Paclitaxel

Il paclitaxel è un taxano che altera il normale comportamento dei microtubuli, i filamenti proteici che formano l’impalcatura interna della cellula e spostano i cromosomi durante la divisione cellulare. Il principio attivo è lo stesso in ogni prodotto, ma viene fornito in due forme che si comportano in modo diverso nell’organismo e che non devono essere scambiate l’una con l’altra:

• Il paclitaxel convenzionale è un concentrato a base di solvente (macrogolglicerolo ricinoleato ed etanolo) che viene diluito e infuso in 3 o 24 ore. È autorizzato a livello nazionale negli Stati membri dell’UE.
• Il paclitaxel legato all’albumina (nab-paclitaxel) è una polvere in cui il paclitaxel è legato all’albumina umana in nanoparticelle; viene ricostituito e infuso in 30 minuti. È autorizzato a livello centralizzato come Abraxane, e i generici hanno un proprio nome (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Meccanismo d’azione

• Stabilizzazione dei microtubuli: il paclitaxel favorisce l’assemblaggio dei microtubuli a partire da dimeri di tubulina e ne impedisce la depolimerizzazione. Si lega alla subunità β della tubulina e blocca i componenti nella loro posizione, così la rete di microtubuli non può più riorganizzarsi come la cellula richiede nell’interfase e nella mitosi.
• Effetto sulla divisione cellulare: il paclitaxel produce disposizioni anomale (fasci) di microtubuli durante tutto il ciclo cellulare e molteplici aster di microtubuli durante la mitosi. I cromosomi dipendono dall’accorciamento e dall’allungamento dei microtubuli per separarsi, quindi le cellule tumorali in divisione vengono bloccate e muoiono.
• Apoptosi: la ricerca di laboratorio suggerisce che il paclitaxel induca anche la morte cellulare programmata legandosi a Bcl-2, una proteina che normalmente blocca l’apoptosi.
• Formulazione a base di solvente: l’eccipiente macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossietilenato) può causare gravi reazioni di ipersensibilità, probabilmente mediate dall’istamina. Per questo motivo con il paclitaxel convenzionale è richiesta una premedicazione.
• Formulazione legata all’albumina: nanoparticelle di circa 130 nm mantengono il paclitaxel in uno stato amorfo, non cristallino. Dopo l’iniezione endovenosa si dissociano rapidamente in complessi solubili di paclitaxel legato all’albumina di circa 10 nm. L’albumina trasporta componenti del plasma attraverso la parete dei vasi (transcitosi caveolare), e in vitro l’albumina di Abraxane ha aumentato il trasporto del paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che ciò avvenga tramite il recettore dell’albumina gp-60 e che la proteina legante l’albumina SPARC (proteina acida secreta e ricca di cisteina) concentri il paclitaxel nel tessuto tumorale.

Farmacocinetica

• Legato all’albumina, esposizione: dopo infusioni di 30 e 180 minuti di 80-375 mg/m², l’esposizione (AUC) è aumentata in modo lineare da 2.653 a 16.736 ng·h/ml per dosi da 80 a 300 mg/m². La variabilità dell’AUC nello stesso paziente era del 19% (12 pazienti trattati con 260 mg/m²), e non c’è stato accumulo nel corso di cicli ripetuti.
• Legato all’albumina rispetto alla forma a base di solvente: in un confronto tra 260 mg/m² in 30 minuti e 175 mg/m² di paclitaxel a base di solvente in 3 ore, la clearance plasmatica era maggiore del 43% e il volume di distribuzione più alto del 53% con il prodotto legato all’albumina. Le emivite terminali non differivano.
• Legato all’albumina, distribuzione: il paclitaxel si distribuisce in modo uniforme tra le cellule del sangue e il plasma ed è legato per il 94% alle proteine plasmatiche. La frazione libera era più alta con Abraxane (6,2%) che con il paclitaxel a base di solvente (2,3%), con una maggiore quantità di farmaco non legato a parità di esposizione totale, forse perché il paclitaxel non è intrappolato nelle micelle del solvente. Il volume di distribuzione totale è di circa 1.741 l, il che indica un’ampia distribuzione al di fuori dei vasi sanguigni e il legame ai tessuti.
• Convenzionale, distribuzione: dopo la somministrazione endovenosa le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in due fasi. Il volume di distribuzione allo stato stazionario variava da 198 a 688 l/m². In vitro, l’89–98% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche, e cimetidina, ranitidina, desametasone e difenidramina non hanno modificato tale legame.
• Convenzionale, dipendenza dalla dose: con infusioni di 3 ore la cinetica non è lineare. Un aumento della dose del 30%, da 135 a 175 mg/m², ha aumentato la Cmax del 75% e l’AUC dell’81%. Le differenze di esposizione tra i pazienti erano ridotte, e non c’è stato accumulo nel corso di cicli ripetuti.
• Metabolismo (entrambe le formulazioni): epatico. Il CYP2C8 forma il metabolita principale, il 6α-idrossipaclitaxel; il CYP3A4 forma il 3’-p-idrossipaclitaxel, ed entrambi gli enzimi insieme formano il 6α,3’-p-diidrossipaclitaxel. Dopo una dose radiomarcata, circa il 26%, il 2% e il 6% della radioattività è stato recuperato nelle feci come questi tre metaboliti. La clearance è determinata principalmente dal metabolismo mediato da CYP2C8 e CYP3A4 seguito da escrezione biliare.
• Eliminazione, convenzionale: in studi con 135 e 175 mg/m² somministrati in 3 o 24 ore, l’emivita terminale media variava da 3,0 a 52,7 ore e la clearance corporea totale da 11,6 a 24,0 l/h/m²; la clearance sembrava diminuire alle concentrazioni plasmatiche elevate. Solo l’1,3–12,6% della dose è stato recuperato immodificato nelle urine, quindi l’eliminazione è principalmente extrarenale, probabilmente attraverso il metabolismo epatico e la clearance biliare.
• Popolazioni speciali: l’effetto dell’insufficienza epatica o renale sul paclitaxel convenzionale somministrato come infusione di 3 ore non è stato studiato formalmente. Un paziente in emodialisi aveva una farmacocinetica entro l’intervallo dei pazienti non in dialisi. In 19 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS trattati con 100 mg/m² in 3 ore, la clearance media era di 20,6 l/h/m², il volume di distribuzione di 291 l/m² e l’emivita terminale di 23,7 ore.

