Paclitaxel

El paclitaxel es un taxano que altera el comportamiento normal de los microtúbulos, los filamentos de proteína que forman el andamiaje interno de la célula y desplazan los cromosomas durante la división celular. El principio activo es el mismo en todos los productos, pero se suministra en dos formas que se comportan de manera distinta en el organismo y que no deben intercambiarse entre sí:

• El paclitaxel convencional es un concentrado con disolvente (ricinoleato de macrogolglicerol y etanol) que se diluye y se perfunde durante 3 o 24 horas. Está autorizado a nivel nacional en los Estados miembros de la UE.
• El paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) es un polvo en el que el paclitaxel está unido a albúmina humana en nanopartículas; se reconstituye y se perfunde durante 30 minutos. Está autorizado de forma centralizada como Abraxane, y los genéricos llevan su propio nombre (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Mecanismo de acción

• Estabilización de los microtúbulos: el paclitaxel favorece el ensamblaje de los microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e impide su despolimerización. Se une a la subunidad β de la tubulina y fija los componentes en su sitio, de modo que la red de microtúbulos ya no puede reorganizarse como la célula necesita en la interfase y en la mitosis.
• Efecto sobre la división celular: el paclitaxel produce disposiciones anormales (haces) de microtúbulos durante todo el ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis. Los cromosomas dependen del acortamiento y el alargamiento de los microtúbulos para separarse, por lo que las células cancerosas en división quedan bloqueadas y mueren.
• Apoptosis: la investigación de laboratorio indica que el paclitaxel también desencadena la muerte celular programada al unirse a Bcl-2, una proteína que normalmente detiene la apoptosis.
• Formulación con disolvente: el excipiente ricinoleato de macrogolglicerol (aceite de ricino polioxietilenado) puede causar reacciones de hipersensibilidad graves, probablemente mediadas por histamina. Por este motivo se requiere premedicación con el paclitaxel convencional.
• Formulación unida a albúmina: las nanopartículas de unos 130 nm mantienen el paclitaxel en un estado amorfo, no cristalino. Tras la inyección intravenosa se disocian rápidamente en complejos solubles de paclitaxel unido a albúmina de unos 10 nm. La albúmina transporta componentes del plasma a través de la pared vascular (transcitosis mediada por caveolas), y in vitro la albúmina de Abraxane aumentó el transporte de paclitaxel a través de las células endoteliales. Se supone que esto utiliza el receptor de albúmina gp-60 y que la proteína de unión a albúmina SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína) concentra el paclitaxel en el tejido tumoral.

Farmacocinética

• Unido a albúmina, exposición: tras perfusiones de 30 y 180 minutos de 80 a 375 mg/m², la exposición (AUC) aumentó de forma lineal de 2.653 a 16.736 ng·h/ml con dosis de 80 a 300 mg/m². La variabilidad del AUC en un mismo paciente fue del 19 % (12 pacientes que recibieron 260 mg/m²), y no hubo acumulación a lo largo de ciclos repetidos.
• Unido a albúmina frente a con disolvente: en una comparación de 260 mg/m² durante 30 minutos con 175 mg/m² de paclitaxel con disolvente durante 3 horas, el aclaramiento plasmático fue un 43 % mayor y el volumen de distribución un 53 % más alto con el producto unido a albúmina. Las semividas terminales no difirieron.
• Unido a albúmina, distribución: el paclitaxel se distribuye de manera uniforme entre las células sanguíneas y el plasma y se une en un 94 % a las proteínas plasmáticas. La fracción libre fue mayor con Abraxane (6,2 %) que con el paclitaxel con disolvente (2,3 %), lo que da más fármaco no unido con una exposición total similar, posiblemente porque el paclitaxel no queda atrapado en micelas de disolvente. El volumen de distribución total es de unos 1.741 l, lo que indica una amplia distribución fuera de los vasos sanguíneos y unión a los tejidos.
• Convencional, distribución: tras la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas descienden en dos fases. El volumen de distribución en el estado estacionario varió de 198 a 688 l/m². In vitro, el 89–98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas, y la cimetidina, la ranitidina, la dexametasona y la difenhidramina no modificaron este valor.
• Convencional, dependencia de la dosis: con perfusiones de 3 horas, la cinética no es lineal. Un aumento de la dosis del 30 %, de 135 a 175 mg/m², elevó la Cmax en un 75 % y el AUC en un 81 %. Las diferencias de exposición entre pacientes fueron pequeñas, y no hubo acumulación a lo largo de ciclos repetidos.
• Metabolismo (ambas formulaciones): hepático. El CYP2C8 forma el metabolito principal, el 6α-hidroxipaclitaxel; el CYP3A4 forma el 3’-p-hidroxipaclitaxel, y ambas enzimas juntas forman el 6α,3’-p-dihidroxipaclitaxel. Tras una dosis marcada radiactivamente, se recuperó en las heces alrededor del 26 %, el 2 % y el 6 % de la radiactividad en forma de estos tres metabolitos. El aclaramiento está determinado principalmente por el metabolismo mediado por el CYP2C8 y el CYP3A4, seguido de excreción biliar.
• Eliminación, convencional: en estudios con 135 y 175 mg/m² administrados durante 3 o 24 horas, la semivida terminal media osciló entre 3,0 y 52,7 horas y el aclaramiento corporal total entre 11,6 y 24,0 l/h/m²; el aclaramiento pareció disminuir con concentraciones plasmáticas altas. Solo se recuperó sin cambios en la orina el 1,3–12,6 % de la dosis, por lo que la eliminación es principalmente no renal, probablemente por metabolismo hepático y aclaramiento biliar.
• Poblaciones especiales: el efecto de la insuficiencia hepática o renal sobre el paclitaxel convencional administrado en perfusión de 3 horas no se ha estudiado formalmente. Un paciente en hemodiálisis tuvo una farmacocinética dentro del intervalo de los pacientes que no estaban en diálisis. En 19 pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA que recibieron 100 mg/m² durante 3 horas, el aclaramiento medio fue de 20,6 l/h/m², el volumen de distribución de 291 l/m² y la semivida terminal de 23,7 horas.

