Паклитаксел

Паклитаксел — таксан, нарушающий нормальное поведение микротрубочек, белковых нитей, которые образуют внутренний каркас клетки и перемещают хромосомы при делении клетки. Действующее вещество во всех препаратах одно и то же, но выпускается оно в двух формах, которые по-разному ведут себя в организме и не должны заменяться одна другой:

• Обычный паклитаксел — концентрат на основе растворителя (макроголглицерола рицинолеат и этанол), который разводят и вводят инфузией в течение 3 или 24 часов. Он зарегистрирован на национальном уровне в государствах — членах ЕС.
• Паклитаксел, связанный с альбумином (наб-паклитаксел), — порошок, в котором паклитаксел связан с альбумином человека в наночастицах; его восстанавливают и вводят инфузией в течение 30 минут. Он зарегистрирован централизованно как Abraxane, а дженерики имеют собственные названия (Pazenir, Naveruclif, Apexelsin).

Механизм действия

• Стабилизация микротрубочек: паклитаксел способствует сборке микротрубочек из димеров тубулина и предотвращает их деполимеризацию. Он связывается с β-субъединицей тубулина и фиксирует строительные блоки на месте, поэтому сеть микротрубочек больше не может перестраиваться так, как это нужно клетке в интерфазе и в митозе.
• Влияние на деление клеток: паклитаксел вызывает образование аномальных структур (пучков) микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и множественных астеров из микротрубочек во время митоза. Для расхождения хромосом необходимо укорочение и удлинение микротрубочек, поэтому делящиеся раковые клетки блокируются и погибают.
• Апоптоз: лабораторные исследования позволяют предположить, что паклитаксел также запускает запрограммированную гибель клеток, связываясь с Bcl-2 — белком, который в норме останавливает апоптоз.
• Форма на основе растворителя: вспомогательное вещество макроголглицерола рицинолеат (полиоксиэтилированное касторовое масло) может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности, вероятно опосредованные гистамином. Поэтому при применении обычного паклитаксела необходима премедикация.
• Форма, связанная с альбумином: наночастицы размером около 130 нм удерживают паклитаксел в некристаллическом, аморфном состоянии. После внутривенного введения они быстро распадаются на растворимые комплексы паклитаксела, связанного с альбумином, размером около 10 нм. Альбумин переносит компоненты плазмы через стенку сосуда (кавеолярный трансцитоз), и in vitro альбумин в составе Abraxane усиливал транспорт паклитаксела через эндотелиальные клетки. Предполагается, что при этом используется альбуминовый рецептор gp-60 и что альбуминсвязывающий белок SPARC (секретируемый кислый белок, богатый цистеином) концентрирует паклитаксел в опухолевой ткани.

Фармакокинетика

• Связанный с альбумином, экспозиция: после 30- и 180-минутных инфузий в дозах от 80 до 375 мг/м² экспозиция (AUC) линейно возрастала с 2 653 до 16 736 нг·ч/мл при дозах от 80 до 300 мг/м². Вариабельность AUC у одного и того же пациента составила 19 % (12 пациентов, получавших 260 мг/м²), накопления при повторных курсах не отмечалось.
• Связанный с альбумином в сравнении с формой на основе растворителя: при сравнении 260 мг/м² в течение 30 минут со 175 мг/м² паклитаксела на основе растворителя в течение 3 часов плазменный клиренс был на 43 % больше, а объем распределения на 53 % выше при применении формы, связанной с альбумином. Терминальные периоды полувыведения не различались.
• Связанный с альбумином, распределение: паклитаксел равномерно распределяется между клетками крови и плазмой и на 94 % связан с белками плазмы. Свободная фракция была выше при применении Abraxane (6,2 %), чем при применении паклитаксела на основе растворителя (2,3 %), что дает больше несвязанного препарата при сходной общей экспозиции, возможно, потому что паклитаксел не удерживается в мицеллах растворителя. Общий объем распределения составляет около 1 741 л, что указывает на обширное распределение за пределами кровеносных сосудов и связывание с тканями.
• Обычный, распределение: после внутривенного введения концентрации в плазме снижаются в две фазы. Объем распределения в равновесном состоянии составлял от 198 до 688 л/м². In vitro 89–98 % препарата связывается с белками плазмы, и циметидин, ранитидин, дексаметазон и дифенгидрамин этого не меняли.
• Обычный, зависимость от дозы: при 3-часовых инфузиях кинетика нелинейна. Увеличение дозы на 30 % со 135 до 175 мг/м² повысило Cmax на 75 %, а AUC на 81 %. Различия в экспозиции между пациентами были небольшими, накопления при повторных курсах не отмечалось.
• Метаболизм (обе формы): печеночный. CYP2C8 образует основной метаболит, 6α-гидроксипаклитаксел; CYP3A4 образует 3’-p-гидроксипаклитаксел, а оба фермента вместе образуют 6α,3’-p-дигидроксипаклитаксел. После приема меченой радиоактивной дозы около 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было обнаружено в кале в виде этих трех метаболитов. Клиренс определяется главным образом метаболизмом с участием CYP2C8 и CYP3A4 с последующей билиарной экскрецией.
• Выведение, обычный: в исследованиях с дозами 135 и 175 мг/м², вводимыми в течение 3 или 24 часов, средний терминальный период полувыведения составлял от 3,0 до 52,7 часа, а общий клиренс — от 11,6 до 24,0 л/ч/м²; клиренс, по-видимому, снижался при высоких концентрациях в плазме. Только 1,3–12,6 % дозы обнаруживалось в моче в неизмененном виде, поэтому выведение происходит главным образом внепочечным путем, вероятно за счет печеночного метаболизма и билиарного клиренса.
• Особые группы пациентов: влияние печеночной или почечной недостаточности на обычный паклитаксел, вводимый в виде 3-часовой инфузии, формально не изучалось. У одного пациента, находившегося на гемодиализе, фармакокинетика была в пределах значений у пациентов, не получавших диализ. У 19 пациентов с саркомой Капоши, ассоциированной со СПИДом, получавших 100 мг/м² в течение 3 часов, средний клиренс составил 20,6 л/ч/м², объем распределения — 291 л/м², а терминальный период полувыведения — 23,7 часа.

