Паклітаксел

Паклітаксел — таксан, що порушує нормальну поведінку мікротрубочок, білкових ниток, які утворюють внутрішній каркас клітини й переміщують хромосоми під час поділу клітини. Діюча речовина в усіх препаратах одна й та сама, але випускається вона у двох формах, які по-різному поводяться в організмі й не повинні замінюватися одна одною:

• Звичайний паклітаксел — концентрат на основі розчинника (макроголгліцерол рицинолеат і етанол), який розводять і вводять інфузією протягом 3 або 24 годин. Він зареєстрований на національному рівні в державах — членах ЄС.
• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном (наб-паклітаксел), — порошок, у якому паклітаксел зв’язаний з альбуміном людини в наночастинках; його відновлюють і вводять інфузією протягом 30 хвилин. Він зареєстрований централізовано як Abraxane, а дженерики мають власні назви (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Механізм дії

• Стабілізація мікротрубочок: паклітаксел сприяє збиранню мікротрубочок із димерів тубуліну й запобігає їх деполімеризації. Він зв’язується з β-субодиницею тубуліну та фіксує будівельні блоки на місці, тому мережа мікротрубочок більше не може перебудовуватися так, як це потрібно клітині в інтерфазі та в мітозі.
• Вплив на поділ клітин: паклітаксел спричиняє утворення аномальних структур (пучків) мікротрубочок протягом усього клітинного циклу та множинних астерів із мікротрубочок під час мітозу. Для розходження хромосом потрібні вкорочення й подовження мікротрубочок, тому ракові клітини, що діляться, блокуються й гинуть.
• Апоптоз: лабораторні дослідження дозволяють припустити, що паклітаксел також запускає запрограмовану загибель клітин, зв’язуючись із Bcl-2 — білком, який у нормі зупиняє апоптоз.
• Форма на основі розчинника: допоміжна речовина макроголгліцерол рицинолеат (поліоксиетильована рицинова олія) може спричиняти тяжкі реакції гіперчутливості, імовірно опосередковані гістаміном. Тому при застосуванні звичайного паклітакселу потрібна премедикація.
• Форма, зв’язана з альбуміном: наночастинки розміром близько 130 нм утримують паклітаксел у некристалічному, аморфному стані. Після внутрішньовенного введення вони швидко розпадаються на розчинні комплекси паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, розміром близько 10 нм. Альбумін переносить компоненти плазми через стінку судини (кавеолярний трансцитоз), і in vitro альбумін у складі Abraxane посилював транспорт паклітакселу через ендотеліальні клітини. Припускають, що при цьому використовується альбуміновий рецептор gp-60 і що білок SPARC, який зв’язує альбумін (секретований кислий білок, багатий на цистеїн), концентрує паклітаксел у пухлинній тканині.

Фармакокінетика

• Зв’язаний з альбуміном, експозиція: після 30- і 180-хвилинних інфузій у дозах від 80 до 375 мг/м² експозиція (AUC) лінійно зростала з 2 653 до 16 736 нг·год/мл при дозах від 80 до 300 мг/м². Варіабельність AUC в одного й того самого пацієнта становила 19 % (12 пацієнтів, які отримували 260 мг/м²), накопичення при повторних курсах не відзначалося.
• Зв’язаний з альбуміном порівняно з формою на основі розчинника: при порівнянні 260 мг/м² протягом 30 хвилин зі 175 мг/м² паклітакселу на основі розчинника протягом 3 годин плазмовий кліренс був на 43 % більшим, а об’єм розподілу на 53 % вищим при застосуванні форми, зв’язаної з альбуміном. Термінальні періоди напіввиведення не відрізнялися.
• Зв’язаний з альбуміном, розподіл: паклітаксел рівномірно розподіляється між клітинами крові та плазмою й на 94 % зв’язаний з білками плазми. Вільна фракція була вищою при застосуванні Abraxane (6,2 %), ніж при застосуванні паклітакселу на основі розчинника (2,3 %), що дає більше незв’язаного препарату за подібної загальної експозиції, можливо, тому що паклітаксел не утримується в міцелах розчинника. Загальний об’єм розподілу становить близько 1 741 л, що вказує на широкий розподіл за межами кровоносних судин і зв’язування з тканинами.
• Звичайний, розподіл: після внутрішньовенного введення концентрації в плазмі знижуються у дві фази. Об’єм розподілу в рівноважному стані становив від 198 до 688 л/м². In vitro 89–98 % препарату зв’язується з білками плазми, а циметидин, ранітидин, дексаметазон і дифенгідрамін цього не змінювали.
• Звичайний, залежність від дози: при 3-годинних інфузіях кінетика нелінійна. Збільшення дози на 30 % зі 135 до 175 мг/м² підвищило Cmax на 75 %, а AUC на 81 %. Відмінності в експозиції між пацієнтами були невеликими, накопичення при повторних курсах не відзначалося.
• Метаболізм (обидві форми): печінковий. CYP2C8 утворює основний метаболіт, 6α-гідроксипаклітаксел; CYP3A4 утворює 3’-p-гідроксипаклітаксел, а обидва ферменти разом утворюють 6α,3’-p-дигідроксипаклітаксел. Після прийому міченої радіоактивної дози близько 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було виявлено в калі у вигляді цих трьох метаболітів. Кліренс визначається переважно метаболізмом за участю CYP2C8 і CYP3A4 з подальшою біліарною екскрецією.
• Виведення, звичайний: у дослідженнях із дозами 135 і 175 мг/м², які вводили протягом 3 або 24 годин, середній термінальний період напіввиведення становив від 3,0 до 52,7 години, а загальний кліренс — від 11,6 до 24,0 л/год/м²; кліренс, імовірно, знижувався при високих концентраціях у плазмі. Лише 1,3–12,6 % дози виявлялося в сечі в незміненому вигляді, тому виведення відбувається переважно позанирковим шляхом, імовірно за рахунок печінкового метаболізму та біліарного кліренсу.
• Особливі групи пацієнтів: вплив печінкової або ниркової недостатності на звичайний паклітаксел, який вводять у вигляді 3-годинної інфузії, формально не вивчався. В одного пацієнта, який перебував на гемодіалізі, фармакокінетика була в межах значень у пацієнтів, які не отримували діаліз. У 19 пацієнтів із саркомою Капоші, асоційованою зі СНІДом, які отримували 100 мг/м² протягом 3 годин, середній кліренс становив 20,6 л/год/м², об’єм розподілу — 291 л/м², а термінальний період напіввиведення — 23,7 години.