Le due formulazioni hanno indicazioni diverse. Le indicazioni del paclitaxel legato all’albumina seguono l’RCP di Abraxane, autorizzato a livello centralizzato. Le indicazioni del paclitaxel convenzionale seguono l’RCP spagnolo di un prodotto autorizzato a livello nazionale (Paclitaxel Hospira); i concentrati di paclitaxel sono autorizzati a livello nazionale, quindi la formulazione e l’ambito possono differire tra gli Stati membri e si applica l’RCP nazionale.

Paclitaxel legato all’albumina (Abraxane e altri prodotti legati all’albumina)

• Carcinoma mammario metastatico: in monoterapia negli adulti nei quali il trattamento di prima linea della malattia metastatica non ha avuto successo e per i quali la terapia standard contenente un’antraciclina non è indicata.
• Adenocarcinoma metastatico del pancreas: trattamento di prima linea negli adulti, in associazione con gemcitabina.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule: trattamento di prima linea negli adulti che non sono candidati a chirurgia e/o radioterapia potenzialmente curative, in associazione con carboplatino.

Paclitaxel convenzionale (concentrato a base di solvente)

• Carcinoma ovarico, prima linea: in associazione con cisplatino, in pazienti con carcinoma ovarico avanzato o malattia residua (superiore a 1 cm) dopo laparotomia iniziale.
• Carcinoma ovarico, seconda linea: carcinoma ovarico metastatico dopo fallimento della terapia standard a base di platino.
• Carcinoma mammario, adiuvante: carcinoma mammario con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il paclitaxel adiuvante può essere considerato un’alternativa alla prosecuzione della terapia AC.
• Carcinoma mammario, metastatico o localmente avanzato: trattamento iniziale, sia in associazione con un’antraciclina quando la terapia con antraciclina è indicata, sia in associazione con trastuzumab in pazienti i cui tumori sovraesprimono HER2 al livello 3+ mediante immunoistochimica e per i quali un’antraciclina non è indicata. Come agente singolo, è usato nel carcinoma mammario metastatico dopo fallimento della terapia standard con antraciclina o quando i pazienti non sono candidati a tale terapia.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato: in associazione con cisplatino, in pazienti che non sono candidati a chirurgia e/o radioterapia potenzialmente curative.
• Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS: malattia avanzata dopo fallimento di una precedente terapia con antraciclina liposomiale. I dati di efficacia a sostegno di questa indicazione sono limitati.

Paclitaxel legato all’albumina

• Ipersensibilità al paclitaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.
• Conta basale dei neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm³.

Paclitaxel convenzionale

• Ipersensibilità al paclitaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti, incluso il macrogolglicerolo ricinoleato.
• Gravidanza e allattamento.
• Conta basale dei neutrofili inferiore a 1.500/mm³ (inferiore a 1.000/mm³ nel sarcoma di Kaposi) o conta piastrinica inferiore a 100.000/mm³ (inferiore a 75.000/mm³ nel sarcoma di Kaposi).
• Sarcoma di Kaposi con infezione concomitante grave e non controllata.

Le due formulazioni hanno profili di effetti indesiderati in parte diversi, quindi sono elencate separatamente. Per entrambe, gli effetti principali sono la soppressione del midollo osseo (soprattutto la neutropenia), la neuropatia periferica, il dolore articolare e muscolare, la perdita di capelli, la nausea, il vomito e la diarrea. Il paclitaxel convenzionale causa inoltre reazioni di ipersensibilità legate al suo solvente, motivo per cui è richiesta una premedicazione.

Paclitaxel legato all’albumina

L’elenco seguente segue la tabella dell’RCP per la monoterapia a qualsiasi dose in qualsiasi indicazione (789 pazienti) e le segnalazioni successive alla commercializzazione. Alcune voci provengono solo da segnalazioni successive alla commercializzazione: ipersensibilità grave, edema maculare cistoide, sindrome da lisi tumorale, paralisi di più nervi cranici, paralisi delle corde vocali, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare e sclerodermia.

