Paclitaxel

Paclitaxel ist ein Taxan, das das normale Verhalten der Mikrotubuli stört, jener Proteinfilamente, die das innere Gerüst der Zelle bilden und bei der Zellteilung die Chromosomen bewegen. Der Wirkstoff ist in jedem Präparat derselbe, er wird jedoch in zwei Formen geliefert, die sich im Körper unterschiedlich verhalten und nicht gegeneinander ausgetauscht werden dürfen:

• Konventionelles Paclitaxel ist ein Konzentrat auf Lösungsmittelbasis (Macrogolglycerolricinoleat und Ethanol), das verdünnt und über 3 oder 24 Stunden infundiert wird. Es ist in den EU-Mitgliedstaaten national zugelassen.
• Albumingebundenes Paclitaxel (nab-Paclitaxel) ist ein Pulver, in dem Paclitaxel in Nanopartikeln an Humanalbumin gebunden ist; es wird rekonstituiert und über 30 Minuten infundiert. Es ist zentral als Abraxane zugelassen, und Generika tragen eigene Namen (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Wirkmechanismus

• Stabilisierung der Mikrotubuli: Paclitaxel fördert den Aufbau von Mikrotubuli aus Tubulin-Dimeren und verhindert deren Depolymerisation. Es bindet an die β-Untereinheit des Tubulins und fixiert die Bausteine an ihrem Platz, sodass sich das Mikrotubuli-Netzwerk nicht mehr so umorganisieren kann, wie es die Zelle in der Interphase und in der Mitose benötigt.
• Wirkung auf die Zellteilung: Paclitaxel erzeugt während des gesamten Zellzyklus abnorme Anordnungen (Bündel) von Mikrotubuli und während der Mitose multiple Asters von Mikrotubuli. Die Chromosomen sind für ihre Trennung auf die Verkürzung und Verlängerung der Mikrotubuli angewiesen; daher werden sich teilende Krebszellen blockiert und sterben ab.
• Apoptose: Laboruntersuchungen legen nahe, dass Paclitaxel auch den programmierten Zelltod auslöst, indem es Bcl-2 bindet, ein Protein, das die Apoptose normalerweise verhindert.
• Lösungsmittelhaltige Formulierung: Der Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat (polyoxyethyliertes Rizinusöl) kann schwere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen, die wahrscheinlich durch Histamin vermittelt werden. Deshalb ist bei konventionellem Paclitaxel eine Prämedikation erforderlich.
• Albumingebundene Formulierung: Nanopartikel von etwa 130 nm halten Paclitaxel in einem nicht kristallinen, amorphen Zustand. Nach intravenöser Injektion zerfallen sie rasch in lösliche albumingebundene Paclitaxel-Komplexe von etwa 10 nm. Albumin transportiert Plasmabestandteile durch die Gefäßwand (Caveolen-vermittelte Transzytose), und in vitro erhöhte das Albumin in Abraxane den Transport von Paclitaxel durch Endothelzellen. Es wird angenommen, dass dabei der gp-60-Albumin-Rezeptor beteiligt ist und dass das albuminbindende Protein SPARC (sezerniertes saures, cysteinreiches Protein) Paclitaxel im Tumorgewebe anreichert.

Pharmakokinetik

• Albumingebunden, Exposition: Nach 30- und 180-minütigen Infusionen von 80 bis 375 mg/m² stieg die Exposition (AUC) bei Dosen von 80 bis 300 mg/m² linear von 2.653 auf 16.736 ng·h/ml an. Die Variabilität der AUC bei demselben Patienten betrug 19 % (12 Patienten, die 260 mg/m² erhielten), und es kam zu keiner Akkumulation bei wiederholten Behandlungszyklen.
• Albumingebunden im Vergleich zu lösungsmittelhaltig: In einem Vergleich von 260 mg/m² über 30 Minuten mit 175 mg/m² lösungsmittelhaltigem Paclitaxel über 3 Stunden war die Plasma-Clearance mit dem albumingebundenen Präparat um 43 % größer und das Verteilungsvolumen um 53 % höher. Die terminalen Halbwertszeiten unterschieden sich nicht.
• Albumingebunden, Verteilung: Paclitaxel verteilt sich gleichmäßig zwischen Blutzellen und Plasma und ist zu 94 % an Plasmaproteine gebunden. Die freie Fraktion war mit Abraxane (6,2 %) höher als mit lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3 %), sodass bei ähnlicher Gesamtexposition mehr ungebundener Wirkstoff vorliegt, möglicherweise weil Paclitaxel nicht in Lösungsmittelmizellen eingeschlossen ist. Das gesamte Verteilungsvolumen beträgt etwa 1.741 l, was auf eine ausgedehnte Verteilung außerhalb der Blutgefäße und eine Bindung an Gewebe hinweist.
• Konventionell, Verteilung: Nach intravenöser Gabe fallen die Plasmakonzentrationen in zwei Phasen ab. Das Verteilungsvolumen im Steady State lag zwischen 198 und 688 l/m². In vitro werden 89–98 % des Wirkstoffs an Plasmaproteine gebunden, und Cimetidin, Ranitidin, Dexamethason und Diphenhydramin veränderten dies nicht.
• Konventionell, Dosisabhängigkeit: Bei 3-stündigen Infusionen ist die Kinetik nicht linear. Eine Dosiserhöhung um 30 % von 135 auf 175 mg/m² erhöhte die Cmax um 75 % und die AUC um 81 %. Die Unterschiede in der Exposition zwischen den Patienten waren gering, und es kam zu keiner Akkumulation bei wiederholten Behandlungszyklen.
• Metabolismus (beide Formulierungen): hepatisch. CYP2C8 bildet den Hauptmetaboliten 6α-Hydroxypaclitaxel; CYP3A4 bildet 3’-p-Hydroxypaclitaxel, und beide Enzyme zusammen bilden 6α,3’-p-Dihydroxypaclitaxel. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 26 %, 2 % und 6 % der Radioaktivität als diese drei Metaboliten im Stuhl wiedergefunden. Die Clearance wird hauptsächlich durch den CYP2C8- und CYP3A4-vermittelten Metabolismus mit anschließender biliärer Ausscheidung bestimmt.
• Elimination, konventionell: In Studien mit 135 und 175 mg/m², die über 3 oder 24 Stunden gegeben wurden, lag die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 3,0 und 52,7 Stunden und die Gesamtkörper-Clearance zwischen 11,6 und 24,0 l/h/m²; die Clearance schien bei hohen Plasmakonzentrationen abzunehmen. Nur 1,3–12,6 % der Dosis wurden unverändert im Urin wiedergefunden, die Elimination erfolgt daher überwiegend nicht renal, wahrscheinlich durch hepatischen Metabolismus und biliäre Clearance.
• Besondere Patientengruppen: Die Wirkung einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf konventionelles Paclitaxel, das als 3-stündige Infusion gegeben wird, wurde nicht formal untersucht. Ein Patient unter Hämodialyse wies eine Pharmakokinetik im Bereich der Patienten ohne Dialyse auf. Bei 19 Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die 100 mg/m² über 3 Stunden erhielten, betrug die Clearance im Mittel 20,6 l/h/m², das Verteilungsvolumen 291 l/m² und die terminale Halbwertszeit 23,7 Stunden.