Дві лікарські форми мають різні показання. Показання для паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, наведено за SmPC централізовано зареєстрованого препарату Abraxane. Показання для звичайного паклітакселу наведено за іспанським SmPC одного препарату, зареєстрованого на національному рівні (Paclitaxel Hospira); концентрати паклітакселу реєструються на національному рівні, тому формулювання й обсяг можуть відрізнятися між державами-членами, і застосовується національний SmPC.

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном (Abraxane та інші препарати паклітакселу, зв’язаного з альбуміном)

• Метастатичний рак молочної залози: як монотерапія в дорослих, у яких терапія першої лінії метастатичного захворювання виявилася неефективною і для яких стандартна терапія антрациклінами не показана.
• Метастатична аденокарцинома підшлункової залози: терапія першої лінії в дорослих у комбінації з гемцитабіном.
• Недрібноклітинний рак легені: терапія першої лінії в дорослих, які не є кандидатами на потенційно радикальну операцію та/або променеву терапію, у комбінації з карбоплатином.

Звичайний паклітаксел (концентрат на основі розчинника)

• Рак яєчників, перша лінія: у комбінації з цисплатином у пацієнток із поширеним раком яєчників або залишковою пухлиною (понад 1 см) після первинної лапаротомії.
• Рак яєчників, друга лінія: метастатичний рак яєчників після неефективності стандартної терапії препаратами платини.
• Рак молочної залози, ад’ювантна терапія: рак молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів після терапії антрацикліном і циклофосфамідом (AC). Ад’ювантний паклітаксел можна розглядати як альтернативу продовженню терапії AC.
• Рак молочної залози, метастатичний або місцево поширений: початкова терапія або в комбінації з антрациклінами, якщо терапія антрациклінами показана, або в комбінації з трастузумабом у пацієнтів, у яких пухлини гіперекспресують HER2 на рівні 3+ за даними імуногістохімії та для яких антрациклін не показаний. Як монотерапія застосовується при метастатичному раку молочної залози після неефективності стандартної терапії антрациклінами або якщо пацієнти не є кандидатами на неї.
• Поширений недрібноклітинний рак легені: у комбінації з цисплатином у пацієнтів, які не є кандидатами на потенційно радикальну операцію та/або променеву терапію.
• Саркома Капоші, асоційована зі СНІДом: поширене захворювання після неефективності попередньої терапії ліпосомальним антрацикліном. Дані щодо ефективності, які підтверджують це показання, обмежені.

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном

• Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування.
• Вихідна кількість нейтрофілів менше ніж 1 500 клітин/мм³.

Звичайний паклітаксел

• Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якої з допоміжних речовин, включно з макроголгліцерол рицинолеатом.
• Вагітність і грудне вигодовування.
• Вихідна кількість нейтрофілів менше ніж 1 500/мм³ (менше ніж 1 000/мм³ при саркомі Капоші) або кількість тромбоцитів менше ніж 100 000/мм³ (менше ніж 75 000/мм³ при саркомі Капоші).
• Саркома Капоші з тяжкою неконтрольованою супутньою інфекцією.

Дві лікарські форми мають дещо відмінні профілі побічних ефектів, тому їх наведено окремо. При застосуванні обох основними ефектами є пригнічення кісткового мозку (особливо нейтропенія), периферична нейропатія, біль у суглобах і м’язах, випадіння волосся, нудота, блювання та діарея. Звичайний паклітаксел, крім того, спричиняє реакції гіперчутливості, пов’язані з розчинником, тому потрібна премедикація.

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном

Наведений нижче перелік складено за таблицею SmPC для монотерапії в будь-якій дозі при будь-якому показанні (789 пацієнтів) та за повідомленнями, отриманими після початку продажу. Деякі побічні реакції відзначені лише в повідомленнях, отриманих після початку продажу: тяжка гіперчутливість, кістозний макулярний набряк, синдром лізису пухлини, паралічі кількох черепних нервів, параліч голосових зв’язок, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, долонно-підошовний синдром (еритродизестезія) та склеродермія.