Две лекарственные формы имеют разные показания. Показания для паклитаксела, связанного с альбумином, приведены по SmPC централизованно зарегистрированного препарата Abraxane. Показания для обычного паклитаксела приведены по испанскому SmPC одного препарата, зарегистрированного на национальном уровне (Paclitaxel Hospira); концентраты паклитаксела регистрируются на национальном уровне, поэтому формулировки и объем могут различаться между государствами-членами, и применяется национальный SmPC.

Паклитаксел, связанный с альбумином (Abraxane и другие препараты паклитаксела, связанного с альбумином)

• Метастатический рак молочной железы: в качестве монотерапии у взрослых, у которых терапия первой линии метастатического заболевания оказалась неэффективной и для которых стандартная терапия антрациклинами не показана.
• Метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы: терапия первой линии у взрослых в комбинации с гемцитабином.
• Немелкоклеточный рак легкого: терапия первой линии у взрослых, которые не являются кандидатами на потенциально излечивающую операцию и/или лучевую терапию, в комбинации с карбоплатином.

Обычный паклитаксел (концентрат на основе растворителя)

• Рак яичников, первая линия: в комбинации с цисплатином у пациенток с распространенным раком яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после первичной лапаротомии.
• Рак яичников, вторая линия: метастатический рак яичников после неэффективности стандартной терапии препаратами платины.
• Рак молочной железы, адъювантная терапия: рак молочной железы с поражением лимфатических узлов после терапии антрациклином и циклофосфамидом (AC). Адъювантный паклитаксел можно рассматривать как альтернативу продолжению терапии AC.
• Рак молочной железы, метастатический или местно-распространенный: начальная терапия либо в комбинации с антрациклином, если терапия антрациклином показана, либо в комбинации с трастузумабом у пациентов, у которых опухоли гиперэкспрессируют HER2 на уровне 3+ по данным иммуногистохимии и для которых антрациклин не показан. В качестве монотерапии применяется при метастатическом раке молочной железы после неэффективности стандартной терапии антрациклинами или если пациенты не являются кандидатами на нее.
• Распространенный немелкоклеточный рак легкого: в комбинации с цисплатином у пациентов, которые не являются кандидатами на потенциально излечивающую операцию и/или лучевую терапию.
• Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом: распространенное заболевание после неэффективности предшествующей терапии липосомальным антрациклином. Данные об эффективности, подтверждающие это показание, ограничены.

Паклитаксел, связанный с альбумином

• Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.
• Исходное количество нейтрофилов менее 1 500 клеток/мм³.

Обычный паклитаксел

• Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому из вспомогательных веществ, включая макроголглицерола рицинолеат.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Исходное количество нейтрофилов менее 1 500/мм³ (менее 1 000/мм³ при саркоме Капоши) или количество тромбоцитов менее 100 000/мм³ (менее 75 000/мм³ при саркоме Капоши).
• Саркома Капоши с тяжелой неконтролируемой сопутствующей инфекцией.

Две лекарственные формы имеют несколько различающиеся профили побочных эффектов, поэтому они перечислены отдельно. При применении обеих основными эффектами являются угнетение костного мозга (особенно нейтропения), периферическая нейропатия, боль в суставах и мышцах, выпадение волос, тошнота, рвота и диарея. Обычный паклитаксел, кроме того, вызывает реакции гиперчувствительности, связанные с растворителем, поэтому необходима премедикация.

Паклитаксел, связанный с альбумином

Приведенный ниже перечень составлен по таблице SmPC для монотерапии в любой дозе при любом показании (789 пациентов) и по сообщениям, полученным после начала продаж. Некоторые побочные реакции отмечены только в сообщениях, полученных после начала продаж: тяжелая гиперчувствительность, кистозный макулярный отек, синдром лизиса опухоли, параличи нескольких черепных нервов, паралич голосовых связок, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия) и склеродермия.