Die beiden Formulierungen haben unterschiedliche Anwendungsgebiete. Die Anwendungsgebiete des albumingebundenen Paclitaxels folgen der Fachinformation des zentral zugelassenen Abraxane. Die Anwendungsgebiete des konventionellen Paclitaxels folgen der spanischen Fachinformation eines national zugelassenen Präparats (Paclitaxel Hospira); Paclitaxel-Konzentrate sind national zugelassen, daher können Wortlaut und Umfang zwischen den Mitgliedstaaten abweichen, und es gilt die nationale Fachinformation.

Albumingebundenes Paclitaxel (Abraxane und andere albumingebundene Präparate)

• Metastasiertes Mammakarzinom: als Monotherapie bei Erwachsenen, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung versagt hat und für die eine Standardtherapie mit Anthrazyklinen nicht angezeigt ist.
• Metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas: Erstlinienbehandlung bei Erwachsenen, in Kombination mit Gemcitabin.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: Erstlinienbehandlung bei Erwachsenen, die keine Kandidaten für eine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie sind, in Kombination mit Carboplatin.

Konventionelles Paclitaxel (Konzentrat auf Lösungsmittelbasis)

• Ovarialkarzinom, Erstlinie: in Kombination mit Cisplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom oder Resterkrankung (mehr als 1 cm) nach initialer Laparotomie.
• Ovarialkarzinom, Zweitlinie: metastasiertes Ovarialkarzinom nach Versagen einer platinhaltigen Standardtherapie.
• Mammakarzinom, adjuvant: lymphknotenpositives Mammakarzinom nach einer Therapie mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid (AC). Eine adjuvante Paclitaxel-Therapie kann als Alternative zur Fortsetzung der AC-Therapie erwogen werden.
• Mammakarzinom, metastasiert oder lokal fortgeschritten: Ersttherapie, entweder in Kombination mit einem Anthrazyklin, wenn eine Anthrazyklin-Therapie angezeigt ist, oder in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten, deren Tumoren HER2 immunhistochemisch auf dem Niveau 3+ überexprimieren und für die ein Anthrazyklin nicht angezeigt ist. Als Monotherapie wird es beim metastasierten Mammakarzinom nach Versagen einer Standardtherapie mit Anthrazyklinen oder dann eingesetzt, wenn die Patienten für diese keine Kandidaten sind.
• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: in Kombination mit Cisplatin bei Patienten, die keine Kandidaten für eine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie sind.
• AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: fortgeschrittene Erkrankung nach Versagen einer vorangegangenen Therapie mit liposomalem Anthrazyklin. Die Wirksamkeitsdaten, die dieses Anwendungsgebiet stützen, sind begrenzt.

Albumingebundenes Paclitaxel

• Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit.
• Neutrophilenzahl zu Behandlungsbeginn unter 1.500 Zellen/mm³.

Konventionelles Paclitaxel

• Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel oder einen der sonstigen Bestandteile, einschließlich Macrogolglycerolricinoleat.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Neutrophilenzahl zu Behandlungsbeginn unter 1.500/mm³ (unter 1.000/mm³ beim Kaposi-Sarkom) oder Thrombozytenzahl unter 100.000/mm³ (unter 75.000/mm³ beim Kaposi-Sarkom).
• Kaposi-Sarkom mit schwerer, unkontrollierter Begleitinfektion.

Die beiden Formulierungen haben etwas unterschiedliche Nebenwirkungsprofile und werden daher getrennt aufgeführt. Bei beiden sind die wichtigsten Wirkungen Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie), periphere Neuropathie, Gelenk- und Muskelschmerzen, Haarausfall, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Konventionelles Paclitaxel verursacht außerdem Überempfindlichkeitsreaktionen, die mit seinem Lösungsmittel zusammenhängen; deshalb ist eine Prämedikation erforderlich.

Albumingebundenes Paclitaxel

Die folgende Liste folgt der Tabelle der Fachinformation für die Monotherapie in jeder Dosierung bei jedem Anwendungsgebiet (789 Patienten) und Berichten nach der Markteinführung. Einige Einträge stammen nur aus Berichten nach der Markteinführung: schwere Überempfindlichkeit, zystoides Makulaödem, Tumorlysesyndrom, Lähmungen mehrerer Hirnnerven, Stimmbandlähmung, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom und Sklerodermie.