Дуже часті (≥1/10): пригнічення кісткового мозку, нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, лімфопенія; анорексія; периферична нейропатія, нейропатія, гіпестезія, парестезія; діарея, блювання, нудота, запор, стоматит; алопеція, висип; артралгія, міалгія; втомлюваність, астенія, гарячка.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, фолікуліт, кандидоз, синусит; фебрильна нейтропенія; зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія; депресія, безсоння, тривожність; сенсорна та моторна периферична нейропатія, запаморочення, атаксія, головний біль, порушення чутливості, сонливість, дисгевзія; нечіткість зору, посилена сльозотеча, сухість очей, сухий кератокон’юнктивіт, мадароз (випадіння вій або брів); вертиго; аритмія, тахікардія, суправентрикулярна тахікардія; артеріальна гіпертензія, лімфедема, гіперемія шкіри, «припливи» жару; інтерстиціальний пневмоніт, задишка, носова кровотеча, глотково-гортанний біль, кашель, риніт, ринорея; гастроезофагеальний рефлюкс, диспепсія, біль і здуття живота, гіпестезія слизової оболонки рота; свербіж, сухість шкіри, порушення з боку нігтів і зміна кольору нігтів, еритема, гіперпігментація шкіри, оніхолізис; біль у спині, біль у кінцівках, біль у кістках, м’язові судоми; нездужання, млявість, слабкість, периферичні набряки, запалення слизових оболонок, біль, озноб, набряки, знижений функціональний статус, біль у грудній клітці, грипоподібний стан, гіперпірексія; зниження маси тіла, підвищення активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, гамма-глутамілтрансферази та лужної фосфатази, зниження гематокриту й кількості еритроцитів, підвищення температури тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, нейтропенічний сепсис, пневмонія, кандидоз порожнини рота, назофарингіт, флегмона, простий герпес, оперізувальний герпес, вірусні та грибкові інфекції, інфекція, пов’язана з катетером, та інфекція в місці ін’єкції; некроз пухлини, метастатичний біль; гіперчутливість; гіпофосфатемія, затримка рідини, гіпоальбумінемія, полідипсія, гіперглікемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпонатріємія; нервозність; полінейропатія, арефлексія, гіпорефлексія, непритомність, постуральне запаморочення, дискінезія, невралгія, нейропатичний біль, тремор, втрата чутливості; зниження гостроти зору, порушення зору, зорові розлади, подразнення очей, біль в очах, свербіж в очах, кон’юнктивіт, кератит; шум у вухах, біль у вухах; артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, периферичне похолодання; тромбоемболія легеневої артерії, легенева тромбоемболія, плевральний випіт, задишка при фізичному навантаженні, закладеність пазух і носа, сухість у носі, послаблення дихальних шумів, продуктивний кашель, алергічний риніт, охриплість, хрипи; ректальна кровотеча, дисфагія, метеоризм, глосодинія, сухість у роті, біль в яснах, м’який стілець, езофагіт, біль у нижній частині живота, виразки слизової оболонки рота, біль у роті; гепатомегалія; реакція фоточутливості, кропив’янка, біль у шкірі, генералізований свербіж, порушення з боку шкіри та пігментації, гіпергідроз, оніхомадез, еритематозний, генералізований, макульозний, папульозний і макулопапульозний висип, дерматит, нічна пітливість, вітиліго, гіпотрихоз, болісність нігтьового ложа, біль у нігтях, ураження шкіри, набряк обличчя; біль у грудній стінці, м’язова слабкість, біль у шиї, біль у паховій ділянці, м’язові спазми, скелетно-м’язовий біль, дискомфорт у кінцівках; гематурія, дизурія, поллакіурія, ніктурія, поліурія, нетримання сечі; біль у молочній залозі; дискомфорт у грудній клітці, порушення ходи, припухлість, реакція в місці ін’єкції; підвищення артеріального тиску, збільшення маси тіла, підвищення активності лактатдегідрогенази, підвищення рівня креатиніну, глюкози, фосфору та білірубіну, зниження рівня калію в крові; забій.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): панцитопенія; тяжка гіперчутливість; кістозний макулярний набряк; зупинка серця, застійна серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, атріовентрикулярна блокада, брадикардія; тромбоз; екстравазація; феномен «recall» після опромінення та променевий пневмоніт.

Дуже рідкісні (<1/10 000): синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: синдром лізису пухлини, паралічі кількох черепних нервів, параліч голосових зв’язок, долонно-підошовний синдром (еритродизестезія) (в окремих пацієнтів, які раніше отримували капецитабін), склеродермія.

Комбіноване застосування лише частково змінює картину. При застосуванні з гемцитабіном (421 пацієнт) до дуже частих реакцій додалися також зневоднення, зниження апетиту, гіпокаліємія, депресія, безсоння, запаморочення, головний біль, дисгевзія, задишка, носова кровотеча, кашель, біль у животі, біль у кінцівках, озноб, периферичні набряки, зниження маси тіла та підвищення активності аланінамінотрансферази. У цьому дослідженні лабораторні аналізи виявили анемію у 97 % пацієнтів, нейтропенію у 73 % (3–4-го ступеня у 38 %) і тромбоцитопенію у 74 %. При застосуванні з карбоплатином (514 пацієнтів) дуже частими реакціями були ті самі реакції з боку крові, нервової системи, шлунково-кишкового тракту, шкіри та м’язів, а також зниження апетиту, задишка та периферичні набряки.

У дослідженні при раку молочної залози з дозою 260 мг/м² кожні 3 тижні (229 пацієнтів) нейтропенія виникла у 79 % (4-го ступеня у 9 %), лейкопенія — у 71 %, анемія — у 46 %, периферична нейропатія — у 68 % (3-го ступеня у 10 %, 4-го ступеня не було), артралгія — у 32 % (тяжка у 6 %), міалгія — у 24 % (тяжка у 7 %), астенія або втомлюваність — у 40 %, нудота — у 29 %, діарея — у 25 % і алопеція — більш ніж у 80 %.

Серйозні реакції, що потребують негайних заходів, — це тяжка нейтропенія, фебрильна нейтропенія та сепсис (сепсис виник у 5 % пацієнтів, які отримували гемцитабін із паклітакселом, зв’язаним з альбуміном, і 5 з 22 випадків закінчилися смертю), пневмоніт (1 % при монотерапії, 4 % при застосуванні з гемцитабіном; 2 з 17 випадків закінчилися смертю), тяжка гіперчутливість, включно з анафілаксією, тяжка периферична нейропатія та тяжкі шкірні реакції.

Звичайний паклітаксел

Наведені нижче частоти взято з іспанського SmPC: 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували паклітаксел у монотерапії у вигляді 3-годинних інфузій, а також повідомлення, отримані після початку продажу. Інші національні SmPC можуть відрізнятися в деталях.