Очень частые (≥1/10): угнетение костного мозга, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; анорексия; периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия; диарея, рвота, тошнота, запор, стоматит; алопеция, сыпь; артралгия, миалгия; утомляемость, астения, лихорадка.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, фолликулит, кандидоз, синусит; фебрильная нейтропения; обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия; депрессия, бессонница, тревожность; сенсорная и моторная периферическая нейропатия, головокружение, атаксия, головная боль, нарушение чувствительности, сонливость, дисгевзия; нечеткость зрения, усиленное слезотечение, сухость глаз, сухой кератоконъюнктивит, мадароз (выпадение ресниц или бровей); вертиго; аритмия, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия; артериальная гипертензия, лимфедема, гиперемия кожи, «приливы» жара; интерстициальный пневмонит, одышка, носовое кровотечение, глоточно-гортанная боль, кашель, ринит, ринорея; гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, боль в животе и вздутие живота, гипестезия слизистой оболочки рта; зуд, сухость кожи, нарушения со стороны ногтей и изменение цвета ногтей, эритема, гиперпигментация кожи, онихолизис; боль в спине, боль в конечностях, боль в костях, мышечные судороги; недомогание, вялость, слабость, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боль, озноб, отеки, сниженный функциональный статус, боль в грудной клетке, гриппоподобное состояние, гиперпирексия; снижение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы, снижение гематокрита и количества эритроцитов, повышение температуры тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сепсис, нейтропенический сепсис, пневмония, кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, опоясывающий герпес, вирусные и грибковые инфекции, инфекция, связанная с катетером, и инфекция в месте инъекции; некроз опухоли, метастатическая боль; гиперчувствительность; гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия; нервозность; полинейропатия, арефлексия, гипорефлексия, обморок, постуральное головокружение, дискинезия, невралгия, нейропатическая боль, тремор, потеря чувствительности; снижение остроты зрения, нарушение зрения, зрительные расстройства, раздражение глаз, боль в глазах, зуд в глазах, конъюнктивит, кератит; шум в ушах, боль в ушах; артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, периферическое похолодание; тромбоэмболия легочной артерии, легочная тромбоэмболия, плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, заложенность пазух и носа, сухость в носу, ослабление дыхательных шумов, продуктивный кашель, аллергический ринит, охриплость, хрипы; ректальное кровотечение, дисфагия, метеоризм, глоссодиния, сухость во рту, боль в деснах, мягкий стул, эзофагит, боль в нижней части живота, изъязвление слизистой оболочки рта, боль во рту; гепатомегалия; реакция фоточувствительности, крапивница, боль в коже, генерализованный зуд, нарушения со стороны кожи и пигментации, гипергидроз, онихомадез, эритематозная, генерализованная, макулярная, папулезная и макулопапулезная сыпь, дерматит, ночная потливость, витилиго, гипотрихоз, болезненность ногтевого ложа, боль в ногтях, поражения кожи, отек лица; боль в грудной стенке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паховой области, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль, дискомфорт в конечностях; гематурия, дизурия, поллакиурия, никтурия, полиурия, недержание мочи; боль в молочной железе; дискомфорт в грудной клетке, нарушение походки, припухлость, реакция в месте инъекции; повышение артериального давления, увеличение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение уровня креатинина, глюкозы, фосфора и билирубина, снижение уровня калия в крови; контузия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): панцитопения; тяжелая гиперчувствительность; кистозный макулярный отек; остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, атриовентрикулярная блокада, брадикардия; тромбоз; экстравазация; феномен «recall» после облучения и лучевой пневмонит.

Очень редкие (<1/10 000): синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли, параличи нескольких черепных нервов, паралич голосовых связок, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия) (у некоторых пациентов, ранее получавших капецитабин), склеродермия.

Комбинированное применение лишь отчасти меняет картину. При применении с гемцитабином (421 пациент) к очень частым реакциям добавились также обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия, депрессия, бессонница, головокружение, головная боль, дисгевзия, одышка, носовое кровотечение, кашель, боль в животе, боль в конечностях, озноб, периферические отеки, снижение массы тела и повышение активности аланинаминотрансферазы. В этом исследовании лабораторные анализы выявили анемию у 97 % пациентов, нейтропению у 73 % (3–4-й степени у 38 %) и тромбоцитопению у 74 %. При применении с карбоплатином (514 пациентов) очень частыми реакциями были те же реакции со стороны крови, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, кожи и мышц, а также снижение аппетита, одышка и периферические отеки.

В исследовании при раке молочной железы с дозой 260 мг/м² каждые 3 недели (229 пациентов) нейтропения возникла у 79 % (4-й степени у 9 %), лейкопения — у 71 %, анемия — у 46 %, периферическая нейропатия — у 68 % (3-й степени у 10 %, 4-й степени не было), артралгия — у 32 % (тяжелая у 6 %), миалгия — у 24 % (тяжелая у 7 %), астения или утомляемость — у 40 %, тошнота — у 29 %, диарея — у 25 % и алопеция — более чем у 80 %.

Серьезные реакции, требующие срочных мер, — это тяжелая нейтропения, фебрильная нейтропения и сепсис (сепсис возник у 5 % пациентов, получавших гемцитабин с паклитакселом, связанным с альбумином, и 5 из 22 случаев закончились смертью), пневмонит (1 % при монотерапии, 4 % при применении с гемцитабином; 2 из 17 случаев закончились смертью), тяжелая гиперчувствительность, включая анафилаксию, тяжелая периферическая нейропатия и тяжелые кожные реакции.

Обычный паклитаксел

Приведенные ниже частоты взяты из испанского SmPC: 812 пациентов с солидными опухолями, получавших паклитаксел в монотерапии в виде 3-часовых инфузий, а также сообщения, полученные после начала продаж. Другие национальные SmPC могут отличаться в деталях.

Очень частые (≥1/10): инфекция (главным образом мочевыводящих и верхних дыхательных путей, с отдельными сообщениями о смертельном исходе); миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение; легкие реакции гиперчувствительности (главным образом гиперемия кожи и сыпь); нейротоксичность (главным образом периферическая нейропатия, которая может сохраняться более 6 месяцев после прекращения лечения); артериальная гипотензия; тошнота, рвота, диарея; мукозит; алопеция; артралгия, миалгия.