Las dos formulaciones tienen indicaciones distintas. Las indicaciones del paclitaxel unido a albúmina siguen la ficha técnica de Abraxane, autorizado de forma centralizada. Las indicaciones del paclitaxel convencional siguen la ficha técnica española de un producto autorizado a nivel nacional (Paclitaxel Hospira); los concentrados de paclitaxel se autorizan a nivel nacional, por lo que el texto y el alcance pueden diferir entre Estados miembros y se aplica la ficha técnica nacional.

Paclitaxel unido a albúmina (Abraxane y otros productos unidos a albúmina)

• Cáncer de mama metastásico: en monoterapia en adultos en los que ha fracasado el tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica y para los que no está indicado el tratamiento estándar con antraciclinas.
• Adenocarcinoma de páncreas metastásico: tratamiento de primera línea en adultos, en combinación con gemcitabina.
• Cáncer de pulmón no microcítico: tratamiento de primera línea en adultos que no son candidatos a cirugía y/o radioterapia potencialmente curativas, en combinación con carboplatino.

Paclitaxel convencional (concentrado con disolvente)

• Carcinoma de ovario, primera línea: en combinación con cisplatino, en pacientes con carcinoma de ovario avanzado o con enfermedad residual (más de 1 cm) tras la laparotomía inicial.
• Carcinoma de ovario, segunda línea: carcinoma de ovario metastásico tras el fracaso del tratamiento estándar con platino.
• Carcinoma de mama, adyuvante: carcinoma de mama con ganglios positivos tras el tratamiento con antraciclina y ciclofosfamida (AC). El paclitaxel adyuvante puede considerarse una alternativa a la continuación del tratamiento AC.
• Carcinoma de mama, metastásico o localmente avanzado: tratamiento inicial, bien en combinación con una antraciclina cuando está indicado el tratamiento con antraciclinas, o bien en combinación con trastuzumab en pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2 en el nivel 3+ por inmunohistoquímica y para los que no está indicada una antraciclina. Como agente único, se utiliza en el carcinoma de mama metastásico tras el fracaso del tratamiento estándar con antraciclinas o cuando los pacientes no son candidatos a él.
• Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado: en combinación con cisplatino, en pacientes que no son candidatos a cirugía y/o radioterapia potencialmente curativas.
• Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA: enfermedad avanzada tras el fracaso de un tratamiento previo con antraciclinas liposomales. Los datos de eficacia que respaldan esta indicación son limitados.

Paclitaxel unido a albúmina

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.
• Recuento basal de neutrófilos inferior a 1.500 células/mm³.

Paclitaxel convencional

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a alguno de los excipientes, incluido el ricinoleato de macrogolglicerol.
• Embarazo y lactancia.
• Recuento basal de neutrófilos inferior a 1.500/mm³ (inferior a 1.000/mm³ en el sarcoma de Kaposi) o recuento de plaquetas inferior a 100.000/mm³ (inferior a 75.000/mm³ en el sarcoma de Kaposi).
• Sarcoma de Kaposi con infección concurrente grave y no controlada.

Las dos formulaciones tienen perfiles de efectos adversos algo distintos, por lo que se enumeran por separado. En ambas, los principales efectos son la supresión de la médula ósea (en especial la neutropenia), la neuropatía periférica, el dolor articular y muscular, la caída del cabello, las náuseas, los vómitos y la diarrea. El paclitaxel convencional también causa reacciones de hipersensibilidad ligadas a su disolvente, por lo que se requiere premedicación.

Paclitaxel unido a albúmina

La lista siguiente sigue la tabla de la ficha técnica para la monoterapia a cualquier dosis en cualquier indicación (789 pacientes) y las notificaciones poscomercialización. Algunas entradas proceden solo de notificaciones poscomercialización: hipersensibilidad grave, edema macular quístico, síndrome de lisis tumoral, parálisis de múltiples pares craneales, parálisis de las cuerdas vocales, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar y esclerodermia.