Дуже часті (≥1/10): інфекція (головним чином сечовивідних і верхніх дихальних шляхів, з окремими повідомленнями про летальний наслідок); мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотеча; легкі реакції гіперчутливості (головним чином гіперемія шкіри та висип); нейротоксичність (головним чином периферична нейропатія, яка може зберігатися понад 6 місяців після припинення лікування); артеріальна гіпотензія; нудота, блювання, діарея; мукозит; алопеція; артралгія, міалгія.

Часті (≥1/100 до <1/10): брадикардія; легкі та минущі зміни нігтів і шкіри; реакції в місці ін’єкції (локалізований набряк, біль, еритема та ущільнення; екстравазація іноді може призвести до флегмони, фіброзу шкіри та некрозу шкіри); виражене підвищення активності аспартатамінотрансферази та лужної фосфатази.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): септичний шок; значущі реакції гіперчутливості, що потребують лікування (артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес і генералізована кропив’янка, з ознобом, болем у спині, болем у грудній клітці, тахікардією, болем у животі, болем у кінцівках, потовиділенням і артеріальною гіпертензією); кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія з бігемінією, атріовентрикулярна блокада та непритомність, інфаркт міокарда; артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; виражене підвищення рівня білірубіну.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): пневмонія, сепсис, перитоніт; фебрильна нейтропенія; анафілактичні реакції; зневоднення; моторна нейропатія з дистальною слабкістю; серцева недостатність; задишка, плевральний випіт, інтерстиціальна пневмонія, легеневий фіброз, тромбоемболія легеневої артерії, дихальна недостатність; кишкова непрохідність, перфорація кишечника, ішемічний коліт, панкреатит; свербіж, висип, еритема; астенія, гарячка, набряк, нездужання; підвищення рівня креатиніну в сироватці.

Дуже рідкісні (<1/10 000): псевдомембранозний коліт; гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; анафілактичний шок; анорексія; сплутаність свідомості; автономна нейропатія (паралітична кишкова непрохідність, ортостатична гіпотензія), великі судомні напади (grand mal), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія; порушення з боку зорового нерва або зору (мерехтливі скотоми), особливо при дозах вище рекомендованих; ототоксичність, втрата слуху, шум у вухах, вертиго; фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія; шок; кашель; мезентеріальний тромбоз, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт; некроз печінки та печінкова енцефалопатія (обидва з летальним наслідком); синдром Стівенса — Джонсона, епідермальний некроз, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (руки й ноги слід захищати від сонця).

Частота невідома: бронхоспазм; синдром лізису пухлини; макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння склоподібного тіла; флебіт; долонно-підошовний синдром (еритродизестезія); системний червоний вовчак, склеродермія.

Ключові дані з тієї самої бази: тяжка нейтропенія (менше ніж 500 клітин/мм³) у 28 % пацієнтів (не пов’язана з гарячкою і така, що тривала 7 днів або довше лише в 1 %), тромбоцитопенія в 11 %, анемія в 64 % (тяжка в 6 %), артралгія або міалгія в 60 % (тяжка в 13 %), алопеція в 87 %, легкі реакції гіперчутливості в 34 % та значуща гіперчутливість менш ніж в 1 %. При застосуванні з цисплатином нейротоксичність виникла у 85 % пацієнтів (тяжка у 15 %) після 175 мг/м² протягом 3 годин, тоді як периферична нейропатія виникла у 25 % (тяжка у 3 %) після 135 мг/м² протягом 24 годин. Повідомлялося про дисеміноване внутрішньосудинне згортання, яке часто супроводжувалося сепсисом або поліорганною недостатністю.

При комбінованому застосуванні паклітаксел із цисплатином як терапія першої лінії при раку яєчників спричиняв більше нейротоксичності, артралгії або міалгії та гіперчутливості й менше мієлосупресії, ніж циклофосфамід із цисплатином. При застосуванні з доксорубіцином нейтропенія, анемія, периферична нейропатія, артралгія або міалгія, астенія, гарячка та діарея були частішими й тяжчими, ніж при схемі FAC, тоді як нудота й блювання були рідшими. При застосуванні з трастузумабом серцева недостатність (8 % проти 1 %) та інфекції (46 % проти 27 %) траплялися частіше, ніж при застосуванні самого паклітакселу, а серцева дисфункція була частішою й тяжчою в пацієнтів, які раніше отримували антрацикліни. При одночасній променевій терапії повідомлялося про променевий пневмоніт.

При саркомі Капоші, асоційованій зі СНІДом, основною дозозалежною токсичністю було пригнічення кісткового мозку: тяжка нейтропенія у 20 % пацієнтів у першому циклі й у 39 % загалом, фебрильна нейтропенія у 14 %, тромбоцитопенія у 50 % (тяжка у 9 %) та анемія у 61 % (тяжка у 10 %). Троє пацієнтів (2,8 %) померли від сепсису, пов’язаного з паклітакселом. Підвищення рівня білірубіну (28 %), лужної фосфатази (43 %) та аспартатамінотрансферази (44 %) спостерігалося в пацієнтів із нормальною функцією печінки до початку лікування, більшість з яких також приймали інгібітори протеази.

Паклітаксел метаболізується CYP2C8 і CYP3A4, тому лікарські засоби, що інгібують або індукують ці ферменти, змінюють його експозицію. Досліджень фармакокінетичної взаємодії з такими засобами немає, а запобіжні заходи стосуються обох лікарських форм.