Sehr häufig (≥1/10): Knochenmarksuppression, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie; Anorexie; periphere Neuropathie, Neuropathie, Hypästhesie, Parästhesie; Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Stomatitis; Alopezie, Hautausschlag; Arthralgie, Myalgie; Fatigue, Asthenie, Fieber.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion, Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Follikulitis, Candidiasis, Sinusitis; febrile Neutropenie; Dehydratation, verminderter Appetit, Hypokaliämie; Depression, Schlaflosigkeit, Angst; sensorische und motorische periphere Neuropathie, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen, Sensibilitätsstörung, Somnolenz, Dysgeusie; verschwommenes Sehen, verstärkter Tränenfluss, trockenes Auge, Keratoconjunctivitis sicca, Madarosis (Verlust der Wimpern oder Augenbrauen); Vertigo; Arrhythmie, Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie; Hypertonie, Lymphödem, Flush, Hitzewallung; interstitielle Pneumonitis, Dyspnoe, Epistaxis, pharyngolaryngeale Schmerzen, Husten, Rhinitis, Rhinorrhö; gastroösophagealer Reflux, Dyspepsie, Bauchschmerzen und Blähbauch, orale Hypästhesie; Pruritus, trockene Haut, Nagelerkrankungen und Nagelverfärbung, Erythem, Hyperpigmentierung der Haut, Onycholyse; Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe; Unwohlsein, Lethargie, Schwäche, periphere Ödeme, Schleimhautentzündung, Schmerzen, Schüttelfrost, Ödeme, verminderter Leistungsstatus, Schmerzen im Brustkorb, grippeähnliche Erkrankung, Hyperpyrexie; Gewichtsverlust, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Gamma-Glutamyltransferase und alkalische Phosphatase, erniedrigter Hämatokrit und erniedrigte Erythrozytenzahl, erhöhte Körpertemperatur.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Sepsis, neutropenische Sepsis, Pneumonie, orale Candidiasis, Nasopharyngitis, Cellulitis, Herpes simplex, Herpes zoster, virale und Pilzinfektionen, katheterbedingte Infektion und Infektion an der Injektionsstelle; Tumornekrose, metastasenbedingter Schmerz; Überempfindlichkeit; Hypophosphatämie, Flüssigkeitsretention, Hypoalbuminämie, Polydipsie, Hyperglykämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie; Nervosität; Polyneuropathie, Areflexie, Hyporeflexie, Synkope, orthostatischer Schwindel, Dyskinesie, Neuralgie, neuropathische Schmerzen, Tremor, Sensibilitätsverlust; verminderte Sehschärfe, anomales Sehen, Sehstörung, Augenreizung, Augenschmerzen, Augenjucken, Konjunktivitis, Keratitis; Tinnitus, Ohrenschmerzen; Hypotonie, orthostatische Hypotonie, periphere Kälte; Lungenembolie, pulmonale Thromboembolie, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, Verstopfung der Nasennebenhöhlen und der Nase, trockene Nase, vermindertes Atemgeräusch, produktiver Husten, allergische Rhinitis, Heiserkeit, Giemen; rektale Blutung, Dysphagie, Flatulenz, Glossodynie, Mundtrockenheit, Zahnfleischschmerzen, weicher Stuhl, Ösophagitis, Unterbauchschmerzen, Mundschleimhautulzera, Schmerzen im Mund; Hepatomegalie; Photosensibilitätsreaktion, Urtikaria, Hautschmerzen, generalisierter Pruritus, Haut- und Pigmentierungsstörungen, Hyperhidrose, Onychomadese, erythematöser, generalisierter, makulöser, papulöser und makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, Nachtschweiß, Vitiligo, Hypotrichose, Empfindlichkeit des Nagelbetts, Nagelschmerzen, Hautläsionen, Gesichtsschwellung; Schmerzen der Brustwand, Muskelschwäche, Nackenschmerzen, Leistenschmerzen, Muskelspasmen, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems, Beschwerden in den Gliedmaßen; Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Nykturie, Polyurie, Harninkontinenz; Schmerzen der Brustdrüse; Beschwerden im Brustkorb, Gangstörung, Schwellung, Reaktion an der Injektionsstelle; erhöhter Blutdruck, Gewichtszunahme, erhöhte Laktatdehydrogenase, erhöhtes Kreatinin, erhöhte Glukose, erhöhtes Phosphor und erhöhtes Bilirubin, erniedrigtes Kalium im Blut; Prellung.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Panzytopenie; schwere Überempfindlichkeit; zystoides Makulaödem; Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, atrioventrikulärer Block, Bradykardie; Thrombose; Extravasation; Radiation-Recall-Phänomen und Strahlenpneumonitis.

Sehr selten (<1/10.000): Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom, Lähmungen mehrerer Hirnnerven, Stimmbandlähmung, palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom (bei einigen Patienten mit vorheriger Capecitabin-Exposition), Sklerodermie.

Die Kombinationsanwendung verändert das Bild nur teilweise. Mit Gemcitabin (421 Patienten) umfassten die sehr häufigen Reaktionen außerdem Dehydratation, verminderten Appetit, Hypokaliämie, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schüttelfrost, periphere Ödeme, Gewichtsverlust und erhöhte Alanin-Aminotransferase. In dieser Studie zeigten Laboruntersuchungen eine Anämie bei 97 % der Patienten, eine Neutropenie bei 73 % (Grad 3–4 bei 38 %) und eine Thrombozytopenie bei 74 %. Mit Carboplatin (514 Patienten) waren die sehr häufigen Reaktionen dieselben Reaktionen des Blutes, der Nerven, des Magen-Darm-Trakts, der Haut und der Muskeln sowie verminderter Appetit, Dyspnoe und periphere Ödeme.

In der Brustkrebsstudie mit 260 mg/m² alle 3 Wochen (229 Patienten) trat eine Neutropenie bei 79 % auf (Grad 4 bei 9 %), eine Leukopenie bei 71 %, eine Anämie bei 46 %, eine periphere Neuropathie bei 68 % (Grad 3 bei 10 %, keine Grad 4), eine Arthralgie bei 32 % (schwer bei 6 %), eine Myalgie bei 24 % (schwer bei 7 %), eine Asthenie oder Fatigue bei 40 %, Übelkeit bei 29 %, Diarrhö bei 25 % und eine Alopezie bei mehr als 80 %.

Schwerwiegende Reaktionen, die ein rasches Handeln erfordern, sind schwere Neutropenie, febrile Neutropenie und Sepsis (eine Sepsis trat bei 5 % der Patienten auf, die Gemcitabin mit albumingebundenem Paclitaxel erhielten, und 5 von 22 Fällen verliefen tödlich), Pneumonitis (1 % bei Monotherapie, 4 % mit Gemcitabin; 2 von 17 Fällen verliefen tödlich), schwere Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie, schwere periphere Neuropathie und schwere Hautreaktionen.

