Osimertinib

O osimertinib é um inibidor da tirosina cinase (ITC) que inibe de forma irreversível o EGFR com mutações sensibilizantes (EGFRm) e a mutação T790M, que torna os tumores resistentes aos inibidores do EGFR anteriores. Em estudos celulares, foi potente contra todas as linhas celulares de CPCNP clinicamente relevantes com mutações sensibilizantes e com a mutação T790M, e muito menos ativo contra o EGFR do tipo selvagem. Espera-se que a preservação do EGFR do tipo selvagem limite a toxicidade.

Mecanismo de ação

• Inibição irreversível: o osimertinib é um ITC do EGFR de terceira geração. Inibe o EGFR mutado, incluindo a mutação gatekeeper T790M, que aumenta a ligação do ATP ao recetor e está associada à resistência aos inibidores do EGFR anteriores.
• Seletividade: os valores aparentes de CI50 contra o EGFR fosforilado foram de 6–54 nM nas linhas celulares mutadas e de 480 nM–1,8 µM nas linhas celulares do tipo selvagem, pelo que o osimertinib é muito menos ativo contra o EGFR do tipo selvagem in vitro.
• Atividade antitumoral: o osimertinib oral reduziu os tumores em modelos de xenoenxerto e em modelos transgénicos de tumor pulmonar no ratinho com EGFRm e T790M.
• Metabolitos ativos: o AZ7550 tem um perfil farmacológico semelhante ao do osimertinib, e o AZ5104 é mais potente contra o EGFR tanto mutado como do tipo selvagem. Cada um circula com cerca de 10% da exposição do fármaco original no estado estacionário.
• Eletrofisiologia cardíaca: uma análise farmacocinética/farmacodinâmica previu um prolongamento do QTc dependente da concentração de 14 ms com 80 mg (limite superior do intervalo de confiança de 90%: 16 ms).

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de 6 horas (intervalo 3–24), por vezes com vários picos nas primeiras 24 horas. A biodisponibilidade absoluta é de 70%. Os alimentos não a alteram de forma clinicamente significativa (AUC aumentada em 6%, Cmax diminuída em 7%), e o omeprazol não afetou a exposição. A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 20 e 240 mg; a administração uma vez por dia conduz a uma acumulação de cerca de 3 vezes, sendo o estado estacionário atingido aos 15 dias.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário é de 918 l, o que indica uma ampla distribuição tecidular. A ligação às proteínas plasmáticas in vitro é de 94,7%. Num estudo com PET, o osimertinib atravessou rapidamente a barreira hematoencefálica, e a razão cérebro/plasma foi semelhante em doentes com metástases cerebrais e em voluntários saudáveis.
• Metabolismo: predominantemente pelo CYP3A4 e pelo CYP3A5, sobretudo por oxidação e desalquilação. Os dois metabolitos ativos surgem lentamente (tempo mediano até à concentração máxima de 24 horas).
• Eliminação: a depuração aparente é de 14,3 l/h e a semivida terminal de cerca de 44 horas. Após uma dose única de 20 mg, 67,8% foram recuperados nas fezes e 14,2% na urina; o osimertinib inalterado representou cerca de 2% da eliminação.
• Populações especiais: a idade (25–91 anos), o sexo, a etnia, a linha de tratamento e o estado tabágico não têm um efeito clinicamente significativo na exposição, e os pequenos efeitos do peso corporal e da albumina sérica não são clinicamente relevantes. O compromisso hepático ligeiro ou moderado não aumentou a exposição. Num estudo de dose única, o compromisso renal grave (depuração da creatinina de 15 a menos de 30 ml/min) aumentou a AUC 1,85 vezes, ao passo que uma análise populacional encontrou uma exposição semelhante em todos os grupos de função renal. Não existem dados no compromisso hepático grave.

O osimertinib em monoterapia está indicado em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) da seguinte forma:

• Tratamento adjuvante: após ressecção tumoral completa no CPCNP em estádio IB–IIIA cujos tumores apresentam deleções do exão 19 ou mutações de substituição do exão 21 (L858R) do EGFR.
• CPCNP localmente avançado, não ressecável: tumores com deleções do exão 19 ou mutações de substituição do exão 21 (L858R) do EGFR, em que a doença não progrediu durante ou após quimiorradioterapia à base de platina.
• Tratamento de primeira linha: CPCNP localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras do EGFR.
• Doença com mutação T790M: CPCNP localmente avançado ou metastático com mutação T790M do EGFR positiva.