Частые (≥1/100 до <1/10): брадикардия; легкие и преходящие изменения ногтей и кожи; реакции в месте инъекции (локализованный отек, боль, эритема и уплотнение; экстравазация иногда может привести к флегмоне, фиброзу кожи и некрозу кожи); выраженное повышение активности аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): септический шок; значимые реакции гиперчувствительности, требующие лечения (артериальная гипотензия, ангиоэдема, респираторный дистресс и генерализованная крапивница, с ознобом, болью в спине, болью в грудной клетке, тахикардией, болью в животе, болью в конечностях, потоотделением и артериальной гипертензией); кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда; артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; выраженное повышение уровня билирубина.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): пневмония, сепсис, перитонит; фебрильная нейтропения; анафилактические реакции; обезвоживание; моторная нейропатия с дистальной слабостью; сердечная недостаточность; одышка, плевральный выпот, интерстициальная пневмония, легочный фиброз, тромбоэмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; зуд, сыпь, эритема; астения, лихорадка, отек, недомогание; повышение уровня креатинина в сыворотке.

Очень редкие (<1/10 000): псевдомембранозный колит; острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; анафилактический шок; анорексия; спутанность сознания; автономная нейропатия (паралитическая кишечная непроходимость, ортостатическая гипотензия), большие судорожные припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия; нарушения со стороны зрительного нерва или зрения (мерцающие скотомы), особенно при дозах выше рекомендуемых; ототоксичность, потеря слуха, шум в ушах, вертиго; фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия; шок; кашель; мезентериальный тромбоз, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит; некроз печени и печеночная энцефалопатия (обе с летальным исходом); синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некроз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (руки и ноги следует защищать от солнца).

Частота неизвестна: бронхоспазм; синдром лизиса опухоли; макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела; флебит; ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); системная красная волчанка, склеродермия.

Ключевые данные из той же базы: тяжелая нейтропения (менее 500 клеток/мм³) у 28 % пациентов (не связанная с лихорадкой и продолжавшаяся 7 дней или дольше лишь у 1 %), тромбоцитопения у 11 %, анемия у 64 % (тяжелая у 6 %), артралгия или миалгия у 60 % (тяжелая у 13 %), алопеция у 87 %, легкие реакции гиперчувствительности у 34 % и значимая гиперчувствительность менее чем у 1 %. При применении с цисплатином нейротоксичность возникла у 85 % пациентов (тяжелая у 15 %) после 175 мг/м² в течение 3 часов, тогда как периферическая нейропатия возникла у 25 % (тяжелая у 3 %) после 135 мг/м² в течение 24 часов. Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свертывании, часто сопровождавшемся сепсисом или полиорганной недостаточностью.

При комбинированном применении паклитаксел с цисплатином в качестве терапии первой линии при раке яичников вызывал больше нейротоксичности, артралгии или миалгии и гиперчувствительности и меньше миелосупрессии, чем циклофосфамид с цисплатином. При применении с доксорубицином нейтропения, анемия, периферическая нейропатия, артралгия или миалгия, астения, лихорадка и диарея были более частыми и более тяжелыми, чем при схеме FAC, тогда как тошнота и рвота были менее частыми. При применении с трастузумабом сердечная недостаточность (8 % против 1 %) и инфекции (46 % против 27 %) возникали чаще, чем при применении одного паклитаксела, а сердечная дисфункция была более частой и более тяжелой у пациентов, ранее получавших антрациклины. При одновременной лучевой терапии сообщалось о лучевом пневмоните.

При саркоме Капоши, ассоциированной со СПИДом, основной дозозависимой токсичностью было угнетение костного мозга: тяжелая нейтропения у 20 % пациентов в первом цикле и у 39 % в целом, фебрильная нейтропения у 14 %, тромбоцитопения у 50 % (тяжелая у 9 %) и анемия у 61 % (тяжелая у 10 %). Три пациента (2,8 %) умерли от сепсиса, связанного с паклитакселом. Повышение уровня билирубина (28 %), щелочной фосфатазы (43 %) и аспартатаминотрансферазы (44 %) наблюдалось у пациентов с нормальной функцией печени до начала лечения, большинство из которых также принимали ингибиторы протеазы.

Паклитаксел метаболизируется CYP2C8 и CYP3A4, поэтому лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие эти ферменты, изменяют его экспозицию. Исследований фармакокинетического взаимодействия с такими препаратами нет, а меры предосторожности относятся к обеим лекарственным формам.