Konventionelles Paclitaxel

Die unten genannten Häufigkeiten stammen aus der spanischen Fachinformation: 812 Patienten mit soliden Tumoren, die Paclitaxel als Monotherapie in Form von 3-stündigen Infusionen erhielten, sowie Berichte nach der Markteinführung. Andere nationale Fachinformationen können im Detail abweichen.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion (hauptsächlich der Harnwege und der oberen Atemwege, mit einigen Berichten über tödlichen Ausgang); Myelosuppression, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Blutungen; leichte Überempfindlichkeitsreaktionen (hauptsächlich Flush und Hautausschlag); Neurotoxizität (hauptsächlich periphere Neuropathie, die nach Ende der Behandlung länger als 6 Monate anhalten kann); Hypotonie; Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö; Mukositis; Alopezie; Arthralgie, Myalgie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Bradykardie; leichte und vorübergehende Nagel- und Hautveränderungen; Reaktionen an der Injektionsstelle (lokalisiertes Ödem, Schmerz, Erythem und Induration; eine Extravasation kann gelegentlich zu Cellulitis, Hautfibrose und Hautnekrose führen); deutliche Anstiege der Aspartat-Aminotransferase und der alkalischen Phosphatase.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): septischer Schock; signifikante Überempfindlichkeitsreaktionen, die eine Behandlung erfordern (Hypotonie, Angioödem, Atemnot und generalisierte Urtikaria, mit Schüttelfrost, Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustkorb, Tachykardie, Bauchschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Schwitzen und Hypertonie); Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie, atrioventrikulärer Block und Synkope, Myokardinfarkt; Hypertonie, Thrombose, Thrombophlebitis; deutlicher Anstieg des Bilirubins.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Pneumonie, Sepsis, Peritonitis; febrile Neutropenie; anaphylaktische Reaktionen; Dehydratation; motorische Neuropathie mit distaler Schwäche; Herzinsuffizienz; Dyspnoe, Pleuraerguss, interstitielle Pneumonie, Lungenfibrose, Lungenembolie, respiratorische Insuffizienz; Darmverschluss, Darmperforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis; Pruritus, Hautausschlag, Erythem; Asthenie, Fieber, Ödem, Unwohlsein; erhöhtes Serumkreatinin.

Sehr selten (<1/10.000): pseudomembranöse Kolitis; akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom; anaphylaktischer Schock; Anorexie; Verwirrtheitszustand; autonome Neuropathie (paralytischer Ileus, orthostatische Hypotonie), Grand-mal-Anfälle, Krampfanfälle, Enzephalopathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Ataxie; Störungen des Sehnervs oder des Sehens (Flimmerskotome), insbesondere bei Dosen über den empfohlenen; Ototoxizität, Hörverlust, Tinnitus, Vertigo; Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie; Schock; Husten; Mesenterialthrombose, Ösophagitis, Obstipation, Aszites, neutropenische Kolitis; Lebernekrose und hepatische Enzephalopathie (beide mit tödlichem Ausgang); Stevens-Johnson-Syndrom, epidermale Nekrose, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Onycholyse (Hände und Füße sollten vor der Sonne geschützt werden).

Nicht bekannt: Bronchospasmus; Tumorlysesyndrom; Makulaödem, Photopsie, Glaskörpertrübungen; Phlebitis; palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom; systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie.

Wichtige Zahlen aus derselben Datenbank: schwere Neutropenie (unter 500 Zellen/mm³) bei 28 % der Patienten (nicht mit Fieber verbunden und nur bei 1 % 7 Tage oder länger anhaltend), Thrombozytopenie bei 11 %, Anämie bei 64 % (schwer bei 6 %), Arthralgie oder Myalgie bei 60 % (schwer bei 13 %), Alopezie bei 87 %, leichte Überempfindlichkeitsreaktionen bei 34 % und signifikante Überempfindlichkeit bei unter 1 %. Mit Cisplatin trat eine Neurotoxizität bei 85 % der Patienten auf (15 % schwer) nach 175 mg/m² über 3 Stunden, gegenüber 25 % peripherer Neuropathie (3 % schwer) nach 135 mg/m² über 24 Stunden. Über eine disseminierte intravasale Gerinnung, häufig mit Sepsis oder Multiorganversagen, wurde berichtet.

In Kombination verursachte Paclitaxel mit Cisplatin als Erstlinienbehandlung des Ovarialkarzinoms mehr Neurotoxizität, Arthralgie oder Myalgie und Überempfindlichkeit sowie weniger Myelosuppression als Cyclophosphamid mit Cisplatin. Mit Doxorubicin waren Neutropenie, Anämie, periphere Neuropathie, Arthralgie oder Myalgie, Asthenie, Fieber und Diarrhö häufiger und schwerer als mit dem FAC-Schema, während Übelkeit und Erbrechen seltener waren. Mit Trastuzumab traten Herzinsuffizienz (8 % gegenüber 1 %) und Infektionen (46 % gegenüber 27 %) häufiger auf als mit Paclitaxel allein, und eine kardiale Dysfunktion war bei Patienten, die zuvor mit Anthrazyklinen behandelt worden waren, häufiger und schwerer. Bei gleichzeitiger Strahlentherapie wurde über Strahlenpneumonitis berichtet.

Beim AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkom war die Knochenmarksuppression die wichtigste dosisabhängige Toxizität: schwere Neutropenie bei 20 % der Patienten im ersten Zyklus und bei 39 % insgesamt, febrile Neutropenie bei 14 %, Thrombozytopenie bei 50 % (schwer bei 9 %) und Anämie bei 61 % (schwer bei 10 %). Drei Patienten (2,8 %) starben an einer mit Paclitaxel zusammenhängenden Sepsis. Erhöhtes Bilirubin (28 %), erhöhte alkalische Phosphatase (43 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferase (44 %) traten bei Patienten mit zu Beginn normaler Leberfunktion auf, von denen die meisten auch Proteaseinhibitoren einnahmen.

Paclitaxel wird durch CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert, daher verändern Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen oder induzieren, seine Exposition. Es liegt keine pharmakokinetische Wechselwirkungsstudie mit solchen Arzneimitteln vor, und die Vorsichtshinweise gelten für beide Formulierungen.