Muy frecuentes (≥1/10): supresión de la médula ósea, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, linfopenia; anorexia; neuropatía periférica, neuropatía, hipoestesia, parestesia; diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, estomatitis; alopecia, erupción; artralgia, mialgia; fatiga, astenia, pirexia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, foliculitis, candidiasis, sinusitis; neutropenia febril; deshidratación, disminución del apetito, hipopotasemia; depresión, insomnio, ansiedad; neuropatía periférica sensitiva y motora, mareo, ataxia, cefalea, alteración sensorial, somnolencia, disgeusia; visión borrosa, aumento del lagrimeo, ojo seco, queratoconjuntivitis seca, madarosis (pérdida de pestañas o cejas); vértigo; arritmia, taquicardia, taquicardia supraventricular; hipertensión, linfedema, rubor, sofoco; neumonitis intersticial, disnea, epistaxis, dolor faringolaríngeo, tos, rinitis, rinorrea; reflujo gastroesofágico, dispepsia, dolor y distensión abdominal, hipoestesia oral; prurito, piel seca, trastornos de las uñas y decoloración de las uñas, eritema, hiperpigmentación de la piel, onicólisis; dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor óseo, calambres musculares; malestar general, letargo, debilidad, edema periférico, inflamación de las mucosas, dolor, escalofríos, edema, disminución del estado funcional, dolor torácico, enfermedad de tipo gripal, hiperpirexia; pérdida de peso, aumento de la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa, la gamma-glutamiltransferasa y la fosfatasa alcalina, descenso del hematocrito y del recuento de eritrocitos, aumento de la temperatura corporal.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis, sepsis neutropénica, neumonía, candidiasis oral, nasofaringitis, celulitis, herpes simple, herpes zóster, infecciones víricas y fúngicas, infección relacionada con el catéter y en el lugar de inyección; necrosis tumoral, dolor metastásico; hipersensibilidad; hipofosfatemia, retención de líquidos, hipoalbuminemia, polidipsia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia; nerviosismo; polineuropatía, arreflexia, hiporreflexia, síncope, mareo postural, discinesia, neuralgia, dolor neuropático, temblor, pérdida sensorial; disminución de la agudeza visual, visión anormal, alteración visual, irritación ocular, dolor ocular, prurito ocular, conjuntivitis, queratitis; acúfenos, dolor de oído; hipotensión, hipotensión ortostática, frialdad periférica; embolia pulmonar, tromboembolia pulmonar, derrame pleural, disnea de esfuerzo, congestión sinusal y nasal, sequedad nasal, disminución de los ruidos respiratorios, tos productiva, rinitis alérgica, ronquera, sibilancias; hemorragia rectal, disfagia, flatulencia, glosodinia, sequedad de boca, dolor gingival, heces blandas, esofagitis, dolor abdominal inferior, ulceración de la boca, dolor oral; hepatomegalia; reacción de fotosensibilidad, urticaria, dolor cutáneo, prurito generalizado, trastornos de la piel y de la pigmentación, hiperhidrosis, onicomadesis, erupción eritematosa, generalizada, macular, papular y maculopapular, dermatitis, sudores nocturnos, vitíligo, hipotricosis, sensibilidad del lecho ungueal, dolor ungueal, lesiones cutáneas, hinchazón facial; dolor de la pared torácica, debilidad muscular, dolor de cuello, dolor inguinal, espasmos musculares, dolor musculoesquelético, molestias en las extremidades; hematuria, disuria, polaquiuria, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria; dolor mamario; molestias torácicas, alteración de la marcha, hinchazón, reacción en el lugar de inyección; aumento de la presión arterial, aumento de peso, aumento de la lactato deshidrogenasa, la creatinina, la glucosa, el fósforo y la bilirrubina, descenso del potasio en sangre; contusión.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): pancitopenia; hipersensibilidad grave; edema macular quístico; parada cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, bloqueo auriculoventricular, bradicardia; trombosis; extravasación; fenómeno de recuerdo de la radiación y neumonitis por radiación.

Muy raros (<1/10.000): síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral, parálisis de múltiples pares craneales, parálisis de las cuerdas vocales, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (en algunos pacientes expuestos previamente a capecitabina), esclerodermia.

El uso en combinación modifica el cuadro solo en parte. Con gemcitabina (421 pacientes), las reacciones muy frecuentes incluyeron además deshidratación, disminución del apetito, hipopotasemia, depresión, insomnio, mareo, cefalea, disgeusia, disnea, epistaxis, tos, dolor abdominal, dolor en las extremidades, escalofríos, edema periférico, pérdida de peso y aumento de la alanina aminotransferasa. En ese ensayo, las pruebas de laboratorio mostraron anemia en el 97 % de los pacientes, neutropenia en el 73 % (grado 3–4 en el 38 %) y trombocitopenia en el 74 %. Con carboplatino (514 pacientes), las reacciones muy frecuentes fueron las mismas reacciones sanguíneas, nerviosas, gastrointestinales, cutáneas y musculares, además de disminución del apetito, disnea y edema periférico.

En el estudio de cáncer de mama con 260 mg/m² cada 3 semanas (229 pacientes), se produjo neutropenia en el 79 % (grado 4 en el 9 %), leucopenia en el 71 %, anemia en el 46 %, neuropatía periférica en el 68 % (grado 3 en el 10 %, ninguna de grado 4), artralgia en el 32 % (grave en el 6 %), mialgia en el 24 % (grave en el 7 %), astenia o fatiga en el 40 %, náuseas en el 29 %, diarrea en el 25 % y alopecia en más del 80 %.

Las reacciones graves que requieren actuación inmediata son la neutropenia grave, la neutropenia febril y la sepsis (la sepsis se produjo en el 5 % de los pacientes que recibieron gemcitabina con paclitaxel unido a albúmina, y 5 de 22 casos fueron mortales), la neumonitis (1 % con monoterapia, 4 % con gemcitabina; 2 de 17 casos fueron mortales), la hipersensibilidad grave, incluida la anafilaxia, la neuropatía periférica grave y las reacciones cutáneas graves.

Paclitaxel convencional

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de la ficha técnica española: 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel en monoterapia en perfusiones de 3 horas, además de notificaciones poscomercialización. Otras fichas técnicas nacionales pueden diferir en los detalles.