• Інгібітори CYP2C8 або CYP3A4: слід дотримуватися обережності, оскільки вища експозиція паклітакселу може посилювати токсичність. У SmPC названо кетоконазол та інші імідазольні протигрибкові засоби, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, клопідогрель, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір і нелфінавір; у SmPC звичайного паклітакселу додатково названо деферазирокс і триметоприм.
• Індуктори CYP2C8 або CYP3A4: не рекомендуються, оскільки нижча експозиція паклітакселу може знижувати ефективність. Як приклади названо рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз і невірапін; у SmPC звичайного паклітакселу додано звіробій.
• Їжа та рослинні продукти: продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати рівні паклітакселу, тому слід дотримуватися обережності. Звіробій індукує CYP3A4 і може знижувати їх. Ехінацеї слід уникати.
• Цисплатин (звичайний паклітаксел): вводити паклітаксел до цисплатину. Коли паклітаксел вводили після цисплатину, у пацієнтів відзначалася виражена мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижувався приблизно на 20 %. При гінекологічних видах раку паклітаксел із цисплатином може супроводжуватися вищим ризиком порушень функції нирок, ніж один цисплатин.
• Доксорубіцин (звичайний паклітаксел): вводити паклітаксел через 24 години після доксорубіцину. Виведення доксорубіцину та його активних метаболітів може знижуватися, якщо препарати вводять з невеликим інтервалом; паклітаксел, введений одразу після доксорубіцину, підвищував загальну експозицію доксорубіцину на 30 %. Глибша нейтропенія та стоматит виникали, коли паклітаксел вводили перед доксорубіцином при довших, ніж рекомендується, часах інфузії (24 години та 48 годин).
• Премедикація (звичайний паклітаксел): премедикація циметидином не змінює кліренс паклітакселу.
• Гемцитабін і карбоплатин (паклітаксел, зв’язаний з альбуміном): паклітаксел і гемцитабін не мають спільного шляху метаболізму, але фармакокінетична взаємодія в людей не оцінювалася. Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з карбоплатином не виявлено. Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, не слід застосовувати з іншими протипухлинними засобами поза його показаннями: як монотерапія при раку молочної залози, з гемцитабіном при раку підшлункової залози або з карбоплатином при раку легені.
• Алкоголь у звичайному концентраті: етанол, який він містить, може впливати на дію інших лікарських засобів.

Паклітаксел слід вводити лише під наглядом лікаря, який має досвід проведення цитотоксичної хіміотерапії. Для паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, це означає кваліфікованого онколога у відділенні, що спеціалізується на введенні цитотоксичних засобів. Мають бути доступні засоби для лікування тяжких реакцій гіперчутливості. Дві лікарські форми дозуються й готуються по-різному та описані нижче окремо; дженерики паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, мають власні SmPC, і якщо будь-яка деталь відрізняється від Abraxane, застосовується SmPC конкретного препарату.

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: дози

• Метастатичний рак молочної залози: 260 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.
• Аденокарцинома підшлункової залози: 125 мг/м² протягом 30 хвилин у дні 1, 8 і 15 кожного 28-денного циклу, з гемцитабіном 1 000 мг/м² протягом 30 хвилин одразу після цього в ті самі дні.
• Недрібноклітинний рак легені: 100 мг/м² протягом 30 хвилин у дні 1, 8 і 15 кожного 21-денного циклу, з карбоплатином AUC = 6 мг·хв/мл лише в день 1 кожного 21-денного циклу, починаючи одразу після інфузії паклітакселу, зв’язаного з альбуміном.
• Спосіб: відновлену дисперсію вводять інфузією через інфузійну систему з фільтром 15 мкм, після чого систему промивають розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %), щоб було введено всю дозу. Відновлення проводять відповідно до розділу 6.6 SmPC.

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: корекція дози

• Рак молочної залози: при тяжкій нейтропенії (менше ніж 500 клітин/мм³ протягом тижня або довше) або тяжкій сенсорній нейропатії знизити дозу до 220 мг/м² у наступних курсах, а при повторенні — до 180 мг/м². Не вводити дозу, доки нейтрофіли не відновляться до рівня понад 1 500 клітин/мм³. При сенсорній нейропатії 3-го ступеня призупинити лікування до зниження до 1-го або 2-го ступеня, потім знизити дозу в усіх наступних курсах.
• Рак підшлункової залози, рівні доз: повна доза становить 125 мг/м² з гемцитабіном 1 000 мг/м²; перше зниження — 100 мг/м² із 800 мг/м²; друге зниження — 75 мг/м² із 600 мг/м². Подальше зниження означає припинення лікування.
• Рак підшлункової залози, показники крові: у день 1 відкласти введення доз до відновлення, якщо нейтрофіли нижчі за 1 500 клітин/мм³ або тромбоцити нижчі за 100 000 клітин/мм³. У день 8 знизити дозу обох препаратів на один рівень, якщо нейтрофіли становлять від 500 до менше ніж 1 000 клітин/мм³ або тромбоцити — від 50 000 до менше ніж 75 000 клітин/мм³, і призупинити введення, якщо нейтрофіли нижчі за 500 або тромбоцити нижчі за 50 000. Правила для дня 15 викладено в SmPC.
• Рак підшлункової залози, інша токсичність: при фебрильній нейтропенії 3-го або 4-го ступеня призупинити введення обох препаратів до зникнення гарячки та відновлення нейтрофілів щонайменше до 1 500, потім відновити з найближчого нижчого рівня дози. При периферичній нейропатії 3-го або 4-го ступеня призупинити введення паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, до покращення до 1-го ступеня або нижче та відновити на найближчому нижчому рівні (гемцитабін не змінюється). При шкірній токсичності 2-го або 3-го ступеня знизити дозу до найближчого нижчого рівня та припинити лікування, якщо вона зберігається. При мукозиті або діареї 3-го ступеня призупинити введення до 1-го ступеня або нижче, потім відновити на найближчому нижчому рівні.
• Рак легені: не вводити дозу в день 1, доки нейтрофіли не досягнуть щонайменше 1 500 клітин/мм³, а тромбоцити — щонайменше 100 000 клітин/мм³. Для кожної щотижневої дози потрібні нейтрофіли щонайменше 500 клітин/мм³ і тромбоцити вище 50 000 клітин/мм³; в іншому разі призупинити введення до відновлення показників. Перше зниження — до 75 мг/м² з карбоплатином AUC 4,5, друге — до 50 мг/м² з AUC 3,0, а третє означає припинення лікування. Підставами для зниження є надир нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ з гарячкою вище 38 °C, затримка наступного циклу через збережену нейтропенію або надир нижче 500 клітин/мм³, що триває понад тиждень. Надир тромбоцитів нижче 50 000 клітин/мм³ допускає одне зниження (75 мг/м², AUC 4,5), а друге означає припинення лікування.
• Рак легені, інша токсичність: при шкірній токсичності 2-го або 3-го ступеня, діареї або мукозиті 3-го ступеня, периферичній нейропатії 3-го ступеня або вище чи будь-якій іншій негематологічній токсичності 3-го або 4-го ступеня перервати лікування до покращення до 1-го ступеня або нижче (2-го ступеня або нижче для решти видів токсичності), потім відновити зі зниженими рівнями, зазначеними вище. Припинити лікування при шкірній токсичності, діареї або мукозиті 4-го ступеня. У день 1 паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, і карбоплатин знижують одночасно; у дні 8 або 15 знижують лише паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, а карбоплатин знижують у наступному циклі.