Molto comuni (≥1/10): soppressione del midollo osseo, neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, linfopenia; anoressia; neuropatia periferica, neuropatia, ipoestesia, parestesia; diarrea, vomito, nausea, stipsi, stomatite; alopecia, eruzione cutanea; artralgia, mialgia; affaticamento, astenia, piressia.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, follicolite, candidosi, sinusite; neutropenia febbrile; disidratazione, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia; depressione, insonnia, ansia; neuropatia periferica sensitiva e motoria, capogiro, atassia, cefalea, disturbo sensoriale, sonnolenza, disgeusia; visione offuscata, aumento della lacrimazione, secchezza oculare, cheratocongiuntivite secca, madarosi (perdita di ciglia o sopracciglia); vertigine; aritmia, tachicardia, tachicardia sopraventricolare; ipertensione, linfedema, rossore, vampate di calore; polmonite interstiziale, dispnea, epistassi, dolore faringolaringeo, tosse, rinite, rinorrea; reflusso gastroesofageo, dispepsia, dolore e distensione addominale, ipoestesia orale; prurito, cute secca, disturbi delle unghie e alterazione del colore delle unghie, eritema, iperpigmentazione cutanea, onicolisi; dolore dorsale, dolore alle estremità, dolore osseo, crampi muscolari; malessere, letargia, debolezza, edema periferico, infiammazione delle mucose, dolore, brividi, edema, performance status ridotto, dolore toracico, malattia simil-influenzale, iperpiressia; perdita di peso, aumento di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamiltransferasi e fosfatasi alcalina, riduzione dell’ematocrito e della conta dei globuli rossi, aumento della temperatura corporea.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi, sepsi neutropenica, polmonite, candidosi orale, rinofaringite, cellulite, herpes simplex, herpes zoster, infezioni virali e fungine, infezione correlata al catetere e nel sito di iniezione; necrosi tumorale, dolore metastatico; ipersensibilità; ipofosfatemia, ritenzione di liquidi, ipoalbuminemia, polidipsia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatriemia; nervosismo; polineuropatia, areflessia, iporeflessia, sincope, capogiro posturale, discinesia, nevralgia, dolore neuropatico, tremore, perdita sensoriale; riduzione dell’acuità visiva, visione anomala, disturbo visivo, irritazione oculare, dolore oculare, prurito oculare, congiuntivite, cheratite; tinnito, dolore all’orecchio; ipotensione, ipotensione ortostatica, freddezza periferica; embolia polmonare, tromboembolia polmonare, versamento pleurico, dispnea da sforzo, congestione dei seni paranasali e nasale, secchezza nasale, riduzione dei rumori respiratori, tosse produttiva, rinite allergica, raucedine, respiro sibilante; emorragia rettale, disfagia, flatulenza, glossodinia, secchezza delle fauci, dolore gengivale, feci molli, esofagite, dolore addominale inferiore, ulcerazione della bocca, dolore orale; epatomegalia; reazione di fotosensibilità, orticaria, dolore cutaneo, prurito generalizzato, disturbi della cute e della pigmentazione, iperidrosi, onicomadesi, eruzione cutanea eritematosa, generalizzata, maculare, papulare e maculo-papulare, dermatite, sudorazioni notturne, vitiligine, ipotricosi, dolorabilità del letto ungueale, dolore alle unghie, lesioni cutanee, gonfiore del viso; dolore alla parete toracica, debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, fastidio agli arti; ematuria, disuria, pollachiuria, nicturia, poliuria, incontinenza urinaria; dolore mammario; fastidio toracico, disturbo dell’andatura, gonfiore, reazione nel sito di iniezione; aumento della pressione arteriosa, aumento di peso, aumento di lattato deidrogenasi, creatinina, glucosio, fosforo e bilirubina, riduzione del potassio nel sangue; contusione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): pancitopenia; ipersensibilità grave; edema maculare cistoide; arresto cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione ventricolare sinistra, blocco atrioventricolare, bradicardia; trombosi; stravaso; fenomeno di richiamo da radiazioni e polmonite da radiazioni.

Molto rari (<1/10.000): sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Non nota: sindrome da lisi tumorale, paralisi di più nervi cranici, paralisi delle corde vocali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (in alcuni pazienti precedentemente esposti a capecitabina), sclerodermia.

L’uso in associazione modifica il quadro solo in parte. Con gemcitabina (421 pazienti), le reazioni molto comuni comprendevano anche disidratazione, diminuzione dell’appetito, ipopotassiemia, depressione, insonnia, capogiro, cefalea, disgeusia, dispnea, epistassi, tosse, dolore addominale, dolore alle estremità, brividi, edema periferico, perdita di peso e aumento dell’alanina aminotransferasi. In quello studio, gli esami di laboratorio hanno mostrato anemia nel 97% dei pazienti, neutropenia nel 73% (di grado 3–4 nel 38%) e trombocitopenia nel 74%. Con carboplatino (514 pazienti), le reazioni molto comuni erano le stesse reazioni a carico di sangue, sistema nervoso, apparato gastrointestinale, cute e muscoli, più diminuzione dell’appetito, dispnea ed edema periferico.

Nello studio sul carcinoma mammario con 260 mg/m² ogni 3 settimane (229 pazienti), la neutropenia si è verificata nel 79% (di grado 4 nel 9%), la leucopenia nel 71%, l’anemia nel 46%, la neuropatia periferica nel 68% (di grado 3 nel 10%, nessuna di grado 4), l’artralgia nel 32% (grave nel 6%), la mialgia nel 24% (grave nel 7%), l’astenia o l’affaticamento nel 40%, la nausea nel 29%, la diarrea nel 25% e l’alopecia in più dell’80%.

Le reazioni gravi che richiedono un intervento tempestivo sono la neutropenia grave, la neutropenia febbrile e la sepsi (la sepsi si è verificata nel 5% dei pazienti trattati con gemcitabina e paclitaxel legato all’albumina, e 5 casi su 22 sono stati fatali), la polmonite (1% con la monoterapia, 4% con gemcitabina; 2 casi su 17 sono stati fatali), l’ipersensibilità grave inclusa l’anafilassi, la neuropatia periferica grave e le reazioni cutanee gravi.

Paclitaxel convenzionale

Le frequenze riportate di seguito provengono dall’RCP spagnolo: 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia come infusioni di 3 ore, più le segnalazioni successive alla commercializzazione. Altri RCP nazionali possono differire nei dettagli.