Muy frecuentes (≥1/10): infección (principalmente del tracto urinario y del tracto respiratorio superior, con algunas notificaciones de desenlace mortal); mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, hemorragia; reacciones de hipersensibilidad leves (principalmente rubor y erupción); neurotoxicidad (principalmente neuropatía periférica, que puede persistir más de 6 meses tras suspender el tratamiento); hipotensión; náuseas, vómitos, diarrea; mucositis; alopecia; artralgia, mialgia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): bradicardia; cambios leves y transitorios en las uñas y la piel; reacciones en el lugar de inyección (edema localizado, dolor, eritema e induración; la extravasación puede dar lugar ocasionalmente a celulitis, fibrosis cutánea y necrosis cutánea); aumentos marcados de la aspartato aminotransferasa y de la fosfatasa alcalina.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): shock séptico; reacciones de hipersensibilidad significativas que requieren tratamiento (hipotensión, angioedema, dificultad respiratoria y urticaria generalizada, con escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, sudoración e hipertensión); miocardiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminismo, bloqueo auriculoventricular y síncope, infarto de miocardio; hipertensión, trombosis, tromboflebitis; aumento marcado de la bilirrubina.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): neumonía, sepsis, peritonitis; neutropenia febril; reacciones anafilácticas; deshidratación; neuropatía motora con debilidad distal; insuficiencia cardíaca; disnea, derrame pleural, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria; obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis; prurito, erupción, eritema; astenia, pirexia, edema, malestar general; aumento de la creatinina sérica.

Muy raros (<1/10.000): colitis pseudomembranosa; leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; shock anafiláctico; anorexia; estado confusional; neuropatía autónoma (íleo paralítico, hipotensión ortostática), convulsiones de tipo gran mal, convulsiones, encefalopatía, mareo, cefalea, ataxia; alteraciones del nervio óptico o visuales (escotomas centelleantes), en particular con dosis superiores a las recomendadas; ototoxicidad, pérdida de audición, acúfenos, vértigo; fibrilación auricular, taquicardia supraventricular; shock; tos; trombosis mesentérica, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica; necrosis hepática y encefalopatía hepática (ambas con desenlace mortal); síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, onicólisis (las manos y los pies deben protegerse del sol).

Frecuencia no conocida: broncoespasmo; síndrome de lisis tumoral; edema macular, fotopsia, moscas volantes en el vítreo; flebitis; síndrome de eritrodisestesia palmoplantar; lupus eritematoso sistémico, esclerodermia.

Cifras clave de la misma base de datos: neutropenia grave (inferior a 500 células/mm³) en el 28 % de los pacientes (no asociada a fiebre y con una duración de 7 días o más en solo el 1 %), trombocitopenia en el 11 %, anemia en el 64 % (grave en el 6 %), artralgia o mialgia en el 60 % (grave en el 13 %), alopecia en el 87 %, reacciones de hipersensibilidad leves en el 34 % e hipersensibilidad significativa en menos del 1 %. Con cisplatino, la neurotoxicidad se produjo en el 85 % de los pacientes (15 % grave) tras 175 mg/m² durante 3 horas, frente a un 25 % de neuropatía periférica (3 % grave) tras 135 mg/m² durante 24 horas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada, a menudo con sepsis o fallo multiorgánico.

En combinación, el paclitaxel con cisplatino como tratamiento de primera línea del cáncer de ovario causó más neurotoxicidad, artralgia o mialgia e hipersensibilidad, y menos mielosupresión, que la ciclofosfamida con cisplatino. Con doxorrubicina, la neutropenia, la anemia, la neuropatía periférica, la artralgia o mialgia, la astenia, la fiebre y la diarrea fueron más frecuentes y más graves que con la pauta FAC, mientras que las náuseas y los vómitos fueron menos frecuentes. Con trastuzumab, la insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %) y la infección (46 % frente a 27 %) fueron más frecuentes que con paclitaxel solo, y la disfunción cardíaca fue más frecuente y más grave en los pacientes tratados previamente con antraciclinas. Se ha notificado neumonitis por radiación con la radioterapia concurrente.

En el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA, la supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad dependiente de la dosis: neutropenia grave en el 20 % de los pacientes en el primer ciclo y en el 39 % en conjunto, neutropenia febril en el 14 %, trombocitopenia en el 50 % (grave en el 9 %) y anemia en el 61 % (grave en el 10 %). Tres pacientes (2,8 %) fallecieron por una sepsis relacionada con el paclitaxel. Se produjeron aumentos de la bilirrubina (28 %), de la fosfatasa alcalina (43 %) y de la aspartato aminotransferasa (44 %) en pacientes con función hepática normal al inicio, la mayoría de los cuales tomaban también inhibidores de la proteasa.

El paclitaxel es metabolizado por el CYP2C8 y el CYP3A4, por lo que los medicamentos que inhiben o inducen estas enzimas modifican su exposición. No se dispone de ningún estudio de interacción farmacocinética con tales medicamentos, y las precauciones se aplican a ambas formulaciones.

