24 uur), in indicaties en in premedicatie, die verplicht is voor conventioneel paclitaxel. De formulering die op het recept staat, moet worden gecontroleerd aan de hand van de verpakking voordat de infusie wordt bereid.

Overgevoeligheidsreacties

• Conventioneel paclitaxel: significante reacties (dyspneu en hypotensie die behandeling vereisten, angio-oedeem, gegeneraliseerde urticaria) traden op bij minder dan 1% van de patiënten na adequate premedicatie. Zeldzame ernstige reacties, en zeer zelden anafylaxie met fatale afloop, zijn gemeld. Ze worden waarschijnlijk gemedieerd door histamine, en de hulpstof macrogolglycerolricinoleaat kan ze veroorzaken. Als een ernstige reactie optreedt, stop dan onmiddellijk de infusie, start symptomatische behandeling en geef paclitaxel niet opnieuw.
• Albuminegebonden paclitaxel: zeldzame ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder zeer zeldzame anafylaxie met fatale afloop, zijn gemeld. Stop het geneesmiddel onmiddellijk, behandel de symptomen en dien paclitaxel niet opnieuw toe.

Beenmergsuppressie en infectie

• Bloedwaarden: neutropenie is de dosisbeperkende toxiciteit van beide formuleringen, met een mediane tijd tot de neutrofielennadir van 11 dagen bij conventioneel paclitaxel. De bloedwaarden moeten vaak worden gecontroleerd, en de behandeling wordt pas herhaald wanneer neutrofielen en bloedplaatjes zijn hersteld (zie de regels voor dosisaanpassing hierboven). De meeste patiënten met Kaposi-sarcoom in de studie met conventioneel paclitaxel kregen G-CSF.
• Koorts en sepsis: met albuminegebonden paclitaxel plus gemcitabine trad sepsis op bij 5% van de patiënten, waarbij galwegobstructie of een galwegstent belangrijke bijdragende factoren waren. Een patiënt die koorts krijgt, ongeacht het aantal neutrofielen, moet beginnen met breedspectrumantibiotica. Bij febriele neutropenie albuminegebonden paclitaxel en gemcitabine onderbreken totdat de koorts verdwenen is en de neutrofielen ten minste 1.500 cellen/mm³ bedragen, en daarna hervatten op verlaagde dosisniveaus.

Perifere neuropathie

• Albuminegebonden paclitaxel: sensorische neuropathie komt vaak voor, hoewel ernstige symptomen minder vaak voorkomen. Neuropathie graad 1 of 2 vereist doorgaans geen dosisverlaging; graad 3 of hoger vereist onderbreking van de behandeling en daarna een lagere dosis (zie de regels voor dosisaanpassing hierboven).
• Conventioneel paclitaxel: neuropathie komt vaak voor, ernstige symptomen zijn zeldzaam, en in ernstige gevallen wordt een dosisverlaging van 20% geadviseerd. Ernstige neurotoxiciteit kwam vaker voor wanneer een infusie van 3 uur werd gevolgd door cisplatine bij long- en eierstokkanker. Neuropathie kan na de eerste kuur optreden, met latere kuren verergeren en langer dan 6 maanden aanhouden; neuropathie door eerdere behandeling is geen contra-indicatie.

Hart en bloeddruk (conventioneel paclitaxel)

Ernstige hartgeleidingsstoornissen zijn zelden gemeld; patiënten die significante geleidingsstoornissen ontwikkelen, hebben passende behandeling en monitoring nodig tijdens latere paclitaxeltherapie. Hypotensie, hypertensie en bradycardie treden op tijdens de infusie, meestal zonder symptomen of behandelbehoefte, dus de vitale functies moeten worden gecontroleerd, vooral in het eerste uur. Ernstige cardiovasculaire voorvallen kwamen vaker voor bij longkanker dan bij borst- of eierstokkanker. Voordat paclitaxel wordt gecombineerd met doxorubicine of trastuzumab voor eerstelijns gemetastaseerde borstkanker, wordt de hartfunctie beoordeeld (voorgeschiedenis, onderzoek, ECG, echocardiogram en/of MUGA-scan) en daarna gecontroleerd, bijvoorbeeld elke drie maanden, en elke 1–2 kuren als de behandeling wordt voortgezet ondanks verslechterende functie. De cumulatieve anthracyclinedosis moet in overweging worden genomen.

Leverfunctiestoornis

De toxiciteit van paclitaxel kan groter zijn bij leverfunctiestoornis, vooral myelosuppressie graad III–IV. Bij conventioneel paclitaxel was er geen aanwijzing voor meer toxiciteit bij matige stoornis met infusies van 3 uur, maar langere infusies bij matige tot ernstige stoornis kunnen de myelosuppressie verhogen, dus patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd; ernstige leverfunctiestoornis is een reden om niet te behandelen, en er zijn geen gegevens bij ernstige cholestase. Albuminegebonden paclitaxel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij leverfunctiestoornis (zie de doseringsregels hierboven).

Long-, darm- en oogreacties

• Pneumonitis: met albuminegebonden paclitaxel trad deze op bij 1% van de patiënten bij monotherapie en bij 4% met gemcitabine. Let op tekenen en symptomen; nadat infectie is uitgesloten en pneumonitis is vastgesteld, albuminegebonden paclitaxel en gemcitabine definitief stoppen en onmiddellijk behandelen. Bij conventioneel paclitaxel kan de combinatie met radiotherapie bij longkanker, in elke volgorde, bijdragen aan interstitiële pneumonitis.
• Pseudomembraneuze colitis: zelden gemeld met conventioneel paclitaxel, ook bij patiënten die geen antibiotica gebruikten. Overweeg deze bij ernstige of aanhoudende diarree tijdens of kort na de behandeling.
• Cystoïd maculair oedeem: verminderde gezichtsscherpte is gemeld met paclitaxel en andere taxanen. Patiënten bij wie het zicht verslechtert, hebben onmiddellijk een volledig oogonderzoek nodig, en conventioneel paclitaxel wordt gestopt als de diagnose wordt bevestigd.