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: корекція не потрібна при легкій недостатності (білірубін вище 1–1,5 × верхньої межі норми й АСТ до 10 × верхньої межі). При помірній і тяжкій недостатності (білірубін вище 1,5–5 × верхньої межі й АСТ до 10 × верхньої межі) при раку молочної залози та раку легені рекомендовано зниження дози на 20 %, а дозу можна знову підвищити, якщо вона переноситься щонайменше два цикли. Даних недостатньо для раку підшлункової залози при помірній і тяжкій недостатності, а також для будь-якого пацієнта з білірубіном вище 5 × верхньої межі або АСТ вище 10 × верхньої межі.
• Ниркова недостатність: корекція не потрібна при легкій і помірній недостатності (кліренс креатиніну від 30 до менше ніж 90 мл/хв). Даних недостатньо для тяжкої недостатності або термінальної стадії ниркової недостатності (менше ніж 30 мл/хв).
• Пацієнти літнього віку: додаткового зниження дози понад те, що застосовується для всіх пацієнтів, не потрібно. При раку підшлункової залози в пацієнтів віком 75 років і старше було більше серйозних реакцій і випадків припинення лікування, тому їх слід ретельно обстежити перед лікуванням. При раку легені мієлосупресія, периферична нейропатія та артралгія були частішими починаючи з 65 років, а досвід застосування комбінації з карбоплатином починаючи з 75 років обмежений. При раку молочної залози в пацієнтів віком 65 років і старше частіше відзначалися носова кровотеча, діарея, зневоднення, втомлюваність і периферичні набряки, а моделювання дозволяє припустити, що вони можуть бути більш чутливими до нейтропенії в першому циклі.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені, дозування рекомендувати не можна, а відповідного застосування при цих показаннях немає.

Звичайний паклітаксел: премедикація та введення

• Усі пацієнти перед кожною дозою отримують кортикостероїд, антигістамінний засіб і блокатор H2-рецепторів для профілактики тяжкої гіперчутливості. Приклади: дексаметазон 20 мг внутрішньо (приблизно за 12 і 6 годин до введення) або внутрішньовенно (за 30–60 хвилин), чи 8–20 мг при саркомі Капоші; дифенгідрамін 50 мг внутрішньовенно або еквівалентний антигістамінний засіб, такий як хлорфенамін 10 мг внутрішньовенно, за 30–60 хвилин; а також циметидин 300 мг або ранітидин 50 мг внутрішньовенно за 30–60 хвилин.
• Концентрат необхідно розвести перед використанням (розділ 6.6 SmPC); його вводять лише внутрішньовенною інфузією через вбудований фільтр із мікропористою мембраною 0,22 мкм або менше.
• Через ризик екстравазації слід уважно стежити за місцем інфузії на предмет інфільтрації.

Звичайний паклітаксел: дози

• Рак яєчників, перша лінія: з цисплатином — паклітаксел 175 мг/м² внутрішньовенно протягом 3 годин, потім цисплатин 75 мг/м² кожні 3 тижні, або паклітаксел 135 мг/м² протягом 24 годин, потім цисплатин 75 мг/м², з інтервалом 3 тижні між циклами.
• Рак яєчників, друга лінія: 175 мг/м² протягом 3 годин кожні 3 тижні.
• Ад’ювантна терапія раку молочної залози: 175 мг/м² протягом 3 годин кожні 3 тижні, чотири цикли, після терапії AC.
• Метастатичний або місцево поширений рак молочної залози, перша лінія: з доксорубіцином (50 мг/м²) — паклітаксел 220 мг/м² протягом 3 годин кожні 3 тижні, який вводять через 24 години після доксорубіцину. З трастузумабом — 175 мг/м² протягом 3 годин кожні 3 тижні; інфузію можна починати наступного дня після першої дози трастузумабу або одразу після наступних доз трастузумабу, якщо попередня доза добре переносилася.
• Рак молочної залози, друга лінія: 175 мг/м² протягом 3 годин кожні 3 тижні.
• Поширений недрібноклітинний рак легені: 175 мг/м² протягом 3 годин, потім цисплатин 80 мг/м², кожні 3 тижні.
• Саркома Капоші, асоційована зі СНІДом: 100 мг/м² у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

Звичайний паклітаксел: корекція дози та особливі групи пацієнтів

• Наступні дози вводять з урахуванням переносимості в кожного пацієнта. Лікування не відновлюють, доки нейтрофіли не досягнуть щонайменше 1 500/мм³ (1 000/мм³ при саркомі Капоші), а тромбоцити — щонайменше 100 000/мм³ (75 000/мм³ при саркомі Капоші).
• Після тяжкої нейтропенії (менше ніж 500/мм³ протягом 7 днів або довше) або тяжкої периферичної нейропатії наступні дози знижують на 20 % (на 25 % при саркомі Капоші).
• Печінкова недостатність: наявних даних недостатньо, щоб рекомендувати зміну дози при легкій або помірній недостатності. Пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю лікувати не можна.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені.