• Inhibidores del CYP2C8 o del CYP3A4: precaución, porque una mayor exposición al paclitaxel puede aumentar la toxicidad. Las fichas técnicas citan el ketoconazol y otros antifúngicos imidazólicos, la eritromicina, la fluoxetina, el gemfibrozilo, el clopidogrel, la cimetidina, el ritonavir, el saquinavir, el indinavir y el nelfinavir; la ficha técnica del producto convencional cita además el deferasirox y el trimetoprima.
• Inductores del CYP2C8 o del CYP3A4: no se recomiendan, porque una menor exposición al paclitaxel puede reducir la eficacia. Los ejemplos citados son la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína, el efavirenz y la nevirapina; la ficha técnica del producto convencional añade la hierba de San Juan.
• Alimentos y productos a base de plantas: los productos con pomelo inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar los niveles de paclitaxel, por lo que debe tenerse precaución. La hierba de San Juan induce el CYP3A4 y puede reducirlos. Debe evitarse la equinácea.
• Cisplatino (paclitaxel convencional): administrar el paclitaxel antes del cisplatino. Cuando el paclitaxel siguió al cisplatino, los pacientes presentaron una mielosupresión marcada y el aclaramiento de paclitaxel disminuyó en un 20 % aproximadamente. En los cánceres ginecológicos, el paclitaxel con cisplatino puede conllevar un mayor riesgo de problemas renales que el cisplatino solo.
• Doxorrubicina (paclitaxel convencional): administrar el paclitaxel 24 horas después de la doxorrubicina. La eliminación de la doxorrubicina y de sus metabolitos activos puede disminuir cuando ambos se administran en un intervalo corto; el paclitaxel administrado inmediatamente después de la doxorrubicina aumentó la exposición total a la doxorrubicina en un 30 %. Se observaron una neutropenia y una estomatitis más intensas cuando el paclitaxel se administró antes de la doxorrubicina con tiempos de perfusión más largos que los recomendados (24 horas y 48 horas).
• Premedicación (paclitaxel convencional): la premedicación con cimetidina no modifica el aclaramiento de paclitaxel.
• Gemcitabina y carboplatino (paclitaxel unido a albúmina): el paclitaxel y la gemcitabina no comparten una vía metabólica, pero no se ha evaluado en humanos una interacción farmacocinética. No se encontró ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante con el carboplatino. El paclitaxel unido a albúmina no debe utilizarse con otros antineoplásicos más allá de sus indicaciones: monoterapia para el cáncer de mama, con gemcitabina para el cáncer de páncreas o con carboplatino para el cáncer de pulmón.
• Alcohol en el concentrado convencional: el etanol que contiene puede modificar el efecto de otros medicamentos.

El paclitaxel debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia citotóxica. En el caso del paclitaxel unido a albúmina, esto significa un oncólogo cualificado en una unidad especializada en la administración de agentes citotóxicos. Deben estar disponibles instalaciones para tratar las reacciones de hipersensibilidad graves. Las dos formulaciones se dosifican y se preparan de manera distinta y se describen por separado a continuación; los genéricos del paclitaxel unido a albúmina tienen sus propias fichas técnicas, y cuando un detalle difiere del de Abraxane se aplica la ficha técnica de cada producto.

Paclitaxel unido a albúmina: dosis

• Cáncer de mama metastásico: 260 mg/m² por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.
• Adenocarcinoma de páncreas: 125 mg/m² durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, con gemcitabina 1.000 mg/m² durante 30 minutos inmediatamente después los mismos días.
• Cáncer de pulmón no microcítico: 100 mg/m² durante 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 21 días, con carboplatino AUC = 6 mg·min/ml solo el día 1 de cada ciclo de 21 días, comenzando inmediatamente después de la perfusión de paclitaxel unido a albúmina.
• Método: la dispersión reconstituida se perfunde a través de un equipo de perfusión con un filtro de 15 µm, y la línea se lava después con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para que se administre toda la dosis. La reconstitución sigue la sección 6.6 de la ficha técnica.

Paclitaxel unido a albúmina: ajustes de la dosis

• Cáncer de mama: ante una neutropenia grave (inferior a 500 células/mm³ durante una semana o más) o una neuropatía sensitiva grave, reducir a 220 mg/m² en los ciclos posteriores, y a 180 mg/m² si se repite. No administrar ninguna dosis hasta que los neutrófilos se hayan recuperado a más de 1.500 células/mm³. Ante una neuropatía sensitiva de grado 3, suspender el tratamiento hasta que descienda al grado 1 o 2 y reducir después la dosis en todos los ciclos posteriores.
• Cáncer de páncreas, niveles de dosis: la dosis completa es de 125 mg/m² con gemcitabina 1.000 mg/m²; primera reducción, 100 mg/m² con 800 mg/m²; segunda reducción, 75 mg/m² con 600 mg/m². Una nueva reducción implica suspender el tratamiento.
• Cáncer de páncreas, recuentos sanguíneos: el día 1, retrasar las dosis hasta la recuperación si los neutrófilos son inferiores a 1.500 células/mm³ o las plaquetas inferiores a 100.000 células/mm³. El día 8, reducir ambos medicamentos un nivel de dosis si los neutrófilos están entre 500 y menos de 1.000 células/mm³ o las plaquetas entre 50.000 y menos de 75.000 células/mm³, y suspender las dosis si los neutrófilos son inferiores a 500 o las plaquetas inferiores a 50.000. La ficha técnica establece las reglas para el día 15.
• Cáncer de páncreas, otra toxicidad: ante una neutropenia febril de grado 3 o 4, suspender ambos medicamentos hasta que desaparezca la fiebre y los neutrófilos sean al menos 1.500, y reanudar después con el nivel de dosis inmediatamente inferior. Ante una neuropatía periférica de grado 3 o 4, suspender el paclitaxel unido a albúmina hasta que mejore al grado 1 o inferior y reanudar con el nivel inmediatamente inferior (la gemcitabina no se modifica). Ante una toxicidad cutánea de grado 2 o 3, reducir al nivel inmediatamente inferior y suspender si persiste. Ante una mucositis o diarrea de grado 3, suspender hasta el grado 1 o inferior y reanudar después con el nivel inmediatamente inferior.
• Cáncer de pulmón: no administrar la dosis del día 1 hasta que los neutrófilos sean al menos 1.500 células/mm³ y las plaquetas al menos 100.000 células/mm³. Cada dosis semanal requiere neutrófilos de al menos 500 células/mm³ y plaquetas por encima de 50.000 células/mm³; de lo contrario, suspenderla hasta que se recuperen los recuentos. La primera reducción es a 75 mg/m² con carboplatino AUC 4,5, la segunda a 50 mg/m² con AUC 3,0, y una tercera implica suspender el tratamiento. Las reducciones se desencadenan por un nadir de neutrófilos inferior a 500 células/mm³ con fiebre superior a 38 °C, un retraso del ciclo siguiente por neutropenia persistente o un nadir inferior a 500 células/mm³ que dura más de una semana. Un nadir de plaquetas inferior a 50.000 células/mm³ permite una reducción (75 mg/m², AUC 4,5), y una segunda implica suspender el tratamiento.
• Cáncer de pulmón, otra toxicidad: ante una toxicidad cutánea de grado 2 o 3, diarrea o mucositis de grado 3, neuropatía periférica de grado 3 o superior, o cualquier otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4, interrumpir el tratamiento hasta que mejore al grado 1 o inferior (grado 2 o inferior en las demás toxicidades) y reiniciarlo después con los niveles reducidos indicados antes. Suspender ante una toxicidad cutánea, diarrea o mucositis de grado 4. El día 1, el paclitaxel unido a albúmina y el carboplatino se reducen conjuntamente; los días 8 o 15 solo se reduce el paclitaxel unido a albúmina, y el carboplatino se reduce en el ciclo siguiente.