Extravasatie en intra-arteriële toediening (conventioneel paclitaxel)

Extravasatie kan lokaal oedeem, pijn, erytheem, induratie, huidverkleuring en af en toe cellulitis, fibrose of necrose veroorzaken. Er is geen specifieke behandeling bekend. Huidreacties zijn zelden teruggekeerd op een oude extravasatieplaats na een latere infusie elders. Intra-arteriële toediening moet worden vermeden, omdat deze ernstige weefselreacties veroorzaakte in dierstudies.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Albuminegebonden paclitaxel: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste zes maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken en vóór aanvang een zwangerschapstest laten doen. Mannen met partners die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken en tijdens de behandeling en gedurende ten minste drie maanden na de laatste dosis geen kind verwekken. Het geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij de toestand van de moeder dit vereist; er is een vermoeden dat paclitaxel ernstige aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Borstvoeding is gecontra-indiceerd en moet voor de duur van de behandeling worden gestaakt. De vruchtbaarheid kan bij mannen en vrouwen worden aangetast, en mannen moeten vóór de behandeling advies vragen over het bewaren van sperma, omdat onvruchtbaarheid onomkeerbaar kan zijn.
• Conventioneel paclitaxel: de SmPC vermeldt zwangerschap en borstvoeding als contra-indicaties, en rubriek 4.6 voegt toe dat paclitaxel niet mag worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij de klinische toestand van de vrouw dit vereist. Paclitaxel was in verschillende experimenten teratogeen, embryotoxisch en mutageen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken, en mannen met partners die zwanger kunnen worden gedurende ten minste 4 maanden. Paclitaxel is aangetroffen in moedermelk, dus moeders mogen tijdens de behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis geen borstvoeding geven. Mannen moeten advies vragen over cryopreservatie van sperma, en met vrouwen moet vóór de behandeling het behoud van de vruchtbaarheid worden besproken.

Hulpstoffen (conventioneel paclitaxel)

Het concentraat bevat macrogolglycerolricinoleaat, dat ernstige allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook 49,7% ethanol, ongeveer 21 g per dosis, wat schadelijk is bij alcoholafhankelijkheid. Met het alcoholgehalte moet rekening worden gehouden bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, bij kinderen en bij hoogrisicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie. Het kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden en kan het vermogen om te rijden of machines te bedienen verminderen.

Effect op het rijden

Albuminegebonden paclitaxel heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid (zeer vaak) en duizeligheid (vaak) kunnen hierbij storend zijn, en patiënten die zich moe of duizelig voelen, mogen niet rijden of machines bedienen. De alcohol in conventioneel paclitaxel kan het vermogen om te rijden of machines te bedienen ook verminderen.

• Albuminegebonden paclitaxel: bewaar ongeopende flacons in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Het geneesmiddel heeft geen speciale temperatuurvoorwaarden nodig, en noch invriezen noch koelen beïnvloedt de stabiliteit ervan. De bewaring na reconstitutie wordt beschreven onder Houdbaarheid.
• Conventioneel paclitaxel: niet bewaren boven 25 °C, en de flacon in de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Invriezen verandert de kwaliteit niet. Een gekoelde flacon kan een neerslag vormen die bij kamertemperatuur met weinig of geen schudden weer oplost; als de oplossing troebel blijft of er een onoplosbaar neerslag overblijft, moet de flacon worden weggegooid.

Geen van beide producten heeft een gekoelde koudeketen nodig.

• Albuminegebonden paclitaxel, ongeopende flacon: 3 jaar.
• Albuminegebonden paclitaxel, gereconstitueerde dispersie: de chemische en fysische stabiliteit in de flacon is aangetoond gedurende 24 uur bij 2–8 °C in de originele doos, beschermd tegen licht. In de infusiezak is dat 24 uur bij 2–8 °C gevolgd door 4 uur bij 25 °C, beschermd tegen licht. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van reconstitutie en het vullen van de zakken het risico van microbiële verontreiniging uitsluit; anders is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden en -condities tijdens gebruik.
• Conventioneel paclitaxel, ongeopende flacon: 2 jaar. Nadat de flacon is geopend en vóór verdunning blijft het product na meervoudig insteken en opzuigen met een naald tot 28 dagen stabiel beneden 25 °C, beschermd tegen licht. Na verdunning is de chemische en fysische stabiliteit aangetoond gedurende 72 uur bij 25 °C onder normaal licht, en de verdunde oplossing mag niet worden ingevroren.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van een specialist met ervaring in chemotherapie bij kanker. Beide formuleringen zijn cytotoxische infusies die in een ziekenhuis of een gespecialiseerde oncologische eenheid worden toegediend, dus ze worden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die ze toedient. De bestelling moet de formulering vermelden: conventioneel paclitaxel (6 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie) en albuminegebonden paclitaxel (100 mg poeder voor dispersie voor infusie) zijn verschillende geneesmiddelen met verschillende doses en mogen niet voor elkaar worden verwisseld. Geen van beide heeft een gekoelde koudeketen nodig; conventioneel paclitaxel mag niet boven 25 °C worden bewaard, en beide worden beschermd tegen licht.