Molto comuni (≥1/10): infezione (principalmente delle vie urinarie e delle vie respiratorie superiori, con alcune segnalazioni di esito fatale); mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento; reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente rossore ed eruzione cutanea); neurotossicità (principalmente neuropatia periferica, che può persistere per più di 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento); ipotensione; nausea, vomito, diarrea; mucosite; alopecia; artralgia, mialgia.

Comuni (≥1/100, <1/10): bradicardia; alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute; reazioni nel sito di iniezione (edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; lo stravaso può occasionalmente portare a cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea); marcati aumenti dell’aspartato aminotransferasi e della fosfatasi alcalina.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): shock settico; reazioni di ipersensibilità significative che richiedono trattamento (ipotensione, angioedema, distress respiratorio e orticaria generalizzata, con brividi, dolore dorsale, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione e ipertensione); cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare e sincope, infarto del miocardio; ipertensione, trombosi, tromboflebite; marcato aumento della bilirubina.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): polmonite, sepsi, peritonite; neutropenia febbrile; reazioni anafilattiche; disidratazione; neuropatia motoria con debolezza distale; insufficienza cardiaca; dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria; ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite; prurito, eruzione cutanea, eritema; astenia, piressia, edema, malessere; aumento della creatinina sierica.

Molto rari (<1/10.000): colite pseudomembranosa; leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; shock anafilattico; anoressia; stato confusionale; neuropatia autonomica (ileo paralitico, ipotensione ortostatica), crisi epilettiche di grande male, convulsioni, encefalopatia, capogiro, cefalea, atassia; disturbi del nervo ottico o della vista (scotomi scintillanti), in particolare a dosi superiori a quelle raccomandate; ototossicità, perdita dell’udito, tinnito, vertigine; fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare; shock; tosse; trombosi mesenterica, esofagite, stipsi, ascite, colite neutropenica; necrosi epatica ed encefalopatia epatica (entrambe con esito fatale); sindrome di Stevens-Johnson, necrosi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (mani e piedi devono essere protetti dal sole).

Non nota: broncospasmo; sindrome da lisi tumorale; edema maculare, fotopsia, miodesopsie vitreali; flebite; sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare; lupus eritematoso sistemico, sclerodermia.

Dati principali dalla stessa banca dati: neutropenia grave (inferiore a 500 cellule/mm³) nel 28% dei pazienti (non associata a febbre e di durata pari o superiore a 7 giorni solo nell’1%), trombocitopenia nell’11%, anemia nel 64% (grave nel 6%), artralgia o mialgia nel 60% (grave nel 13%), alopecia nell’87%, reazioni di ipersensibilità lievi nel 34% e ipersensibilità significativa in meno dell’1%. Con cisplatino, la neurotossicità si è verificata nell’85% dei pazienti (grave nel 15%) dopo 175 mg/m² in 3 ore, contro il 25% di neuropatia periferica (grave nel 3%) dopo 135 mg/m² in 24 ore. È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata, spesso con sepsi o insufficienza multiorgano.

In associazione, il paclitaxel con cisplatino come trattamento di prima linea del carcinoma ovarico ha causato più neurotossicità, artralgia o mialgia e ipersensibilità, e meno mielosoppressione, rispetto a ciclofosfamide con cisplatino. Con doxorubicina, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia o mialgia, astenia, febbre e diarrea erano più frequenti e più gravi rispetto al regime FAC, mentre nausea e vomito erano meno frequenti. Con trastuzumab, l’insufficienza cardiaca (8% contro 1%) e l’infezione (46% contro 27%) erano più frequenti rispetto al solo paclitaxel, e la disfunzione cardiaca era più frequente e più grave nei pazienti precedentemente trattati con antracicline. Con la radioterapia concomitante è stata segnalata polmonite da radiazioni.

Nel sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, la soppressione del midollo osseo è stata la principale tossicità dose-dipendente: neutropenia grave nel 20% dei pazienti nel primo ciclo e nel 39% complessivamente, neutropenia febbrile nel 14%, trombocitopenia nel 50% (grave nel 9%) e anemia nel 61% (grave nel 10%). Tre pazienti (2,8%) sono morti per sepsi correlata al paclitaxel. Aumenti di bilirubina (28%), fosfatasi alcalina (43%) e aspartato aminotransferasi (44%) si sono verificati in pazienti con funzionalità epatica normale al basale, la maggior parte dei quali assumeva anche inibitori della proteasi.

Il paclitaxel è metabolizzato da CYP2C8 e CYP3A4, quindi i medicinali che inibiscono o inducono questi enzimi modificano la sua esposizione. Non è disponibile alcuno studio di interazione farmacocinetica con tali medicinali, e le precauzioni valgono per entrambe le formulazioni.