Paclitaxel unido a albúmina: poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina de más de 1 a 1,5 × el límite superior de la normalidad y AST hasta 10 × el límite superior). En la insuficiencia moderada a grave (bilirrubina de más de 1,5 a 5 × el límite superior y AST hasta 10 × el límite superior), se recomienda una reducción de la dosis del 20 % en el cáncer de mama y de pulmón, y la dosis puede volver a aumentarse si se tolera durante al menos dos ciclos. No hay datos suficientes para el cáncer de páncreas con insuficiencia moderada a grave, ni para ningún paciente con bilirrubina superior a 5 × el límite superior o AST superior a 10 × el límite superior.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 90 ml/min). No hay datos suficientes para la insuficiencia grave ni para la enfermedad renal terminal (inferior a 30 ml/min).
• Pacientes de edad avanzada: sin reducción adicional de la dosis más allá de las aplicables a todos los pacientes. En el cáncer de páncreas, los pacientes de 75 años o más tuvieron más reacciones graves y más interrupciones del tratamiento, por lo que deben evaluarse con cuidado antes del tratamiento. En el cáncer de pulmón, la mielosupresión, la neuropatía periférica y la artralgia fueron más frecuentes a partir de los 65 años, y la experiencia con la combinación con carboplatino a partir de los 75 años es limitada. En el cáncer de mama, los pacientes de 65 años o más tuvieron más epistaxis, diarrea, deshidratación, fatiga y edema periférico, y los modelos sugieren que pueden ser más susceptibles a la neutropenia en el primer ciclo.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años, no se puede recomendar ninguna posología y no existe un uso relevante en estas indicaciones.

Paclitaxel convencional: premedicación y administración

• Todos los pacientes reciben un corticosteroide, un antihistamínico y un antagonista H2 antes de cada dosis para prevenir la hipersensibilidad grave. Ejemplos: dexametasona 20 mg por vía oral (unas 12 y 6 horas antes) o por vía intravenosa (30–60 minutos antes), u 8–20 mg en el sarcoma de Kaposi; difenhidramina 50 mg por vía intravenosa, o un antihistamínico equivalente como la clorfenamina 10 mg por vía intravenosa, 30–60 minutos antes; y cimetidina 300 mg o ranitidina 50 mg por vía intravenosa 30–60 minutos antes.
• El concentrado debe diluirse antes de su uso (sección 6.6 de la ficha técnica) y se administra únicamente en perfusión intravenosa, a través de un filtro en línea con una membrana microporosa de 0,22 µm o menos.
• Debido al riesgo de extravasación, debe vigilarse estrechamente el lugar de la perfusión por si hay infiltración.

Paclitaxel convencional: dosis

• Cáncer de ovario, primera línea: con cisplatino, paclitaxel 175 mg/m² por vía intravenosa durante 3 horas seguido de cisplatino 75 mg/m² cada 3 semanas, o paclitaxel 135 mg/m² durante 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m², con 3 semanas entre ciclos.
• Cáncer de ovario, segunda línea: 175 mg/m² durante 3 horas cada 3 semanas.
• Cáncer de mama adyuvante: 175 mg/m² durante 3 horas cada 3 semanas durante cuatro ciclos, después del tratamiento AC.
• Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, primera línea: con doxorrubicina (50 mg/m²), paclitaxel 220 mg/m² durante 3 horas cada 3 semanas, administrado 24 horas después de la doxorrubicina. Con trastuzumab, 175 mg/m² durante 3 horas cada 3 semanas; la perfusión puede comenzar el día siguiente a la primera dosis de trastuzumab, o inmediatamente después de las dosis posteriores de trastuzumab si la dosis anterior se toleró bien.
• Cáncer de mama, segunda línea: 175 mg/m² durante 3 horas cada 3 semanas.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado: 175 mg/m² durante 3 horas seguido de cisplatino 80 mg/m², cada 3 semanas.
• Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA: 100 mg/m² en perfusión intravenosa de 3 horas cada 2 semanas.