• Ингибиторы CYP2C8 или CYP3A4: следует соблюдать осторожность, поскольку более высокая экспозиция паклитаксела может усиливать токсичность. В SmPC названы кетоконазол и другие имидазольные противогрибковые препараты, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир; в SmPC обычного паклитаксела дополнительно названы деферазирокс и триметоприм.
• Индукторы CYP2C8 или CYP3A4: не рекомендуются, поскольку более низкая экспозиция паклитаксела может снижать эффективность. В качестве примеров названы рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз и невирапин; в SmPC обычного паклитаксела добавлен зверобой.
• Пища и растительные продукты: продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут повышать уровни паклитаксела, поэтому следует соблюдать осторожность. Зверобой индуцирует CYP3A4 и может снижать их. Эхинацеи следует избегать.
• Цисплатин (обычный паклитаксел): вводить паклитаксел до цисплатина. Когда паклитаксел вводили после цисплатина, у пациентов отмечалась выраженная миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижался примерно на 20 %. При гинекологических видах рака паклитаксел с цисплатином может сопровождаться более высоким риском нарушений функции почек, чем один цисплатин.
• Доксорубицин (обычный паклитаксел): вводить паклитаксел через 24 часа после доксорубицина. Выведение доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться, если препараты вводятся с небольшим интервалом; паклитаксел, введенный сразу после доксорубицина, повышал общую экспозицию доксорубицина на 30 %. Более выраженные нейтропения и стоматит возникали, когда паклитаксел вводили до доксорубицина при более длительных, чем рекомендуется, временах инфузии (24 часа и 48 часов).
• Премедикация (обычный паклитаксел): премедикация циметидином не меняет клиренс паклитаксела.
• Гемцитабин и карбоплатин (паклитаксел, связанный с альбумином): паклитаксел и гемцитабин не имеют общего пути метаболизма, но фармакокинетическое взаимодействие у людей не оценивалось. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с карбоплатином не обнаружено. Паклитаксел, связанный с альбумином, не следует применять с другими противоопухолевыми препаратами вне его показаний: в монотерапии при раке молочной железы, с гемцитабином при раке поджелудочной железы или с карбоплатином при раке легкого.
• Алкоголь в обычном концентрате: содержащийся в нем этанол может влиять на действие других лекарственных препаратов.

Паклитаксел должен вводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения цитотоксической химиотерапии. Для паклитаксела, связанного с альбумином, это означает квалифицированного онколога в отделении, специализирующемся на введении цитотоксических препаратов. Должны быть доступны средства для лечения тяжелых реакций гиперчувствительности. Две лекарственные формы дозируются и готовятся по-разному и описаны ниже отдельно; у дженериков паклитаксела, связанного с альбумином, есть собственные SmPC, и если какая-либо деталь отличается от Abraxane, применяется SmPC конкретного препарата.

Паклитаксел, связанный с альбумином: дозы

• Метастатический рак молочной железы: 260 мг/м² внутривенно в течение 30 минут каждые 3 недели.
• Аденокарцинома поджелудочной железы: 125 мг/м² в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла, с гемцитабином 1 000 мг/м² в течение 30 минут сразу после этого в те же дни.
• Немелкоклеточный рак легкого: 100 мг/м² в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла, с карбоплатином AUC = 6 мг·мин/мл только в день 1 каждого 21-дневного цикла, начиная сразу после инфузии паклитаксела, связанного с альбумином.
• Способ: восстановленную дисперсию вводят инфузией через инфузионную систему с фильтром 15 мкм, после чего систему промывают раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), чтобы была введена вся доза. Восстановление проводят в соответствии с разделом 6.6 SmPC.

Паклитаксел, связанный с альбумином: коррекция дозы

• Рак молочной железы: при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мм³ в течение недели или дольше) или тяжелой сенсорной нейропатии снизить дозу до 220 мг/м² в последующих курсах, а при повторении — до 180 мг/м². Не вводить дозу, пока нейтрофилы не восстановятся до уровня выше 1 500 клеток/мм³. При сенсорной нейропатии 3-й степени приостановить лечение до снижения до 1-й или 2-й степени, затем снизить дозу во всех последующих курсах.
• Рак поджелудочной железы, уровни доз: полная доза составляет 125 мг/м² с гемцитабином 1 000 мг/м²; первое снижение — 100 мг/м² с 800 мг/м²; второе снижение — 75 мг/м² с 600 мг/м². Дальнейшее снижение означает прекращение лечения.
• Рак поджелудочной железы, показатели крови: в день 1 отложить введение доз до восстановления, если нейтрофилы ниже 1 500 клеток/мм³ или тромбоциты ниже 100 000 клеток/мм³. В день 8 снизить дозу обоих препаратов на один уровень, если нейтрофилы составляют от 500 до менее 1 000 клеток/мм³ или тромбоциты — от 50 000 до менее 75 000 клеток/мм³, и приостановить введение, если нейтрофилы ниже 500 или тромбоциты ниже 50 000. Правила для дня 15 изложены в SmPC.
• Рак поджелудочной железы, другая токсичность: при фебрильной нейтропении 3-й или 4-й степени приостановить введение обоих препаратов до исчезновения лихорадки и восстановления нейтрофилов как минимум до 1 500, затем возобновить с ближайшего более низкого уровня дозы. При периферической нейропатии 3-й или 4-й степени приостановить введение паклитаксела, связанного с альбумином, до улучшения до 1-й степени или ниже и возобновить на ближайшем более низком уровне (гемцитабин не меняется). При кожной токсичности 2-й или 3-й степени снизить дозу до ближайшего более низкого уровня и прекратить лечение, если она сохраняется. При мукозите или диарее 3-й степени приостановить введение до 1-й степени или ниже, затем возобновить на ближайшем более низком уровне.
• Рак легкого: не вводить дозу в день 1, пока нейтрофилы не достигнут не менее 1 500 клеток/мм³, а тромбоциты — не менее 100 000 клеток/мм³. Для каждой еженедельной дозы нужны нейтрофилы не менее 500 клеток/мм³ и тромбоциты выше 50 000 клеток/мм³; в противном случае приостановить введение до восстановления показателей. Первое снижение — до 75 мг/м² с карбоплатином AUC 4,5, второе — до 50 мг/м² с AUC 3,0, а третье означает прекращение лечения. Поводами для снижения являются надир нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³ с лихорадкой выше 38 °C, задержка следующего цикла из-за сохраняющейся нейтропении или надир ниже 500 клеток/мм³, продолжающийся более недели. Надир тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм³ допускает одно снижение (75 мг/м², AUC 4,5), а второе означает прекращение лечения.
• Рак легкого, другая токсичность: при кожной токсичности 2-й или 3-й степени, диарее или мукозите 3-й степени, периферической нейропатии 3-й степени или выше либо любой другой негематологической токсичности 3-й или 4-й степени прервать лечение до улучшения до 1-й степени или ниже (2-й степени или ниже для остальных видов токсичности), затем возобновить с пониженными уровнями, указанными выше. Прекратить лечение при кожной токсичности, диарее или мукозите 4-й степени. В день 1 паклитаксел, связанный с альбумином, и карбоплатин снижают одновременно; в дни 8 или 15 снижают только паклитаксел, связанный с альбумином, а карбоплатин снижают в следующем цикле.