• Inibitori di CYP2C8 o CYP3A4: usare cautela, perché una maggiore esposizione al paclitaxel può aumentare la tossicità. Gli RCP citano ketoconazolo e altri antimicotici imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir; l’RCP del prodotto convenzionale cita anche deferasirox e trimetoprim.
• Induttori di CYP2C8 o CYP3A4: non raccomandati, perché una minore esposizione al paclitaxel può ridurre l’efficacia. Gli esempi citati sono rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz e nevirapina; l’RCP del prodotto convenzionale aggiunge l’erba di San Giovanni.
• Alimenti e prodotti erboristici: i prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare i livelli di paclitaxel, quindi usare cautela. L’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e può abbassarli. L’echinacea deve essere evitata.
• Cisplatino (paclitaxel convenzionale): somministrare il paclitaxel prima del cisplatino. Quando il paclitaxel ha seguito il cisplatino, i pazienti hanno presentato una marcata mielosoppressione e la clearance del paclitaxel è diminuita di circa il 20%. Nei tumori ginecologici, il paclitaxel con cisplatino può comportare un rischio più elevato di problemi renali rispetto al solo cisplatino.
• Doxorubicina (paclitaxel convenzionale): somministrare il paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina. L’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può diminuire quando i due farmaci sono somministrati a breve distanza; il paclitaxel somministrato subito dopo la doxorubicina ha aumentato del 30% l’esposizione totale alla doxorubicina. Neutropenia e stomatite più marcate si sono verificate quando il paclitaxel è stato somministrato prima della doxorubicina con tempi di infusione più lunghi di quelli raccomandati (24 ore e 48 ore).
• Premedicazione (paclitaxel convenzionale): la premedicazione con cimetidina non modifica la clearance del paclitaxel.
• Gemcitabina e carboplatino (paclitaxel legato all’albumina): paclitaxel e gemcitabina non condividono una via metabolica, ma un’interazione farmacocinetica non è stata valutata nell’uomo. Non è stata riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante con il carboplatino. Il paclitaxel legato all’albumina non deve essere usato con altri antitumorali al di fuori delle sue indicazioni: monoterapia per il carcinoma mammario, con gemcitabina per il carcinoma pancreatico o con carboplatino per il carcinoma polmonare.
• Alcol nel concentrato convenzionale: l’etanolo che contiene può modificare l’effetto di altri medicinali.

Il paclitaxel deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto in chemioterapia citotossica. Per il paclitaxel legato all’albumina, ciò significa un oncologo qualificato in un’unità specializzata nella somministrazione di agenti citotossici. Devono essere disponibili strutture per il trattamento di gravi reazioni di ipersensibilità. Le due formulazioni sono dosate e preparate in modo diverso e sono descritte separatamente di seguito; i generici del paclitaxel legato all’albumina hanno propri RCP, e dove un dettaglio differisce da Abraxane si applica l’RCP del singolo prodotto.

Paclitaxel legato all’albumina: dosi

• Carcinoma mammario metastatico: 260 mg/m² per via endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane.
• Adenocarcinoma del pancreas: 125 mg/m² in 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni, con gemcitabina 1.000 mg/m² in 30 minuti subito dopo negli stessi giorni.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule: 100 mg/m² in 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni, con carboplatino AUC = 6 mg·min/ml solo il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni, iniziando subito dopo l’infusione di paclitaxel legato all’albumina.
• Metodo: la dispersione ricostituita viene infusa attraverso un set per infusione con un filtro da 15 µm, e la linea viene poi lavata con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) in modo che venga somministrata l’intera dose. La ricostituzione segue la sezione 6.6 dell’RCP.

Paclitaxel legato all’albumina: aggiustamenti della dose

• Carcinoma mammario: per neutropenia grave (inferiore a 500 cellule/mm³ per una settimana o più) o neuropatia sensitiva grave, ridurre a 220 mg/m² per i cicli successivi, e a 180 mg/m² in caso di recidiva. Non somministrare una dose finché i neutrofili non si sono ripresi a più di 1.500 cellule/mm³. Per neuropatia sensitiva di grado 3, sospendere il trattamento finché non scende al grado 1 o 2, poi ridurre la dose per tutti i cicli successivi.
• Carcinoma pancreatico, livelli di dose: la dose piena è di 125 mg/m² con gemcitabina 1.000 mg/m²; prima riduzione 100 mg/m² con 800 mg/m²; seconda riduzione 75 mg/m² con 600 mg/m². Un’ulteriore riduzione significa interrompere il trattamento.
• Carcinoma pancreatico, emocromo: il giorno 1, rimandare le dosi fino al recupero se i neutrofili sono inferiori a 1.500 cellule/mm³ o le piastrine inferiori a 100.000 cellule/mm³. Il giorno 8, ridurre entrambi i medicinali di un livello di dose se i neutrofili sono da 500 a meno di 1.000 cellule/mm³ o le piastrine da 50.000 a meno di 75.000 cellule/mm³, e sospendere le dosi se i neutrofili sono inferiori a 500 o le piastrine inferiori a 50.000. L’RCP riporta le regole per il giorno 15.
• Carcinoma pancreatico, altra tossicità: per neutropenia febbrile di grado 3 o 4, sospendere entrambi i medicinali finché la febbre non si risolve e i neutrofili non sono almeno 1.500, poi riprendere al livello di dose inferiore successivo. Per neuropatia periferica di grado 3 o 4, sospendere il paclitaxel legato all’albumina finché non migliora al grado 1 o inferiore e riprendere al livello inferiore successivo (la gemcitabina resta invariata). Per tossicità cutanea di grado 2 o 3, ridurre al livello inferiore successivo e interrompere se persiste. Per mucosite o diarrea di grado 3, sospendere fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere al livello inferiore successivo.
• Carcinoma polmonare: non somministrare la dose del giorno 1 finché i neutrofili non sono almeno 1.500 cellule/mm³ e le piastrine almeno 100.000 cellule/mm³. Ogni dose settimanale richiede neutrofili di almeno 500 cellule/mm³ e piastrine superiori a 50.000 cellule/mm³; in caso contrario, sospenderla finché i valori non si sono ripresi. La prima riduzione è a 75 mg/m² con carboplatino AUC 4,5, la seconda a 50 mg/m² con AUC 3,0, e una terza significa interrompere il trattamento. Le riduzioni sono determinate da un nadir dei neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³ con febbre superiore a 38 °C, da un ritardo del ciclo successivo per neutropenia persistente o da un nadir inferiore a 500 cellule/mm³ della durata di oltre una settimana. Un nadir delle piastrine inferiore a 50.000 cellule/mm³ consente una riduzione (75 mg/m², AUC 4,5), e una seconda significa interrompere il trattamento.
• Carcinoma polmonare, altra tossicità: per tossicità cutanea di grado 2 o 3, diarrea o mucosite di grado 3, neuropatia periferica di grado 3 o superiore, o qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4, interrompere il trattamento finché non migliora al grado 1 o inferiore (grado 2 o inferiore per le altre tossicità), poi riavviarlo ai livelli ridotti indicati sopra. Interrompere per tossicità cutanea, diarrea o mucosite di grado 4. Il giorno 1, paclitaxel legato all’albumina e carboplatino vengono ridotti insieme; nei giorni 8 o 15 viene ridotto solo il paclitaxel legato all’albumina, e il carboplatino viene ridotto nel ciclo successivo.