• CYP2C8- oder CYP3A4-Inhibitoren: Vorsicht ist geboten, da eine höhere Paclitaxel-Exposition die Toxizität erhöhen kann. Die Fachinformationen nennen Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir; die Fachinformation des konventionellen Präparats nennt außerdem Deferasirox und Trimethoprim.
• CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren: nicht empfohlen, da eine niedrigere Paclitaxel-Exposition die Wirksamkeit verringern kann. Genannte Beispiele sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz und Nevirapin; die Fachinformation des konventionellen Präparats ergänzt Johanniskraut.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können den Paclitaxel-Spiegel erhöhen, daher ist Vorsicht geboten. Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann ihn senken. Echinacea sollte vermieden werden.
• Cisplatin (konventionelles Paclitaxel): Paclitaxel vor Cisplatin geben. Wenn Paclitaxel nach Cisplatin gegeben wurde, kam es bei den Patienten zu einer deutlichen Myelosuppression, und die Paclitaxel-Clearance sank um etwa 20 %. Bei gynäkologischen Krebserkrankungen kann Paclitaxel mit Cisplatin ein höheres Risiko für Nierenprobleme bergen als Cisplatin allein.
• Doxorubicin (konventionelles Paclitaxel): Paclitaxel 24 Stunden nach Doxorubicin geben. Die Elimination von Doxorubicin und seinen aktiven Metaboliten kann abnehmen, wenn beide kurz hintereinander gegeben werden; Paclitaxel, unmittelbar nach Doxorubicin gegeben, erhöhte die Gesamtexposition gegenüber Doxorubicin um 30 %. Eine stärkere Neutropenie und Stomatitis traten auf, wenn Paclitaxel vor Doxorubicin gegeben wurde und die Infusionszeiten länger als empfohlen waren (24 Stunden und 48 Stunden).
• Prämedikation (konventionelles Paclitaxel): Eine Prämedikation mit Cimetidin verändert die Paclitaxel-Clearance nicht.
• Gemcitabin und Carboplatin (albumingebundenes Paclitaxel): Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg, eine pharmakokinetische Wechselwirkung wurde jedoch beim Menschen nicht untersucht. Mit Carboplatin wurde keine klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkung gefunden. Albumingebundenes Paclitaxel sollte nicht mit anderen Krebsmitteln über seine Anwendungsgebiete hinaus angewendet werden: Monotherapie bei Brustkrebs, mit Gemcitabin bei Bauchspeicheldrüsenkrebs oder mit Carboplatin bei Lungenkrebs.
• Alkohol im konventionellen Konzentrat: Das enthaltene Ethanol kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen.

Paclitaxel darf nur unter Aufsicht eines in der zytotoxischen Chemotherapie erfahrenen Arztes gegeben werden. Für albumingebundenes Paclitaxel bedeutet dies einen qualifizierten Onkologen in einer auf die Gabe zytotoxischer Substanzen spezialisierten Einheit. Einrichtungen zur Behandlung schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen müssen verfügbar sein. Die beiden Formulierungen werden unterschiedlich dosiert und zubereitet und sind unten getrennt beschrieben; die albumingebundenen Generika haben eigene Fachinformationen, und wo ein Detail von Abraxane abweicht, gilt die jeweilige Fachinformation.

Albumingebundenes Paclitaxel: Dosierungen

• Metastasiertes Mammakarzinom: 260 mg/m² intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen.
• Adenokarzinom des Pankreas: 125 mg/m² über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus, mit Gemcitabin 1.000 mg/m² über 30 Minuten unmittelbar danach an denselben Tagen.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: 100 mg/m² über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 21-Tage-Zyklus, mit Carboplatin AUC = 6 mg·min/ml nur an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus, beginnend unmittelbar nach der Infusion von albumingebundenem Paclitaxel.
• Methode: Die rekonstituierte Dispersion wird über ein Infusionsbesteck mit einem 15-µm-Filter infundiert, und die Leitung wird danach mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) gespült, damit die gesamte Dosis verabreicht wird. Die Rekonstitution folgt Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Albumingebundenes Paclitaxel: Dosisanpassungen

• Brustkrebs: Bei schwerer Neutropenie (unter 500 Zellen/mm³ für eine Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie in den folgenden Zyklen auf 220 mg/m² reduzieren, bei erneutem Auftreten auf 180 mg/m². Keine Dosis geben, bevor sich die Neutrophilen auf über 1.500 Zellen/mm³ erholt haben. Bei sensorischer Neuropathie Grad 3 die Behandlung aussetzen, bis sie auf Grad 1 oder 2 zurückgeht, und dann die Dosis für alle folgenden Zyklen reduzieren.
• Pankreaskarzinom, Dosisstufen: Die volle Dosis beträgt 125 mg/m² mit Gemcitabin 1.000 mg/m²; erste Reduktion 100 mg/m² mit 800 mg/m²; zweite Reduktion 75 mg/m² mit 600 mg/m². Eine weitere Reduktion bedeutet den Abbruch der Behandlung.
• Pankreaskarzinom, Blutbild: An Tag 1 die Dosen verschieben, bis die Erholung eingetreten ist, wenn die Neutrophilen unter 1.500 Zellen/mm³ oder die Thrombozyten unter 100.000 Zellen/mm³ liegen. An Tag 8 beide Arzneimittel um eine Dosisstufe reduzieren, wenn die Neutrophilen 500 bis unter 1.000 Zellen/mm³ oder die Thrombozyten 50.000 bis unter 75.000 Zellen/mm³ betragen, und die Dosen aussetzen, wenn die Neutrophilen unter 500 oder die Thrombozyten unter 50.000 liegen. Die Regeln für Tag 15 sind in der Fachinformation aufgeführt.
• Pankreaskarzinom, sonstige Toxizität: Bei febriler Neutropenie Grad 3 oder 4 beide Arzneimittel aussetzen, bis das Fieber abgeklungen ist und die Neutrophilen mindestens 1.500 betragen, und dann mit der nächstniedrigeren Dosisstufe fortfahren. Bei peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 albumingebundenes Paclitaxel aussetzen, bis sie sich auf Grad 1 oder darunter gebessert hat, und mit der nächstniedrigeren Stufe fortfahren (Gemcitabin bleibt unverändert). Bei Hauttoxizität Grad 2 oder 3 auf die nächstniedrigere Stufe reduzieren und bei Fortbestehen abbrechen. Bei Mukositis oder Diarrhö Grad 3 aussetzen, bis Grad 1 oder darunter erreicht ist, und dann mit der nächstniedrigeren Stufe fortfahren.
• Lungenkrebs: Die Dosis an Tag 1 erst geben, wenn die Neutrophilen mindestens 1.500 Zellen/mm³ und die Thrombozyten mindestens 100.000 Zellen/mm³ betragen. Für jede wöchentliche Dosis sind Neutrophile von mindestens 500 Zellen/mm³ und Thrombozyten über 50.000 Zellen/mm³ erforderlich; andernfalls aussetzen, bis sich die Werte erholt haben. Die erste Reduktion erfolgt auf 75 mg/m² mit Carboplatin AUC 4,5, die zweite auf 50 mg/m² mit AUC 3,0, und eine dritte bedeutet den Abbruch. Reduktionen werden ausgelöst durch einen Neutrophilen-Nadir unter 500 Zellen/mm³ mit Fieber über 38 °C, einen verzögerten nächsten Zyklus wegen anhaltender Neutropenie oder einen Nadir unter 500 Zellen/mm³, der länger als eine Woche anhält. Ein Thrombozyten-Nadir unter 50.000 Zellen/mm³ erlaubt eine Reduktion (75 mg/m², AUC 4,5), und eine zweite bedeutet den Abbruch.
• Lungenkrebs, sonstige Toxizität: Bei Hauttoxizität Grad 2 oder 3, Diarrhö oder Mukositis Grad 3, peripherer Neuropathie Grad 3 oder höher oder jeder anderen nicht hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4 die Behandlung unterbrechen, bis sie sich auf Grad 1 oder darunter gebessert hat (Grad 2 oder darunter bei den anderen Toxizitäten), und dann mit den oben genannten reduzierten Stufen neu beginnen. Bei Hauttoxizität, Diarrhö oder Mukositis Grad 4 abbrechen. An Tag 1 werden albumingebundenes Paclitaxel und Carboplatin gemeinsam reduziert; an Tag 8 oder 15 wird nur albumingebundenes Paclitaxel reduziert, und Carboplatin wird im nächsten Zyklus reduziert.