Паклитаксел, связанный с альбумином: особые группы пациентов

• Печеночная недостаточность: коррекция не требуется при легкой недостаточности (билирубин выше 1–1,5 × верхней границы нормы и АСТ до 10 × верхней границы). При умеренной и тяжелой недостаточности (билирубин выше 1,5–5 × верхней границы и АСТ до 10 × верхней границы) при раке молочной железы и раке легкого рекомендуется снижение дозы на 20 %, а дозу можно снова повысить, если она переносится не менее двух циклов. Данных недостаточно для рака поджелудочной железы при умеренной и тяжелой недостаточности, а также для любого пациента с билирубином выше 5 × верхней границы или АСТ выше 10 × верхней границы.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при легкой и умеренной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до менее 90 мл/мин). Данных недостаточно для тяжелой недостаточности или терминальной стадии почечной недостаточности (менее 30 мл/мин).
• Пожилые пациенты: дополнительного снижения дозы сверх применяемого для всех пациентов не требуется. При раке поджелудочной железы у пациентов в возрасте 75 лет и старше было больше серьезных реакций и случаев прекращения лечения, поэтому их следует тщательно обследовать перед лечением. При раке легкого миелосупрессия, периферическая нейропатия и артралгия были более частыми начиная с 65 лет, а опыт применения комбинации с карбоплатином начиная с 75 лет ограничен. При раке молочной железы у пациентов в возрасте 65 лет и старше чаще отмечались носовое кровотечение, диарея, обезвоживание, утомляемость и периферические отеки, а моделирование позволяет предположить, что они могут быть более восприимчивы к нейтропении в первом цикле.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, дозировку рекомендовать нельзя, а соответствующего применения при этих показаниях нет.

Обычный паклитаксел: премедикация и введение

• Все пациенты перед каждой дозой получают кортикостероид, антигистаминный препарат и блокатор H2-рецепторов для профилактики тяжелой гиперчувствительности. Примеры: дексаметазон 20 мг внутрь (примерно за 12 и 6 часов до введения) или внутривенно (за 30–60 минут), либо 8–20 мг при саркоме Капоши; дифенгидрамин 50 мг внутривенно или эквивалентный антигистаминный препарат, такой как хлорфенамин 10 мг внутривенно, за 30–60 минут; а также циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг внутривенно за 30–60 минут.
• Концентрат необходимо развести перед использованием (раздел 6.6 SmPC); его вводят только внутривенной инфузией через встроенный фильтр с микропористой мембраной 0,22 мкм или менее.
• Из-за риска экстравазации следует внимательно следить за местом инфузии на предмет инфильтрации.

Обычный паклитаксел: дозы

• Рак яичников, первая линия: с цисплатином — паклитаксел 175 мг/м² внутривенно в течение 3 часов, затем цисплатин 75 мг/м² каждые 3 недели, либо паклитаксел 135 мг/м² в течение 24 часов, затем цисплатин 75 мг/м², с интервалом 3 недели между циклами.
• Рак яичников, вторая линия: 175 мг/м² в течение 3 часов каждые 3 недели.
• Адъювантная терапия рака молочной железы: 175 мг/м² в течение 3 часов каждые 3 недели, четыре цикла, после терапии AC.
• Метастатический или местно-распространенный рак молочной железы, первая линия: с доксорубицином (50 мг/м²) — паклитаксел 220 мг/м² в течение 3 часов каждые 3 недели, вводимый через 24 часа после доксорубицина. С трастузумабом — 175 мг/м² в течение 3 часов каждые 3 недели; инфузию можно начинать на следующий день после первой дозы трастузумаба или сразу после последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза хорошо переносилась.
• Рак молочной железы, вторая линия: 175 мг/м² в течение 3 часов каждые 3 недели.
• Распространенный немелкоклеточный рак легкого: 175 мг/м² в течение 3 часов, затем цисплатин 80 мг/м², каждые 3 недели.
• Саркома Капоши, ассоциированная со СПИДом: 100 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Обычный паклитаксел: коррекция дозы и особые группы пациентов