Paclitaxel legato all’albumina: popolazioni speciali

• Insufficienza epatica: nessun aggiustamento per l’insufficienza lieve (bilirubina superiore a 1–1,5 × il limite superiore della norma e AST fino a 10 × il limite superiore). Con insufficienza da moderata a grave (bilirubina superiore a 1,5–5 × il limite superiore e AST fino a 10 × il limite superiore), si raccomanda una riduzione della dose del 20% nel carcinoma mammario e polmonare, e la dose può essere aumentata di nuovo se tollerata per almeno due cicli. I dati sono insufficienti per il carcinoma pancreatico con insufficienza da moderata a grave, o per qualsiasi paziente con bilirubina superiore a 5 × il limite superiore o AST superiore a 10 × il limite superiore.
• Insufficienza renale: nessun aggiustamento per l’insufficienza da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 90 ml/min). I dati sono insufficienti per l’insufficienza grave o la malattia renale terminale (inferiore a 30 ml/min).
• Anziani: nessuna ulteriore riduzione della dose oltre a quelle previste per tutti i pazienti. Nel carcinoma pancreatico, i pazienti di 75 anni o più hanno avuto più reazioni gravi e interruzioni del trattamento, quindi devono essere valutati con attenzione prima del trattamento. Nel carcinoma polmonare, mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia erano più frequenti a partire dai 65 anni, e l’esperienza con l’associazione con carboplatino a partire dai 75 anni è limitata. Nel carcinoma mammario, i pazienti di 65 anni o più hanno avuto più epistassi, diarrea, disidratazione, affaticamento ed edema periferico, e i modelli suggeriscono che possano essere più suscettibili alla neutropenia nel primo ciclo.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, non si può raccomandare alcuna posologia e non esiste un uso rilevante in queste indicazioni.

Paclitaxel convenzionale: premedicazione e somministrazione

• Tutti i pazienti ricevono un corticosteroide, un antistaminico e un antagonista H2 prima di ogni dose per prevenire l’ipersensibilità grave. Esempi: desametasone 20 mg per via orale (circa 12 e 6 ore prima) o per via endovenosa (30–60 minuti prima), oppure 8–20 mg nel sarcoma di Kaposi; difenidramina 50 mg per via endovenosa, o un antistaminico equivalente come clorfenamina 10 mg per via endovenosa, 30–60 minuti prima; e cimetidina 300 mg o ranitidina 50 mg per via endovenosa 30–60 minuti prima.
• Il concentrato deve essere diluito prima dell’uso (sezione 6.6 dell’RCP) ed è somministrato solo per infusione endovenosa, attraverso un filtro in linea con una membrana microporosa di 0,22 µm o meno.
• A causa del rischio di stravaso, il sito di infusione deve essere osservato con attenzione per rilevare eventuali infiltrazioni.

Paclitaxel convenzionale: dosi

• Carcinoma ovarico, prima linea: con cisplatino, paclitaxel 175 mg/m² per via endovenosa in 3 ore seguito da cisplatino 75 mg/m² ogni 3 settimane, oppure paclitaxel 135 mg/m² in 24 ore seguito da cisplatino 75 mg/m², con 3 settimane tra i cicli.
• Carcinoma ovarico, seconda linea: 175 mg/m² in 3 ore ogni 3 settimane.
• Carcinoma mammario adiuvante: 175 mg/m² in 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo la terapia AC.
• Carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato, prima linea: con doxorubicina (50 mg/m²), paclitaxel 220 mg/m² in 3 ore ogni 3 settimane, somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. Con trastuzumab, 175 mg/m² in 3 ore ogni 3 settimane; l’infusione può iniziare il giorno dopo la prima dose di trastuzumab, o subito dopo le dosi successive di trastuzumab se la dose precedente è stata ben tollerata.
• Carcinoma mammario, seconda linea: 175 mg/m² in 3 ore ogni 3 settimane.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato: 175 mg/m² in 3 ore seguito da cisplatino 80 mg/m², ogni 3 settimane.
• Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS: 100 mg/m² come infusione endovenosa di 3 ore ogni 2 settimane.