Albumingebundenes Paclitaxel: Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung (Bilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs und AST bis zum 10-Fachen der Obergrenze). Bei mäßiger bis schwerer Funktionsstörung (Bilirubin über dem 1,5- bis 5-Fachen der Obergrenze und AST bis zum 10-Fachen der Obergrenze) wird bei Brust- und Lungenkrebs eine Dosisreduktion um 20 % empfohlen, und die Dosis kann wieder erhöht werden, wenn sie mindestens zwei Zyklen lang vertragen wird. Für das Pankreaskarzinom bei mäßiger bis schwerer Funktionsstörung oder für Patienten mit Bilirubin über dem 5-Fachen der Obergrenze oder AST über dem 10-Fachen der Obergrenze liegen keine ausreichenden Daten vor.
• Niereninsuffizienz: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis unter 90 ml/min). Für schwere Funktionsstörung oder terminale Niereninsuffizienz (unter 30 ml/min) liegen keine ausreichenden Daten vor.
• Ältere Patienten: keine zusätzliche Dosisreduktion über die für alle Patienten geltenden hinaus. Beim Pankreaskarzinom hatten Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter mehr schwerwiegende Reaktionen und Behandlungsabbrüche und sollten daher vor der Behandlung sorgfältig beurteilt werden. Beim Lungenkrebs waren Myelosuppression, periphere Neuropathie und Arthralgie ab einem Alter von 65 Jahren häufiger, und die Erfahrung mit der Kombination mit Carboplatin ab einem Alter von 75 Jahren ist begrenzt. Beim Brustkrebs hatten Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter mehr Epistaxis, Diarrhö, Dehydratation, Fatigue und periphere Ödeme, und Modellrechnungen deuten darauf hin, dass sie im ersten Zyklus anfälliger für eine Neutropenie sein könnten.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen, es kann keine Dosierung empfohlen werden, und in diesen Anwendungsgebieten gibt es keine relevante Anwendung.

Konventionelles Paclitaxel: Prämedikation und Anwendung

• Alle Patienten erhalten vor jeder Dosis ein Kortikosteroid, ein Antihistaminikum und einen H2-Antagonisten, um schwere Überempfindlichkeit zu verhindern. Beispiele: Dexamethason 20 mg oral (etwa 12 und 6 Stunden vorher) oder intravenös (30–60 Minuten vorher), oder 8–20 mg beim Kaposi-Sarkom; Diphenhydramin 50 mg intravenös oder ein gleichwertiges Antihistaminikum wie Chlorphenamin 10 mg intravenös, 30–60 Minuten vorher; und Cimetidin 300 mg oder Ranitidin 50 mg intravenös 30–60 Minuten vorher.
• Das Konzentrat muss vor der Anwendung verdünnt werden (Abschnitt 6.6 der Fachinformation) und wird ausschließlich als intravenöse Infusion über einen Inline-Filter mit einer mikroporösen Membran von 0,22 µm oder weniger gegeben.
• Wegen des Extravasationsrisikos sollte die Infusionsstelle engmaschig auf eine Infiltration beobachtet werden.

Konventionelles Paclitaxel: Dosierungen

• Ovarialkarzinom, Erstlinie: mit Cisplatin Paclitaxel 175 mg/m² intravenös über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² alle 3 Wochen, oder Paclitaxel 135 mg/m² über 24 Stunden, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m², mit 3 Wochen Abstand zwischen den Zyklen.
• Ovarialkarzinom, Zweitlinie: 175 mg/m² über 3 Stunden alle 3 Wochen.
• Adjuvantes Mammakarzinom: 175 mg/m² über 3 Stunden alle 3 Wochen für vier Zyklen, nach AC-Therapie.
• Metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom, Erstlinie: mit Doxorubicin (50 mg/m²) Paclitaxel 220 mg/m² über 3 Stunden alle 3 Wochen, 24 Stunden nach Doxorubicin gegeben. Mit Trastuzumab 175 mg/m² über 3 Stunden alle 3 Wochen; die Infusion kann am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis beginnen oder unmittelbar nach späteren Trastuzumab-Dosen, wenn die vorherige Dosis gut vertragen wurde.
• Mammakarzinom, Zweitlinie: 175 mg/m² über 3 Stunden alle 3 Wochen.
• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: 175 mg/m² über 3 Stunden, gefolgt von Cisplatin 80 mg/m², alle 3 Wochen.
• AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: 100 mg/m² als 3-stündige intravenöse Infusion alle 2 Wochen.