Звичайний паклітаксел і паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, не є взаємозамінними

У SmPC препарату Abraxane зазначено, що паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, може суттєво відрізнятися за фармакологічними властивостями від інших лікарських форм паклітакселу й не повинен замінюватися ними або застосовуватися замість них. Вони відрізняються за дозою (наприклад, 260 мг/м² кожні 3 тижні для паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, при метастатичному раку молочної залози проти 175 мг/м² для звичайного паклітакселу), за часом інфузії (30 хвилин проти 3 або 24 годин), за показаннями та за премедикацією, яка обов’язкова для звичайного паклітакселу. Лікарську форму, зазначену в рецепті, необхідно звірити з упаковкою до приготування інфузії.

Реакції гіперчутливості

• Звичайний паклітаксел: значущі реакції (задишка й артеріальна гіпотензія, що потребували лікування, ангіоневротичний набряк, генералізована кропив’янка) виникали менш ніж у 1 % пацієнтів при належній премедикації. Повідомлялося про рідкісні тяжкі реакції та, дуже рідко, про анафілаксію з летальним наслідком. Вони, імовірно, опосередковані гістаміном, і спричинити їх може допоміжна речовина макроголгліцерол рицинолеат. У разі тяжкої реакції негайно припинити інфузію, розпочати симптоматичне лікування та більше не вводити паклітаксел.
• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: повідомлялося про рідкісні тяжкі реакції гіперчутливості, включно з дуже рідкісними випадками анафілаксії з летальним наслідком. Негайно припинити введення препарату, лікувати симптоми та не відновлювати введення паклітакселу.

Пригнічення кісткового мозку та інфекція

• Показники крові: нейтропенія є дозолімітувальною токсичністю обох лікарських форм, при цьому медіана часу до надиру нейтрофілів при застосуванні звичайного паклітакселу становить 11 днів. Показники крові необхідно часто контролювати, а лікування не повторюють, доки нейтрофіли й тромбоцити не відновляться (див. правила корекції дози вище). Більшість пацієнтів із саркомою Капоші в дослідженні звичайного паклітакселу отримували Г-КСФ.
• Гарячка та сепсис: при застосуванні паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, разом із гемцитабіном сепсис виник у 5 % пацієнтів, при цьому важливими сприятливими факторами були біліарна обструкція або біліарний стент. Пацієнту, в якого з’явилася гарячка, незалежно від кількості нейтрофілів слід розпочати терапію антибіотиками широкого спектра дії. При фебрильній нейтропенії призупинити введення паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, і гемцитабіну до зникнення гарячки та відновлення нейтрофілів щонайменше до 1 500 клітин/мм³, потім відновити зі зниженими рівнями доз.

Периферична нейропатія

• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: сенсорна нейропатія виникає часто, хоча тяжкі симптоми трапляються рідше. Нейропатія 1-го або 2-го ступеня, як правило, не потребує зниження дози; при 3-му ступені або вище потрібно призупинити лікування й надалі застосовувати нижчу дозу (див. правила корекції дози вище).
• Звичайний паклітаксел: нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми рідкісні, і в тяжких випадках рекомендовано зниження дози на 20 %. Тяжка нейротоксичність була частішою, коли після 3-годинної інфузії вводили цисплатин при раку легені та яєчників. Нейропатія може з’явитися після першого циклу, посилюватися при наступних циклах і зберігатися понад 6 місяців; нейропатія, спричинена попереднім лікуванням, не є протипоказанням.

Серце та артеріальний тиск (звичайний паклітаксел)

Повідомлялося про рідкісні випадки тяжких порушень серцевої провідності; пацієнтам, у яких розвиваються значущі порушення провідності, потрібні відповідне лікування та спостереження під час подальшої терапії паклітакселом. Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія та брадикардія виникають під час інфузії, як правило, без симптомів і без потреби в лікуванні, тому слід контролювати життєво важливі показники, особливо протягом першої години. Серйозні серцево-судинні явища були частішими при раку легені, ніж при раку молочної залози чи яєчників. Перед поєднанням паклітакселу з доксорубіцином або трастузумабом при метастатичному раку молочної залози в першій лінії оцінюють функцію серця (анамнез, огляд, ЕКГ, ехокардіографія та/або сканування MUGA), а потім контролюють її, наприклад кожні три місяці та кожні 1–2 цикли, якщо лікування триває попри погіршення функції. Слід враховувати накопичену дозу антрацикліну.

Печінкова недостатність

Токсичність паклітакселу може бути вищою при печінковій недостатності, особливо мієлосупресія III–IV ступеня. При застосуванні звичайного паклітакселу ознак підвищеної токсичності при помірній недостатності та 3-годинних інфузіях не було, але триваліші інфузії при помірній і тяжкій недостатності можуть посилювати мієлосупресію, тому за пацієнтами необхідно уважно спостерігати; тяжка печінкова недостатність — підстава не проводити лікування, а даних при тяжкому холестазі немає. Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, слід застосовувати з обережністю при печінковій недостатності (див. правила дозування вище).