O osimertinib está também indicado em associação com pemetrexedo e quimioterapia à base de platina para o tratamento de primeira linha de adultos com CPCNP avançado cujos tumores apresentam deleções do exão 19 ou mutações de substituição do exão 21 (L858R) do EGFR.

• Hipersensibilidade ao osimertinib ou a qualquer um dos excipientes.
• A erva de São João não deve ser utilizada em conjunto com o osimertinib.

Os dados de segurança agrupados provêm de 1956 doentes com CPCNP com mutação do EGFR que tomaram 80 mg por dia em monoterapia em estudos de fase 1 a 3, e de 276 doentes que receberam osimertinib com pemetrexedo e quimioterapia à base de platina. A maioria das reações foi de grau 1 ou 2. Com a monoterapia, as mais frequentemente notificadas foram diarreia (46%), erupção cutânea (45%), paroníquia (33%), pele seca (31%) e estomatite (23%). Ocorreram reações de grau 3 e de grau 4 em 11% e 0,2% dos doentes; 3,4% necessitaram de uma redução da dose e 5,5% interromperam o tratamento devido a reações adversas. Com a quimioterapia, as mais frequentes foram erupção cutânea (49%), diarreia (43%), diminuição do apetite (31%), estomatite (31%), paroníquia (27%) e pele seca (24%).

Muito frequentes (≥1/10): diminuição do apetite, diarreia, estomatite, erupção cutânea, paroníquia, pele seca, prurido; e, como achados laboratoriais, diminuição da contagem de glóbulos brancos, linfócitos, plaquetas e neutrófilos. Com pemetrexedo e quimioterapia à base de platina, a trombocitopenia, a neutropenia, a leucopenia e o aumento da creatinina no sangue são também muito frequentes.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, epistaxe, doença pulmonar intersticial, pneumonite rádica, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, urticária, diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda, aumento da creatina fosfoquinase no sangue, prolongamento do intervalo QTc, aumento da creatinina no sangue. Com a quimioterapia, a insuficiência cardíaca, a hiperpigmentação cutânea e o eritema multiforme são também frequentes.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): queratite, insuficiência cardíaca, hiperpigmentação cutânea, eritema multiforme, vasculite cutânea, miosite.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): anemia aplásica, síndrome de Stevens-Johnson.

Desconhecido: reativação da hepatite B, pneumonia eosinofílica, necrólise epidérmica tóxica (notificada após a comercialização).

A doença pulmonar intersticial (DPI) ou as reações semelhantes à DPI ocorreram em 4,3% dos 1956 doentes em monoterapia, com oito casos fatais e nenhum no contexto adjuvante; a incidência foi de 10,4% nos doentes japoneses, e o tempo mediano até ao aparecimento foi de 85 dias. Após quimiorradioterapia à base de platina, a pneumonite rádica ocorreu em 48% dos doentes tratados com osimertinib e em 38% dos doentes com placebo, com acontecimentos de grau 3 em 2,1%, todos no grupo do osimertinib. Foi observado um QTc superior a 500 ms em 1,1% dos doentes em monoterapia. A diarreia foi sobretudo de grau 1 ou 2, com grau 3 em 1,5%.

O osimertinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e pelo CYP3A5, e pode aumentar a exposição a alguns substratos da BCRP e da glicoproteína P.

• Indutores fortes do CYP3A (fenitoína, rifampicina, carbamazepina): evitar. A rifampicina reduziu a exposição (AUC) ao osimertinib no estado estacionário em 78%, e a do metabolito AZ5104 em 82%.
• Indutores moderados do CYP3A4 (bosentano, efavirenz, etravirina, modafinil): podem também diminuir a exposição; utilizar com precaução ou evitar quando possível. Não estão disponíveis dados clínicos para recomendar um ajuste da dose.
• Erva de São João: contraindicada.
• Inibidores do CYP3A4: o itraconazol, um inibidor forte, não teve um efeito clinicamente significativo (AUC aumentada em 24%, Cmax diminuída em 20%), pelo que não é provável que os inibidores do CYP3A4 afetem a exposição ao osimertinib.
• Medicamentos que reduzem a acidez gástrica: o omeprazol não causou alterações clinicamente relevantes, pelo que estes podem ser utilizados sem restrições.
• Substratos da BCRP: a AUC da rosuvastatina aumentou 35% e a Cmax 72%. Os doentes que tomam medicamentos dependentes da BCRP com índice terapêutico estreito devem ser vigiados quanto a alterações da tolerabilidade.
• Substratos da gp-P: a AUC e a Cmax da fexofenadina aumentaram 56% e 76% após uma dose única e 27% e 25% no estado estacionário. Os doentes que tomam medicamentos dependentes da gp-P com índice terapêutico estreito (por exemplo digoxina, dabigatrano, aliscireno) devem ser cuidadosamente vigiados.
• Substratos do CYP3A4: a exposição à sinvastatina diminuiu ligeiramente (AUC 9%, Cmax 23%), pelo que as interações clinicamente relevantes são improváveis.
• Contracetivos hormonais: não se pode excluir uma redução da exposição aos contracetivos hormonais.
• Alimentos: o osimertinib pode ser tomado com ou sem alimentos. A erva de São João deve ser evitada.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. O estado da mutação do EGFR tem de ser determinado com um teste validado antes do tratamento (ver Advertências e precauções especiais). O comprimido é tomado à mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• 80 mg uma vez por dia, em monoterapia ou em conjunto com pemetrexedo e quimioterapia à base de platina (o pemetrexedo, a cisplatina e a carboplatina são doseados de acordo com os respetivos RCM).
• Tratamento adjuvante: até à recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. O tratamento durante mais de 3 anos não foi estudado.
• Doença localmente avançada ou metastática: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Modo de administração