Paclitaxel convenzionale: aggiustamenti della dose e popolazioni speciali

• Le dosi successive sono somministrate in base alla tollerabilità di ciascun paziente. Il trattamento non viene ripreso finché i neutrofili non sono almeno 1.500/mm³ (1.000/mm³ nel sarcoma di Kaposi) e le piastrine almeno 100.000/mm³ (75.000/mm³ nel sarcoma di Kaposi).
• Dopo neutropenia grave (inferiore a 500/mm³ per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive sono ridotte del 20% (25% nel sarcoma di Kaposi).
• Insufficienza epatica: i dati disponibili non sono adeguati per raccomandare modifiche della dose nell’insufficienza lieve o moderata. I pazienti con insufficienza epatica grave non devono essere trattati.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Il paclitaxel convenzionale e il paclitaxel legato all’albumina non sono intercambiabili

L’RCP di Abraxane afferma che il paclitaxel legato all’albumina può avere proprietà farmacologiche sostanzialmente diverse da quelle di altre formulazioni di paclitaxel e non deve essere sostituito ad esse né usato al loro posto. I due differiscono per dose (ad esempio 260 mg/m² ogni 3 settimane per il paclitaxel legato all’albumina nel carcinoma mammario metastatico, contro 175 mg/m² per il paclitaxel convenzionale), per tempo di infusione (30 minuti contro 3 o 24 ore), per indicazioni e per premedicazione, che è obbligatoria per il paclitaxel convenzionale. La formulazione indicata nella prescrizione deve essere controllata sulla confezione prima della preparazione dell’infusione.

Reazioni di ipersensibilità

• Paclitaxel convenzionale: reazioni significative (dispnea e ipotensione che hanno richiesto trattamento, angioedema, orticaria generalizzata) si sono verificate in meno dell’1% dei pazienti dopo un’adeguata premedicazione. Sono state segnalate rare reazioni gravi e, molto raramente, anafilassi con esito fatale. Sono probabilmente mediate dall’istamina, e l’eccipiente macrogolglicerolo ricinoleato può causarle. Se si verifica una reazione grave, interrompere immediatamente l’infusione, iniziare un trattamento sintomatico e non somministrare nuovamente il paclitaxel.
• Paclitaxel legato all’albumina: sono state segnalate rare reazioni di ipersensibilità gravi, compresa anafilassi molto rara con esito fatale. Interrompere immediatamente il medicinale, trattare i sintomi e non riesporre il paziente al paclitaxel.

Soppressione del midollo osseo e infezione

• Emocromo: la neutropenia è la tossicità dose-limitante di entrambe le formulazioni, con una mediana di 11 giorni fino al nadir dei neutrofili con il paclitaxel convenzionale. L’emocromo deve essere controllato spesso, e il trattamento non viene ripetuto finché neutrofili e piastrine non si sono ripresi (vedere le regole di aggiustamento della dose sopra). La maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi nello studio sul paclitaxel convenzionale ha ricevuto G-CSF.
• Febbre e sepsi: con paclitaxel legato all’albumina più gemcitabina, la sepsi si è verificata nel 5% dei pazienti, con ostruzione biliare o stent biliare come importanti fattori concorrenti. Un paziente che sviluppa febbre, qualunque sia la conta dei neutrofili, deve iniziare antibiotici ad ampio spettro. Per neutropenia febbrile, sospendere il paclitaxel legato all’albumina e la gemcitabina finché la febbre non si risolve e i neutrofili non sono almeno 1.500 cellule/mm³, poi riprendere a livelli di dose ridotti.

Neuropatia periferica

• Paclitaxel legato all’albumina: la neuropatia sensitiva è frequente, anche se i sintomi gravi sono meno comuni. Una neuropatia di grado 1 o 2 in genere non richiede una riduzione della dose; il grado 3 o superiore richiede la sospensione del trattamento e una dose più bassa in seguito (vedere le regole di aggiustamento della dose sopra).
• Paclitaxel convenzionale: la neuropatia è frequente, i sintomi gravi sono rari e nei casi gravi si consiglia una riduzione della dose del 20%. La neurotossicità grave era più comune quando a un’infusione di 3 ore seguiva il cisplatino nel carcinoma polmonare e ovarico. La neuropatia può comparire dopo il primo ciclo, peggiorare con i cicli successivi e persistere per più di 6 mesi; una neuropatia dovuta a un trattamento precedente non è una controindicazione.

Cuore e pressione arteriosa (paclitaxel convenzionale)

Sono state segnalate raramente gravi anomalie della conduzione cardiaca; i pazienti che sviluppano significativi disturbi della conduzione necessitano di un trattamento appropriato e di monitoraggio durante la successiva terapia con paclitaxel. Ipotensione, ipertensione e bradicardia si verificano durante l’infusione, di solito senza sintomi né necessità di trattamento, quindi i parametri vitali devono essere monitorati, soprattutto durante la prima ora. Gli eventi cardiovascolari gravi erano più frequenti nel carcinoma polmonare che nel carcinoma mammario o ovarico. Prima di associare il paclitaxel a doxorubicina o trastuzumab per il carcinoma mammario metastatico di prima linea, si valuta la funzione cardiaca (anamnesi, visita, ECG, ecocardiogramma e/o scintigrafia MUGA) e poi la si monitora, per esempio ogni tre mesi, e ogni 1–2 cicli se il trattamento prosegue nonostante il peggioramento della funzione. Si deve tenere conto della dose cumulativa di antraciclina.

Insufficienza epatica

La tossicità del paclitaxel può essere maggiore nell’insufficienza epatica, in particolare la mielosoppressione di grado III–IV. Con il paclitaxel convenzionale, non vi era evidenza di maggiore tossicità nell’insufficienza moderata con infusioni di 3 ore, ma infusioni più lunghe nell’insufficienza da moderata a grave possono aumentare la mielosoppressione, quindi i pazienti devono essere monitorati attentamente; l’insufficienza epatica grave è un motivo per non trattare, e non vi sono dati nella colestasi grave. Il paclitaxel legato all’albumina deve essere usato con cautela nell’insufficienza epatica (vedere le regole di dose sopra).