Konventionelles Paclitaxel: Dosisanpassungen und besondere Patientengruppen

• Spätere Dosen werden entsprechend der Verträglichkeit des einzelnen Patienten gegeben. Die Behandlung wird erst wieder aufgenommen, wenn die Neutrophilen mindestens 1.500/mm³ (1.000/mm³ beim Kaposi-Sarkom) und die Thrombozyten mindestens 100.000/mm³ (75.000/mm³ beim Kaposi-Sarkom) betragen.
• Nach schwerer Neutropenie (unter 500/mm³ für 7 Tage oder länger) oder schwerer peripherer Neuropathie werden spätere Dosen um 20 % reduziert (25 % beim Kaposi-Sarkom).
• Leberfunktionsstörung: Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung Dosisänderungen zu empfehlen. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dürfen nicht behandelt werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen.

Konventionelles und albumingebundenes Paclitaxel sind nicht austauschbar

Die Fachinformation von Abraxane besagt, dass albumingebundenes Paclitaxel wesentlich andere pharmakologische Eigenschaften haben kann als andere Paclitaxel-Formulierungen und nicht gegen diese ausgetauscht werden darf. Die beiden unterscheiden sich in der Dosis (zum Beispiel 260 mg/m² alle 3 Wochen für albumingebundenes Paclitaxel beim metastasierten Mammakarzinom, gegenüber 175 mg/m² für konventionelles Paclitaxel), in der Infusionsdauer (30 Minuten gegenüber 3 oder 24 Stunden), in den Anwendungsgebieten und in der Prämedikation, die bei konventionellem Paclitaxel obligatorisch ist. Die auf dem Rezept genannte Formulierung muss anhand der Packung überprüft werden, bevor die Infusion zubereitet wird.

Überempfindlichkeitsreaktionen

• Konventionelles Paclitaxel: Signifikante Reaktionen (Dyspnoe und Hypotonie, die eine Behandlung erforderten, Angioödem, generalisierte Urtikaria) traten nach ordnungsgemäßer Prämedikation bei unter 1 % der Patienten auf. Über seltene schwere Reaktionen und sehr selten über eine Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang wurde berichtet. Sie werden wahrscheinlich durch Histamin vermittelt, und der Hilfsstoff Macrogolglycerolricinoleat kann sie hervorrufen. Wenn eine schwere Reaktion auftritt, die Infusion sofort abbrechen, eine symptomatische Behandlung einleiten und Paclitaxel nicht erneut geben.
• Albumingebundenes Paclitaxel: Über seltene schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich sehr seltener Anaphylaxie mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet. Das Arzneimittel sofort absetzen, die Symptome behandeln und Paclitaxel nicht erneut anwenden.

Knochenmarksuppression und Infektion

• Blutbild: Neutropenie ist die dosislimitierende Toxizität beider Formulierungen, wobei der Neutrophilen-Nadir bei konventionellem Paclitaxel im Median nach 11 Tagen auftritt. Das Blutbild muss häufig kontrolliert werden, und die Behandlung wird erst wiederholt, wenn sich Neutrophile und Thrombozyten erholt haben (siehe die obigen Regeln zur Dosisanpassung). Die meisten Patienten mit Kaposi-Sarkom in der Studie mit konventionellem Paclitaxel erhielten G-CSF.
• Fieber und Sepsis: Mit albumingebundenem Paclitaxel plus Gemcitabin trat bei 5 % der Patienten eine Sepsis auf, wobei eine Gallenwegsobstruktion oder ein Gallenwegsstent wichtige begünstigende Faktoren waren. Ein Patient, der Fieber bekommt, sollte unabhängig von der Neutrophilenzahl Breitspektrum-Antibiotika erhalten. Bei febriler Neutropenie albumingebundenes Paclitaxel und Gemcitabin aussetzen, bis das Fieber abgeklungen ist und die Neutrophilen mindestens 1.500 Zellen/mm³ betragen, und dann mit reduzierten Dosisstufen fortfahren.

Periphere Neuropathie

• Albumingebundenes Paclitaxel: Eine sensorische Neuropathie ist häufig, schwere Symptome sind jedoch seltener. Eine Neuropathie Grad 1 oder 2 erfordert im Allgemeinen keine Dosisreduktion; bei Grad 3 oder höher muss die Behandlung ausgesetzt und danach mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden (siehe die obigen Regeln zur Dosisanpassung).
• Konventionelles Paclitaxel: Eine Neuropathie ist häufig, schwere Symptome sind selten, und in schweren Fällen wird eine Dosisreduktion um 20 % empfohlen. Eine schwere Neurotoxizität war häufiger, wenn auf eine 3-stündige Infusion Cisplatin folgte, bei Lungen- und Ovarialkarzinom. Eine Neuropathie kann nach dem ersten Zyklus auftreten, sich mit späteren Zyklen verschlimmern und länger als 6 Monate bestehen bleiben; eine Neuropathie durch eine frühere Behandlung ist keine Gegenanzeige.

Herz und Blutdruck (konventionelles Paclitaxel)

Über schwere kardiale Erregungsleitungsstörungen wurde selten berichtet; Patienten, die signifikante Erregungsleitungsstörungen entwickeln, benötigen eine angemessene Behandlung und Überwachung während einer späteren Paclitaxel-Therapie. Hypotonie, Hypertonie und Bradykardie treten während der Infusion auf, in der Regel ohne Symptome oder Behandlungsbedarf, daher sollten die Vitalparameter überwacht werden, besonders in der ersten Stunde. Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse waren bei Lungenkrebs häufiger als bei Brust- oder Eierstockkrebs. Bevor Paclitaxel bei metastasiertem Brustkrebs in der Erstlinie mit Doxorubicin oder Trastuzumab kombiniert wird, wird die Herzfunktion beurteilt (Anamnese, Untersuchung, EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Szintigraphie) und anschließend überwacht, zum Beispiel alle drei Monate und alle 1–2 Zyklen, wenn die Behandlung trotz sich verschlechternder Funktion fortgesetzt wird. Die kumulative Anthrazyklin-Dosis sollte berücksichtigt werden.

Leberfunktionsstörung

Die Toxizität von Paclitaxel kann bei Leberfunktionsstörung größer sein, insbesondere eine Myelosuppression Grad III–IV. Bei konventionellem Paclitaxel gab es bei mäßiger Funktionsstörung mit 3-stündigen Infusionen keinen Hinweis auf eine höhere Toxizität, längere Infusionen können bei mäßiger bis schwerer Funktionsstörung jedoch die Myelosuppression verstärken, daher müssen die Patienten engmaschig überwacht werden; eine schwere Leberfunktionsstörung ist ein Grund, nicht zu behandeln, und bei schwerer Cholestase liegen keine Daten vor. Albumingebundenes Paclitaxel sollte bei Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe die obigen Dosisregeln).