O comprimido é engolido inteiro com água e não é esmagado, dividido nem mastigado. Se o doente não conseguir engoli-lo, o comprimido pode ser colocado, sem ser esmagado, em 50 ml de água não gaseificada, mexido até se dispersar e engolido de imediato; adiciona-se depois meio copo de água para enxaguar quaisquer resíduos, que também é engolido. Não devem ser adicionados outros líquidos. O mesmo método pode ser utilizado para uma sonda nasogástrica, com 15 ml de água para a dispersão e 15 ml para os enxaguamentos, sendo os 30 ml administrados nos 30 minutos seguintes à adição dos comprimidos à água.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

Se for necessária uma redução da dose, esta é diminuída para 40 mg uma vez por dia. As principais recomendações do RCM são:

• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: interromper definitivamente.
• Pneumonite rádica após quimiorradioterapia à base de platina: grau 1, considerar a suspensão ou continuar conforme clinicamente indicado; grau 2, suspender até à resolução dos sintomas e depois reiniciar, mas interromper definitivamente se os sintomas não se resolverem no prazo de 4 semanas ou se o grau 2 recorrer; grau 3 ou 4, interromper definitivamente.
• Intervalo QTc superior a 500 ms em, pelo menos, 2 ECG distintos: suspender até o QTc ser inferior a 481 ms, ou regressar ao valor basal se este fosse de 481 ms ou mais, e depois reiniciar com 40 mg. Interromper definitivamente se o prolongamento do QTc for acompanhado de sinais ou sintomas de arritmia grave.
• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica ou anemia aplásica: interromper definitivamente.
• Qualquer outra reação adversa de grau 3 ou superior: suspender até 3 semanas. Se melhorar para grau 0–2 nesse período, reiniciar com 80 mg ou 40 mg; se não melhorar, interromper definitivamente.
• Em associação com quimioterapia: cada componente pode ter a dose modificada conforme apropriado, e a cisplatina e/ou a carboplatina são utilizadas até 4 ciclos.

Populações especiais

• Idade, peso corporal, sexo, etnia e estado tabágico: sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). A segurança e a eficácia não foram estabelecidas no compromisso grave, pelo que a utilização não é recomendada até estarem disponíveis mais dados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na doença renal terminal (depuração da creatinina inferior a 15 ml/min) ou em diálise; deve ter-se precaução no compromisso grave e terminal.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose esquecida

Uma dose esquecida é compensada, a menos que a dose seguinte deva ser tomada nas 12 horas seguintes.

Pesquisa de mutações do EGFR

O estado da mutação do EGFR tem de ser confirmado com um teste validado antes do tratamento. O ADN do tecido tumoral é utilizado para o tratamento adjuvante e para a doença localmente avançada não ressecável após quimiorradioterapia; o tecido tumoral ou o ADN tumoral circulante do plasma podem ser utilizados na doença localmente avançada ou metastática. Se um teste no plasma for negativo, deve seguir-se um teste no tecido sempre que possível, porque os testes no plasma podem dar resultados falsos negativos.

Doença pulmonar intersticial

Ocorreram doença pulmonar intersticial (DPI) ou reações semelhantes à DPI, como pneumonite, graves, potencialmente fatais ou fatais, incluindo após quimiorradioterapia definitiva à base de platina. A maioria dos casos melhorou ou resolveu-se após a interrupção do tratamento. Qualquer doente com início agudo ou agravamento inexplicado de dispneia, tosse ou febre deve ser avaliado quanto a DPI, e o tratamento é interrompido durante a investigação. Se for diagnosticada DPI, o osimertinib é interrompido; o reinício só deve ser considerado após uma ponderação cuidadosa do benefício e do risco. A pneumonite rádica observa-se habitualmente até um ano após a radioterapia pulmonar. Os doentes com antecedentes de DPI, DPI induzida por fármacos, pneumonite rádica que necessitou de esteroides ou DPI clinicamente ativa foram excluídos dos estudos.