Reazioni polmonari, intestinali e oculari

• Polmonite: con il paclitaxel legato all’albumina si è verificata nell’1% dei pazienti in monoterapia e nel 4% con gemcitabina. Osservare segni e sintomi; dopo aver escluso un’infezione e diagnosticato la polmonite, interrompere definitivamente il paclitaxel legato all’albumina e la gemcitabina e trattare tempestivamente. Con il paclitaxel convenzionale, l’associazione con la radioterapia per il carcinoma polmonare, in qualsiasi sequenza, può contribuire alla polmonite interstiziale.
• Colite pseudomembranosa: segnalata raramente con il paclitaxel convenzionale, anche in pazienti che non assumevano antibiotici. Considerarla in caso di diarrea grave o persistente durante il trattamento o subito dopo.
• Edema maculare cistoide: è stata segnalata una riduzione dell’acuità visiva con paclitaxel e altri taxani. I pazienti la cui vista peggiora necessitano di un immediato esame oculistico completo, e il paclitaxel convenzionale viene interrotto se la diagnosi è confermata.

Stravaso e somministrazione intra-arteriosa (paclitaxel convenzionale)

Lo stravaso può causare edema locale, dolore, eritema, indurimento, alterazione del colore della cute e, occasionalmente, cellulite, fibrosi o necrosi. Non è noto alcun trattamento specifico. Reazioni cutanee si sono ripresentate raramente in un vecchio sito di stravaso dopo una successiva infusione in un altro punto. La somministrazione intra-arteriosa deve essere evitata, perché ha causato gravi reazioni tissutali negli studi sugli animali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Paclitaxel legato all’albumina: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo l’ultima dose, ed eseguire un test di gravidanza prima di iniziare. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed evitare di concepire un figlio durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l’ultima dose. Il medicinale non deve essere usato in gravidanza, né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace, a meno che le condizioni della madre non lo richiedano; si sospetta che il paclitaxel causi gravi difetti congeniti. L’allattamento è controindicato e deve essere interrotto per tutta la durata della terapia. La fertilità può essere compromessa negli uomini e nelle donne, e gli uomini devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento perché l’infertilità può essere irreversibile.
• Paclitaxel convenzionale: l’RCP elenca la gravidanza e l’allattamento come controindicazioni, e la sezione 4.6 aggiunge che il paclitaxel non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non lo richiedano. Il paclitaxel è risultato teratogeno, embriotossico e mutageno in diversi esperimenti. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 7 mesi dopo l’ultima dose, e gli uomini con partner in età fertile per almeno 4 mesi. Il paclitaxel è stato riscontrato nel latte materno, quindi le madri non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Gli uomini devono chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma, e con le donne si deve discutere la preservazione della fertilità prima del trattamento.

Eccipienti (paclitaxel convenzionale)

Il concentrato contiene macrogolglicerolo ricinoleato, che può causare gravi reazioni allergiche. Contiene inoltre il 49,7% di etanolo, circa 21 g per dose, il che è dannoso nella dipendenza da alcol. Il contenuto di alcol deve essere considerato nelle donne in gravidanza o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattia epatica o epilessia. Può modificare l’effetto di altri medicinali e può ridurre la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Effetto sulla guida

Il paclitaxel legato all’albumina ha un’influenza minima o moderata sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. La stanchezza (molto comune) e il capogiro (comune) possono interferire, e i pazienti che si sentono stanchi o hanno capogiri non devono guidare né usare macchinari. L’alcol contenuto nel paclitaxel convenzionale può anch’esso ridurre la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

• Paclitaxel legato all’albumina: conservare i flaconcini integri nell’imballaggio esterno per proteggerli dalla luce. Il medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura, e né il congelamento né la refrigerazione ne influenzano la stabilità. La conservazione dopo la ricostituzione è descritta in Durata di conservazione.
• Paclitaxel convenzionale: non conservare a temperatura superiore a 25 °C e tenere il flaconcino nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Il congelamento non altera la qualità. Un flaconcino refrigerato può formare un precipitato che si ridiscioglie a temperatura ambiente con poca o nessuna agitazione; se la soluzione resta torbida o rimane un precipitato insolubile, il flaconcino deve essere eliminato.

Nessuno dei due prodotti richiede una catena del freddo refrigerata.

• Paclitaxel legato all’albumina, flaconcino integro: 3 anni.
• Paclitaxel legato all’albumina, dispersione ricostituita: la stabilità chimica e fisica nel flaconcino è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C nel cartone originale, al riparo dalla luce. Nella sacca per infusione è di 24 ore a 2–8 °C seguite da 4 ore a 25 °C, al riparo dalla luce. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di ricostituzione e di riempimento delle sacche non escluda il rischio di contaminazione microbica; in caso contrario l’utilizzatore è responsabile dei tempi e delle condizioni di utilizzo.
• Paclitaxel convenzionale, flaconcino integro: 2 anni. Dopo l’apertura del flaconcino e prima della diluizione, rimane stabile fino a 28 giorni a meno di 25 °C, al riparo dalla luce, dopo inserimenti e prelievi multipli con l’ago. Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 72 ore a 25 °C in condizioni normali di luce, e la soluzione diluita non deve essere congelata.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto in chemioterapia antitumorale. Entrambe le formulazioni sono infusioni citotossiche somministrate in ospedale o in un’unità oncologica specializzata, quindi sono fornite all’ospedale o alla clinica che le somministra. L’ordine deve indicare la formulazione: il paclitaxel convenzionale (6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione) e il paclitaxel legato all’albumina (100 mg polvere per dispersione per infusione) sono medicinali diversi con dosi diverse e non devono essere sostituiti l’uno con l’altro. Nessuno dei due richiede una catena del freddo refrigerata; il paclitaxel convenzionale non deve essere conservato a temperatura superiore a 25 °C, ed entrambi sono protetti dalla luce.