Lungen-, Darm- und Augenreaktionen

• Pneumonitis: Mit albumingebundenem Paclitaxel trat sie bei 1 % der Patienten unter Monotherapie und bei 4 % mit Gemcitabin auf. Auf Anzeichen und Symptome achten; nachdem eine Infektion ausgeschlossen und eine Pneumonitis diagnostiziert wurde, albumingebundenes Paclitaxel und Gemcitabin dauerhaft absetzen und umgehend behandeln. Bei konventionellem Paclitaxel kann die Kombination mit einer Strahlentherapie bei Lungenkrebs, in beliebiger Reihenfolge, zu einer interstitiellen Pneumonitis beitragen.
• Pseudomembranöse Kolitis: selten mit konventionellem Paclitaxel berichtet, auch bei Patienten, die keine Antibiotika einnahmen. Bei schwerer oder anhaltender Diarrhö während oder kurz nach der Behandlung in Betracht ziehen.
• Zystoides Makulaödem: Eine verminderte Sehschärfe wurde mit Paclitaxel und anderen Taxanen berichtet. Patienten, deren Sehvermögen sich verschlechtert, benötigen sofort eine vollständige Augenuntersuchung, und konventionelles Paclitaxel wird abgesetzt, wenn die Diagnose bestätigt wird.

Extravasation und intraarterielle Gabe (konventionelles Paclitaxel)

Eine Extravasation kann lokale Ödeme, Schmerzen, Erytheme, Indurationen, Hautverfärbung und gelegentlich Cellulitis, Fibrose oder Nekrose verursachen. Eine spezifische Behandlung ist nicht bekannt. Hautreaktionen sind selten an einer alten Extravasationsstelle nach einer späteren Infusion an anderer Stelle erneut aufgetreten. Eine intraarterielle Gabe muss vermieden werden, da sie in Tierstudien schwere Gewebereaktionen verursachte.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Albumingebundenes Paclitaxel: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und vor Behandlungsbeginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und während der Behandlung und bis mindestens drei Monate nach der letzten Dosis kein Kind zeugen. Das Arzneimittel sollte in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, der Zustand der Mutter erfordert es; es besteht der Verdacht, dass Paclitaxel schwere Geburtsfehler verursacht. Stillen ist kontraindiziert und muss für die Dauer der Therapie eingestellt werden. Die Fertilität kann bei Männern und Frauen beeinträchtigt sein, und Männer sollten sich vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten lassen, da die Unfruchtbarkeit irreversibel sein kann.
• Konventionelles Paclitaxel: Die Fachinformation führt Schwangerschaft und Stillzeit als Gegenanzeigen auf, und Abschnitt 4.6 fügt hinzu, dass Paclitaxel in der Schwangerschaft nicht angewendet werden sollte, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert es. Paclitaxel war in mehreren Experimenten teratogen, embryotoxisch und mutagen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter bis mindestens 4 Monate. Paclitaxel wurde in der Muttermilch nachgewiesen, daher sollten Mütter während der Behandlung und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen. Männer sollten sich zur Kryokonservierung von Spermien beraten lassen, und mit Frauen sollte vor der Behandlung der Erhalt der Fertilität besprochen werden.

Hilfsstoffe (konventionelles Paclitaxel)

Das Konzentrat enthält Macrogolglycerolricinoleat, das schwere allergische Reaktionen hervorrufen kann. Es enthält außerdem 49,7 % Ethanol, etwa 21 g pro Dosis, was bei Alkoholabhängigkeit schädlich ist. Der Alkoholgehalt sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen, bei Kindern und bei Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie berücksichtigt werden. Er kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinflussen und die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit

Albumingebundenes Paclitaxel hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig) können sie beeinträchtigen, und Patienten, die sich müde oder schwindlig fühlen, sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen. Der Alkohol in konventionellem Paclitaxel kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen oder zum Bedienen von Maschinen ebenfalls beeinträchtigen.

• Albumingebundenes Paclitaxel: ungeöffnete Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Das Arzneimittel benötigt keine besonderen Temperaturbedingungen, und weder Einfrieren noch Kühlung beeinträchtigt seine Stabilität. Die Lagerung nach der Rekonstitution ist unter Haltbarkeit beschrieben.
• Konventionelles Paclitaxel: nicht über 25 °C lagern und die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Einfrieren verändert die Qualität nicht. In einer gekühlten Durchstechflasche kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Raumtemperatur mit wenig oder ohne Schütteln wieder auflöst; bleibt die Lösung trübe oder ein unlöslicher Niederschlag zurück, muss die Durchstechflasche verworfen werden.

Keines der beiden Produkte benötigt eine gekühlte Kühlkette.

• Albumingebundenes Paclitaxel, ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Albumingebundenes Paclitaxel, rekonstituierte Dispersion: Die chemische und physikalische Stabilität in der Durchstechflasche wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C im Originalumkarton, vor Licht geschützt, nachgewiesen. Im Infusionsbeutel beträgt sie 24 Stunden bei 2–8 °C, gefolgt von 4 Stunden bei 25 °C, vor Licht geschützt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution und des Befüllens der Beutel schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus; andernfalls ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch verantwortlich.
• Konventionelles Paclitaxel, ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche und vor der Verdünnung bleibt sie nach mehrfachem Einstechen und Entnehmen bis zu 28 Tage unter 25 °C, vor Licht geschützt, stabil. Nach der Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität für 72 Stunden bei 25 °C unter normalem Licht nachgewiesen, und die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Krebs-Chemotherapie erfahrenen Facharztes. Beide Formulierungen sind zytotoxische Infusionen, die in einem Krankenhaus oder einer spezialisierten onkologischen Einheit gegeben werden, daher werden sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Die Bestellung muss die Formulierung nennen: konventionelles Paclitaxel (6 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) und albumingebundenes Paclitaxel (100 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionsdispersion) sind verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlichen Dosen und dürfen nicht gegeneinander ausgetauscht werden. Keines von beiden benötigt eine gekühlte Kühlkette; konventionelles Paclitaxel sollte nicht über 25 °C aufbewahrt werden, und beide sind vor Licht zu schützen.