Paclitaxel convencional: ajustes de la dosis y poblaciones especiales

• Las dosis posteriores se administran según la tolerancia de cada paciente. El tratamiento no se reinicia hasta que los neutrófilos sean al menos 1.500/mm³ (1.000/mm³ en el sarcoma de Kaposi) y las plaquetas al menos 100.000/mm³ (75.000/mm³ en el sarcoma de Kaposi).
• Tras una neutropenia grave (inferior a 500/mm³ durante 7 días o más) o una neuropatía periférica grave, las dosis posteriores se reducen en un 20 % (25 % en el sarcoma de Kaposi).
• Insuficiencia hepática: los datos disponibles no son adecuados para recomendar cambios de dosis en la insuficiencia leve o moderada. No deben tratarse los pacientes con insuficiencia hepática grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

El paclitaxel convencional y el paclitaxel unido a albúmina no son intercambiables

La ficha técnica de Abraxane indica que el paclitaxel unido a albúmina puede tener propiedades farmacológicas sustancialmente distintas de las de otras formulaciones de paclitaxel y que no debe sustituirse por ellas ni emplearse en su lugar. Los dos difieren en la dosis (por ejemplo, 260 mg/m² cada 3 semanas para el paclitaxel unido a albúmina en el cáncer de mama metastásico, frente a 175 mg/m² para el paclitaxel convencional), en el tiempo de perfusión (30 minutos frente a 3 o 24 horas), en las indicaciones y en la premedicación, que es obligatoria para el paclitaxel convencional. La formulación indicada en la receta debe comprobarse con el envase antes de preparar la perfusión.

Reacciones de hipersensibilidad

• Paclitaxel convencional: se produjeron reacciones significativas (disnea e hipotensión que requirieron tratamiento, angioedema, urticaria generalizada) en menos del 1 % de los pacientes tras una premedicación adecuada. Se han notificado reacciones graves raras y, muy raramente, anafilaxia con desenlace mortal. Probablemente están mediadas por histamina, y el excipiente ricinoleato de macrogolglicerol puede causarlas. Si se produce una reacción grave, interrumpir la perfusión de inmediato, iniciar un tratamiento sintomático y no volver a administrar paclitaxel.
• Paclitaxel unido a albúmina: se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves raras, incluida anafilaxia muy rara con desenlace mortal. Suspender el medicamento de inmediato, tratar los síntomas y no volver a exponer al paciente a paclitaxel.

Supresión de la médula ósea e infección

• Recuentos sanguíneos: la neutropenia es la toxicidad limitante de la dosis de ambas formulaciones, con una mediana de 11 días hasta el nadir de neutrófilos con el paclitaxel convencional. Los recuentos sanguíneos deben controlarse con frecuencia, y el tratamiento no se repite hasta que los neutrófilos y las plaquetas se hayan recuperado (véanse las reglas de ajuste de la dosis anteriores). La mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi del estudio de paclitaxel convencional recibieron G-CSF.
• Fiebre y sepsis: con paclitaxel unido a albúmina más gemcitabina, la sepsis se produjo en el 5 % de los pacientes, siendo la obstrucción biliar o la presencia de una endoprótesis biliar factores contribuyentes importantes. Un paciente que presente fiebre, sea cual sea el recuento de neutrófilos, debe iniciar antibióticos de amplio espectro. En la neutropenia febril, suspender el paclitaxel unido a albúmina y la gemcitabina hasta que desaparezca la fiebre y los neutrófilos sean al menos 1.500 células/mm³, y reanudar después con niveles de dosis reducidos.

Neuropatía periférica

• Paclitaxel unido a albúmina: la neuropatía sensitiva es frecuente, aunque los síntomas graves son menos habituales. La neuropatía de grado 1 o 2 no suele requerir una reducción de la dosis; la de grado 3 o superior exige suspender el tratamiento y administrar después una dosis más baja (véanse las reglas de ajuste de la dosis anteriores).
• Paclitaxel convencional: la neuropatía es frecuente, los síntomas graves son raros y se aconseja una reducción de la dosis del 20 % en los casos graves. La neurotoxicidad grave fue más frecuente cuando una perfusión de 3 horas fue seguida de cisplatino en el cáncer de pulmón y de ovario. La neuropatía puede aparecer después del primer ciclo, empeorar con los ciclos posteriores y persistir más de 6 meses; la neuropatía debida a un tratamiento anterior no es una contraindicación.

Corazón y presión arterial (paclitaxel convencional)

Se han notificado raramente anomalías graves de la conducción cardíaca; los pacientes que desarrollan alteraciones significativas de la conducción necesitan un tratamiento adecuado y vigilancia durante el tratamiento posterior con paclitaxel. La hipotensión, la hipertensión y la bradicardia se producen durante la perfusión, normalmente sin síntomas ni necesidad de tratamiento, por lo que deben vigilarse las constantes vitales, especialmente durante la primera hora. Los acontecimientos cardiovasculares graves fueron más frecuentes en el cáncer de pulmón que en el de mama o de ovario. Antes de combinar el paclitaxel con doxorrubicina o trastuzumab en el cáncer de mama metastásico de primera línea, se evalúa la función cardíaca (antecedentes, exploración, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía MUGA) y después se vigila, por ejemplo cada tres meses, y cada 1–2 ciclos si el tratamiento continúa a pesar del empeoramiento de la función. Debe tenerse en cuenta la dosis acumulada de antraciclina.

Insuficiencia hepática

La toxicidad del paclitaxel puede ser mayor en la insuficiencia hepática, especialmente la mielosupresión de grado III–IV. Con el paclitaxel convencional, no hubo indicios de mayor toxicidad en la insuficiencia moderada con perfusiones de 3 horas, pero las perfusiones más largas en la insuficiencia moderada a grave pueden aumentar la mielosupresión, por lo que los pacientes deben vigilarse estrechamente; la insuficiencia hepática grave es un motivo para no tratar, y no hay datos en la colestasis grave. El paclitaxel unido a albúmina debe utilizarse con precaución en la insuficiencia hepática (véanse las reglas de dosis anteriores).