• Последующие дозы вводят с учетом переносимости у каждого пациента. Лечение не возобновляют, пока нейтрофилы не достигнут не менее 1 500/мм³ (1 000/мм³ при саркоме Капоши), а тромбоциты — не менее 100 000/мм³ (75 000/мм³ при саркоме Капоши).
• После тяжелой нейтропении (менее 500/мм³ в течение 7 дней или дольше) или тяжелой периферической нейропатии последующие дозы снижают на 20 % (на 25 % при саркоме Капоши).
• Печеночная недостаточность: имеющихся данных недостаточно, чтобы рекомендовать изменение дозы при легкой или умеренной недостаточности. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью лечить нельзя.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Обычный паклитаксел и паклитаксел, связанный с альбумином, не взаимозаменяемы

В SmPC препарата Abraxane указано, что паклитаксел, связанный с альбумином, может существенно отличаться по фармакологическим свойствам от других лекарственных форм паклитаксела и не должен заменяться ими или применяться вместо них. Они различаются по дозе (например, 260 мг/м² каждые 3 недели для паклитаксела, связанного с альбумином, при метастатическом раке молочной железы против 175 мг/м² для обычного паклитаксела), по времени инфузии (30 минут против 3 или 24 часов), по показаниям и по премедикации, которая обязательна для обычного паклитаксела. Лекарственную форму, указанную в рецепте, необходимо сверить с упаковкой до приготовления инфузии.

Реакции гиперчувствительности

• Обычный паклитаксел: значимые реакции (одышка и артериальная гипотензия, требовавшие лечения, ангиоэдема, генерализованная крапивница) возникали менее чем у 1 % пациентов при надлежащей премедикации. Сообщалось о редких тяжелых реакциях и, очень редко, об анафилаксии со смертельным исходом. Они, вероятно, опосредованы гистамином, и вызвать их может вспомогательное вещество макроголглицерола рицинолеат. При тяжелой реакции немедленно прекратить инфузию, начать симптоматическое лечение и больше не вводить паклитаксел.
• Паклитаксел, связанный с альбумином: сообщалось о редких тяжелых реакциях гиперчувствительности, включая очень редкие случаи анафилаксии со смертельным исходом. Немедленно прекратить введение препарата, лечить симптомы и не возобновлять введение паклитаксела.

Угнетение костного мозга и инфекция

• Показатели крови: нейтропения является дозолимитирующей токсичностью обеих лекарственных форм, при этом медиана времени до надира нейтрофилов при применении обычного паклитаксела составляет 11 дней. Показатели крови необходимо часто контролировать, а лечение не повторяют, пока нейтрофилы и тромбоциты не восстановятся (см. правила коррекции дозы выше). Большинство пациентов с саркомой Капоши в исследовании обычного паклитаксела получали Г-КСФ.
• Лихорадка и сепсис: при применении паклитаксела, связанного с альбумином, вместе с гемцитабином сепсис возник у 5 % пациентов, при этом важными способствующими факторами были билиарная обструкция или билиарный стент. Пациенту, у которого появилась лихорадка, независимо от количества нейтрофилов следует начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При фебрильной нейтропении приостановить введение паклитаксела, связанного с альбумином, и гемцитабина до исчезновения лихорадки и восстановления нейтрофилов как минимум до 1 500 клеток/мм³, затем возобновить с пониженными уровнями доз.

Периферическая нейропатия

• Паклитаксел, связанный с альбумином: сенсорная нейропатия возникает часто, хотя тяжелые симптомы встречаются реже. Нейропатия 1-й или 2-й степени, как правило, не требует снижения дозы; при 3-й степени или выше требуется приостановить лечение и затем применять более низкую дозу (см. правила коррекции дозы выше).
• Обычный паклитаксел: нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы редки, и в тяжелых случаях рекомендуется снижение дозы на 20 %. Тяжелая нейротоксичность была более частой, когда после 3-часовой инфузии вводили цисплатин при раке легкого и яичников. Нейропатия может появиться после первого цикла, усиливаться при последующих циклах и сохраняться более 6 месяцев; нейропатия, вызванная предшествующим лечением, не является противопоказанием.

Сердце и артериальное давление (обычный паклитаксел)

Сообщалось о редких случаях тяжелых нарушений сердечной проводимости; пациентам, у которых развиваются значимые нарушения проводимости, требуется соответствующее лечение и наблюдение во время последующей терапии паклитакселом. Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия возникают во время инфузии, как правило без симптомов и без необходимости лечения, поэтому следует контролировать жизненно важные показатели, особенно в течение первого часа. Серьезные сердечно-сосудистые явления были более частыми при раке легкого, чем при раке молочной железы или яичников. Перед сочетанием паклитаксела с доксорубицином или трастузумабом при метастатическом раке молочной железы в первой линии оценивают функцию сердца (анамнез, осмотр, ЭКГ, эхокардиография и/или сканирование MUGA), а затем контролируют ее, например каждые три месяца и каждые 1–2 цикла, если лечение продолжается, несмотря на ухудшение функции. Следует учитывать накопленную дозу антрациклина.

Печеночная недостаточность

Токсичность паклитаксела может быть выше при печеночной недостаточности, особенно миелосупрессия III–IV степени. При применении обычного паклитаксела признаков повышенной токсичности при умеренной недостаточности и 3-часовых инфузиях не было, но более длительные инфузии при умеренной и тяжелой недостаточности могут усиливать миелосупрессию, поэтому за пациентами необходимо внимательно наблюдать; тяжелая печеночная недостаточность — основание не проводить лечение, а данных при тяжелом холестазе нет. Паклитаксел, связанный с альбумином, следует применять с осторожностью при печеночной недостаточности (см. правила дозирования выше).