Prolongamento do intervalo QTc

Ocorre prolongamento do QTc, que pode aumentar o risco de taquiarritmias ventriculares (como torsade de pointes) ou de morte súbita, embora nos estudos não tenham sido notificadas arritmias relacionadas com o QTc. A utilização deve ser evitada, sempre que possível, na síndrome do QT longo congénito. Deve ser considerada a monitorização periódica do ECG e dos eletrólitos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, alterações eletrolíticas ou medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc. Os doentes com alterações clinicamente importantes do ritmo ou da condução (por exemplo, um QTc superior a 470 ms) foram excluídos dos estudos.

Alterações da contratilidade cardíaca

A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) diminuiu, pelo menos, 10 pontos percentuais para menos de 50% em 4,2% (65 de 1557) dos doentes em monoterapia com uma avaliação de seguimento, e em 8,0% (21 de 262) dos que também receberam quimioterapia. Deve ser considerada a monitorização cardíaca, incluindo a avaliação da FEVE no início e durante o tratamento, em doentes com fatores de risco cardíaco ou doenças que possam afetar a FEVE.

Queratite

A queratite ocorreu em 0,6% dos doentes em monoterapia. Os doentes com inflamação ocular aguda ou em agravamento, lacrimejo, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular ou olho vermelho devem ser encaminhados prontamente para um especialista em oftalmologia.

Reações cutâneas graves

Foram notificadas a síndrome de Stevens-Johnson (rara) e a necrólise epidérmica tóxica (frequência desconhecida). Os doentes devem ser informados dos sinais antes do início; o tratamento é interrompido se estes surgirem e suspenso de imediato se for diagnosticada qualquer uma das duas doenças.

Anemia aplásica

Foram notificados casos raros de anemia aplásica, incluindo casos fatais. Os doentes devem conhecer os sinais de alerta (febre persistente, nódoas negras, hemorragia, palidez, infeção, fadiga). Se surgirem, devem ser consideradas uma vigilância apertada e a interrupção ou suspensão do tratamento, e o osimertinib é suspenso em caso de anemia aplásica confirmada.

Toxicidade do músculo esquelético

Foi notificada miosite, e rabdomiólise após a comercialização. Os doentes devem comunicar dor muscular inexplicada, sensibilidade ou fraqueza musculares, dificuldade em mover os braços ou as pernas, urina escura cor de chá ou diminuição da micção.

Doentes idosos e baixo peso corporal

Os doentes com mais de 65 anos de idade ou com menos de 50 kg podem ter um risco mais elevado de acontecimentos adversos de grau 3 ou superior e devem ser vigiados cuidadosamente.

Reativação da hepatite B

O vírus da hepatite B pode reativar-se, causando por vezes hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte. Os doentes com serologia positiva para a hepatite B devem ser vigiados quanto a sinais clínicos e laboratoriais de reativação. Se esta ocorrer, o osimertinib é suspenso e o doente é tratado de acordo com as orientações locais.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar engravidar. Deve ser utilizada contraceção eficaz durante, pelo menos, 2 meses após a última dose pelas mulheres e 4 meses pelos homens. Não se pode excluir um efeito reduzido dos contracetivos hormonais.
• Gravidez: existem poucos ou nenhuns dados em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (letalidade embrionária, redução do crescimento fetal e morte neonatal), e o osimertinib pode causar danos fetais. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que o estado clínico da mulher exija tratamento.
• Amamentação: desconhece-se se o osimertinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Foram encontrados em crias de rata lactentes, que cresceram mal e sobreviveram menos, pelo que não se pode excluir um risco para a criança amamentada. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos. Os estudos em animais mostram efeitos nos órgãos reprodutores masculinos e femininos, e a fertilidade poderia ficar comprometida.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

O osimertinib não tem influência ou tem uma influência desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Os comprimidos de Tagrisso não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters perfurados de dose unitária de alumínio/alumínio, em embalagens de 30 × 1 comprimidos (3 blisters) ou de 28 × 1 comprimidos (4 blisters); é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas com receita médica (Rx), sujeito a receita médica restrita: o tratamento é iniciado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas. O osimertinib é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.