Реакції з боку легень, кишечника й очей

• Пневмоніт: при застосуванні паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, він виник у 1 % пацієнтів при монотерапії та у 4 % при застосуванні з гемцитабіном. Слідкувати за ознаками та симптомами; після виключення інфекції та встановлення діагнозу пневмоніту остаточно припинити застосування паклітакселу, зв’язаного з альбуміном, і гемцитабіну та негайно розпочати лікування. При застосуванні звичайного паклітакселу поєднання з променевою терапією при раку легені, в будь-якій послідовності, може сприяти розвитку інтерстиціального пневмоніту.
• Псевдомембранозний коліт: рідко відзначався при застосуванні звичайного паклітакселу, зокрема в пацієнтів, які не приймали антибіотики. Розглядати його при тяжкій або стійкій діареї під час лікування чи невдовзі після нього.
• Кістозний макулярний набряк: зниження гостроти зору відзначалося при застосуванні паклітакселу та інших таксанів. Пацієнтам із погіршенням зору необхідне негайне повне обстеження очей, а звичайний паклітаксел скасовують, якщо діагноз підтверджується.

Екстравазація та внутрішньоартеріальне введення (звичайний паклітаксел)

Екстравазація може спричиняти місцевий набряк, біль, еритему, ущільнення, зміну кольору шкіри та, іноді, флегмону, фіброз або некроз. Специфічне лікування невідоме. Шкірні реакції рідко поновлювалися в місці колишньої екстравазації після наступної інфузії в інше місце. Внутрішньоартеріального введення слід уникати, оскільки воно спричиняло тяжкі тканинні реакції в дослідженнях на тваринах.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше шість місяців після останньої дози, а перед початком лікування зробити тест на вагітність. Чоловікам, партнерки яких мають репродуктивний потенціал, слід використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування й щонайменше три місяці після останньої дози. Препарат не слід застосовувати при вагітності або в жінок із репродуктивним потенціалом, які не використовують ефективну контрацепцію, якщо тільки стан матері цього не вимагає; передбачається, що паклітаксел спричиняє серйозні вроджені вади. Грудне вигодовування протипоказане й має бути припинене на час терапії. Фертильність може бути порушена в чоловіків і жінок, і чоловікам слід звернутися за консультацією щодо збереження сперми до початку лікування, оскільки безпліддя може бути незворотним.
• Звичайний паклітаксел: у SmPC вагітність і грудне вигодовування вказані як протипоказання, а розділ 4.6 додає, що паклітаксел не слід застосовувати при вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки цього не вимагає. Паклітаксел чинив тератогенну, ембріотоксичну та мутагенну дію в кількох експериментах. Жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 7 місяців після останньої дози, а чоловіки, партнерки яких мають репродуктивний потенціал, — щонайменше 4 місяці. Паклітаксел виявлено в грудному молоці, тому матерям не слід годувати груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після останньої дози. Чоловікам слід звернутися за консультацією щодо кріоконсервації сперми, а з жінками до лікування слід обговорити збереження фертильності.

Допоміжні речовини (звичайний паклітаксел)

Концентрат містить макроголгліцерол рицинолеат, який може спричиняти тяжкі алергічні реакції. Він також містить 49,7 % етанолу, близько 21 г на дозу, що шкідливо при алкогольній залежності. Вміст алкоголю слід враховувати у вагітних або жінок, які годують груддю, у дітей і в групах високого ризику, таких як пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією. Він може впливати на дію інших лікарських засобів і може знижувати здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Вплив на керування транспортними засобами

Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, чинить незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Втомлюваність (дуже часто) і запаморочення (часто) можуть заважати, і пацієнтам, які відчувають втому або запаморочення, не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Алкоголь у звичайному паклітакселі також може знижувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном: нерозкриті флакони зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Препарат не потребує особливих температурних умов, а ні заморожування, ні охолодження не впливають на його стабільність. Зберігання після відновлення описано в розділі «Термін придатності».
• Звичайний паклітаксел: не зберігати при температурі вище 25 °C і зберігати флакон в оригінальній упаковці для захисту від світла. Заморожування не змінює якість. В охолодженому флаконі може утворитися осад, який знову розчиняється при кімнатній температурі за незначного струшування або без нього; якщо розчин залишається каламутним або залишається нерозчинний осад, флакон слід викинути.

Жоден із двох препаратів не потребує охолоджуваного холодового ланцюга.

• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, нерозкритий флакон: 3 роки.
• Паклітаксел, зв’язаний з альбуміном, відновлена дисперсія: хімічна та фізична стабільність у флаконі підтверджена протягом 24 годин при 2–8 °C в оригінальній картонній упаковці, захищеній від світла. В інфузійному мішку вона становить 24 години при 2–8 °C з наступними 4 годинами при 25 °C, захищеному від світла. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно, якщо тільки спосіб відновлення та наповнення мішків не виключає ризику мікробної контамінації; в іншому разі відповідальність за терміни й умови використання несе користувач.
• Звичайний паклітаксел, нерозкритий флакон: 2 роки. Після розкриття флакона й до розведення він залишається стабільним до 28 діб при температурі нижче 25 °C, захищений від світла, після багаторазових проколів голкою та забору. Після розведення хімічна та фізична стабільність підтверджена протягом 72 годин при 25 °C за звичайного освітлення, а розведений розчин не можна заморожувати.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням фахівця, який має досвід проведення протипухлинної хіміотерапії. Обидві лікарські форми — цитотоксичні інфузії, які вводять у лікарні або спеціалізованому онкологічному відділенні, тому вони постачаються до лікарні чи клініки, де їх вводять. У замовленні має бути зазначена лікарська форма: звичайний паклітаксел (концентрат для приготування розчину для інфузій 6 мг/мл) і паклітаксел, зв’язаний з альбуміном (порошок для приготування дисперсії для інфузій 100 мг), — різні лікарські засоби з різними дозами, і їх не можна замінювати один одним. Жоден із них не потребує охолоджуваного холодового ланцюга; звичайний паклітаксел не слід зберігати при температурі вище 25 °C, і обидва препарати захищають від світла.