Реакции со стороны легких, кишечника и глаз

• Пневмонит: при применении паклитаксела, связанного с альбумином, он возник у 1 % пациентов в монотерапии и у 4 % при применении с гемцитабином. Следить за признаками и симптомами; после исключения инфекции и установления диагноза пневмонита навсегда прекратить применение паклитаксела, связанного с альбумином, и гемцитабина и незамедлительно начать лечение. При применении обычного паклитаксела сочетание с лучевой терапией при раке легкого, в любой последовательности, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.
• Псевдомембранозный колит: редко отмечался при применении обычного паклитаксела, в том числе у пациентов, не принимавших антибиотики. Рассматривать его при тяжелой или стойкой диарее во время лечения или вскоре после него.
• Кистозный макулярный отек: снижение остроты зрения отмечалось при применении паклитаксела и других таксанов. Пациентам с ухудшением зрения необходимо немедленное полное обследование глаз, а обычный паклитаксел отменяют, если диагноз подтверждается.

Экстравазация и внутриартериальное введение (обычный паклитаксел)

Экстравазация может вызывать местный отек, боль, эритему, уплотнение, изменение цвета кожи и, иногда, флегмону, фиброз или некроз. Специфическое лечение неизвестно. Кожные реакции редко возобновлялись в месте прежней экстравазации после последующей инфузии в другое место. Внутриартериального введения следует избегать, поскольку оно вызывало тяжелые тканевые реакции в исследованиях на животных.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Паклитаксел, связанный с альбумином: женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее шести месяцев после последней дозы, а перед началом лечения сделать тест на беременность. Мужчинам, партнерши которых имеют репродуктивный потенциал, следует использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребенка во время лечения и не менее трех месяцев после последней дозы. Препарат не следует применять при беременности или у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию, если только состояние матери не требует этого; предполагается, что паклитаксел вызывает серьезные врожденные пороки. Грудное вскармливание противопоказано и должно быть прекращено на время терапии. Фертильность может быть нарушена у мужчин и женщин, и мужчинам следует обратиться за консультацией по сохранению спермы до начала лечения, поскольку бесплодие может быть необратимым.
• Обычный паклитаксел: в SmPC беременность и грудное вскармливание указаны как противопоказания, а раздел 4.6 добавляет, что паклитаксел не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует этого. Паклитаксел оказывал тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментах. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 7 месяцев после последней дозы, а мужчины, партнерши которых имеют репродуктивный потенциал, — не менее 4 месяцев. Паклитаксел обнаружен в грудном молоке, поэтому матерям не следует кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы. Мужчинам следует обратиться за консультацией по криоконсервации спермы, а с женщинами до лечения следует обсудить сохранение фертильности.

Вспомогательные вещества (обычный паклитаксел)

Концентрат содержит макроголглицерола рицинолеат, который может вызывать тяжелые аллергические реакции. Он также содержит 49,7 % этанола, около 21 г на дозу, что вредно при алкогольной зависимости. Содержание алкоголя следует учитывать у беременных или кормящих женщин, у детей и в группах высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Он может влиять на действие других лекарственных препаратов и может снижать способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Влияние на управление транспортными средствами

Паклитаксел, связанный с альбумином, оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Утомляемость (очень часто) и головокружение (часто) могут мешать, и пациентам, которые чувствуют усталость или головокружение, не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Алкоголь в обычном паклитакселе также может снижать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

• Паклитаксел, связанный с альбумином: невскрытые флаконы хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Препарат не требует особых температурных условий, а ни замораживание, ни охлаждение не влияют на его стабильность. Хранение после восстановления описано в разделе «Срок годности».
• Обычный паклитаксел: не хранить при температуре выше 25 °C и хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света. Замораживание не изменяет качество. В охлажденном флаконе может образоваться осадок, который вновь растворяется при комнатной температуре при незначительном встряхивании или без него; если раствор остается мутным или остается нерастворимый осадок, флакон следует выбросить.

Ни одному из двух препаратов не требуется охлаждаемая холодовая цепь.

• Паклитаксел, связанный с альбумином, невскрытый флакон: 3 года.
• Паклитаксел, связанный с альбумином, восстановленная дисперсия: химическая и физическая стабильность во флаконе подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке, защищенной от света. В инфузионном мешке она составляет 24 часа при 2–8 °C с последующими 4 часами при 25 °C, защищенном от света. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, если только способ восстановления и наполнения мешков не исключает риска микробной контаминации; в противном случае ответственность за сроки и условия использования несет пользователь.
• Обычный паклитаксел, невскрытый флакон: 2 года. После вскрытия флакона и до разведения он остается стабильным до 28 суток при температуре ниже 25 °C, защищенный от света, после многократных проколов иглой и забора. После разведения химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 72 часов при 25 °C при обычном освещении, а разведенный раствор нельзя замораживать.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Обе лекарственные формы — цитотоксические инфузии, вводимые в больнице или специализированном онкологическом отделении, поэтому они поставляются в больницу или клинику, где их вводят. В заказе должна быть указана лекарственная форма: обычный паклитаксел (концентрат для приготовления раствора для инфузий 6 мг/мл) и паклитаксел, связанный с альбумином (порошок для приготовления дисперсии для инфузий 100 мг), — разные лекарственные препараты с разными дозами, и их нельзя заменять один другим. Ни одному из них не требуется охлаждаемая холодовая цепь; обычный паклитаксел не следует хранить при температуре выше 25 °C, и оба препарата защищают от света.