Reacciones pulmonares, intestinales y oculares

• Neumonitis: con el paclitaxel unido a albúmina se produjo en el 1 % de los pacientes con monoterapia y en el 4 % con gemcitabina. Vigilar los signos y síntomas; una vez descartada una infección y diagnosticada la neumonitis, suspender de forma permanente el paclitaxel unido a albúmina y la gemcitabina y tratarla sin demora. Con el paclitaxel convencional, la combinación con radioterapia en el cáncer de pulmón, en cualquier secuencia, puede contribuir a la neumonitis intersticial.
• Colitis pseudomembranosa: notificada raramente con el paclitaxel convencional, incluso en pacientes que no tomaban antibióticos. Considerarla ante una diarrea grave o persistente durante el tratamiento o poco después.
• Edema macular quístico: se ha notificado una disminución de la agudeza visual con el paclitaxel y otros taxanos. Los pacientes cuya visión empeora necesitan una exploración oftalmológica completa inmediata, y el paclitaxel convencional se suspende si se confirma el diagnóstico.

Extravasación y administración intraarterial (paclitaxel convencional)

La extravasación puede causar edema local, dolor, eritema, induración, decoloración de la piel y, en ocasiones, celulitis, fibrosis o necrosis. No se conoce ningún tratamiento específico. Raramente han reaparecido reacciones cutáneas en el lugar de una extravasación antigua tras una perfusión posterior en otro lugar. Debe evitarse la administración intraarterial, porque causó reacciones tisulares graves en estudios en animales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Paclitaxel unido a albúmina: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta al menos seis meses después de la última dosis, y hacerse una prueba de embarazo antes de empezar. Los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz y evitar engendrar un hijo durante el tratamiento y hasta al menos tres meses después de la última dosis. El medicamento no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz, salvo que el estado de la madre lo requiera; se sospecha que el paclitaxel causa malformaciones congénitas graves. La lactancia está contraindicada y debe interrumpirse durante el tratamiento. La fertilidad puede verse comprometida en hombres y mujeres, y los hombres deben solicitar asesoramiento sobre la conservación de esperma antes del tratamiento, porque la infertilidad puede ser irreversible.
• Paclitaxel convencional: la ficha técnica recoge el embarazo y la lactancia como contraindicaciones, y la sección 4.6 añade que el paclitaxel no debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer lo requiera. El paclitaxel fue teratógeno, embriotóxico y mutágeno en varios experimentos. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta al menos 7 meses después de la última dosis, y los hombres con parejas en edad fértil hasta al menos 4 meses. Se ha encontrado paclitaxel en la leche materna, por lo que las madres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante las 2 semanas posteriores a la última dosis. Los hombres deben solicitar asesoramiento sobre la criopreservación de esperma, y debe hablarse con las mujeres de la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Excipientes (paclitaxel convencional)

El concentrado contiene ricinoleato de macrogolglicerol, que puede causar reacciones alérgicas graves. También contiene un 49,7 % de etanol, unos 21 g por dosis, lo que es perjudicial en la dependencia alcohólica. El contenido de alcohol debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, en los niños y en los grupos de alto riesgo, como los pacientes con hepatopatía o epilepsia. Puede modificar el efecto de otros medicamentos y puede reducir la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Efectos sobre la conducción

El paclitaxel unido a albúmina tiene una influencia leve o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El cansancio (muy frecuente) y el mareo (frecuente) pueden interferir, y los pacientes que se sientan cansados o mareados no deben conducir ni utilizar máquinas. El alcohol del paclitaxel convencional también puede reducir la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

• Paclitaxel unido a albúmina: conservar los viales sin abrir en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. El medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura, y ni la congelación ni la refrigeración afectan a su estabilidad. La conservación tras la reconstitución se describe en Período de validez.
• Paclitaxel convencional: no conservar a temperatura superior a 25 °C y mantener el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz. La congelación no altera la calidad. Un vial refrigerado puede formar un precipitado que se disuelve de nuevo a temperatura ambiente con poca o ninguna agitación; si la solución sigue turbia o permanece un precipitado insoluble, el vial debe desecharse.

Ninguno de los dos productos necesita una cadena de frío refrigerada.

• Paclitaxel unido a albúmina, vial sin abrir: 3 años.
• Paclitaxel unido a albúmina, dispersión reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física en el vial durante 24 horas a 2–8 °C en el embalaje original, protegido de la luz. En la bolsa de perfusión es de 24 horas a 2–8 °C seguidas de 4 horas a 25 °C, protegido de la luz. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente, a menos que la reconstitución y el llenado de las bolsas excluyan el riesgo de contaminación microbiana; de lo contrario, el usuario es responsable de los tiempos y las condiciones de uso.
• Paclitaxel convencional, vial sin abrir: 2 años. Una vez abierto el vial y antes de la dilución, permanece estable hasta 28 días por debajo de 25 °C, protegido de la luz, tras múltiples inserciones y extracciones con aguja. Tras la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 72 horas a 25 °C con luz normal, y la solución diluida no debe congelarse.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en quimioterapia del cáncer. Ambas formulaciones son perfusiones citotóxicas que se administran en un hospital o en una unidad de oncología especializada, por lo que se suministran al hospital o a la clínica que las administra. El pedido debe indicar la formulación: el paclitaxel convencional (concentrado para solución para perfusión de 6 mg/ml) y el paclitaxel unido a albúmina (polvo para dispersión para perfusión de 100 mg) son medicamentos distintos con dosis diferentes y no deben sustituirse entre sí. Ninguno de los dos necesita una cadena de frío refrigerada; el paclitaxel convencional no debe conservarse por encima de 25 °C, y ambos se protegen de la luz.