Osimertinib

Osimertinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI) die EGFR met sensibiliserende mutaties (EGFRm) en de T790M-mutatie irreversibel remt; die laatste maakt tumoren resistent tegen eerdere EGFR-remmers. In celstudies was het krachtig tegen alle klinisch relevante NSCLC-cellijnen met sensibiliserende mutaties en met T790M-mutatie, en veel minder actief tegen wildtype-EGFR. Het sparen van wildtype-EGFR zal naar verwachting de toxiciteit beperken.

Werkingsmechanisme

• Irreversibele remming: osimertinib is een EGFR-TKI van de derde generatie. Het remt gemuteerd EGFR, waaronder de T790M-gatekeepermutatie, die de ATP-binding van de receptor verhoogt en wordt gekoppeld aan resistentie tegen eerdere EGFR-remmers.
• Selectiviteit: de schijnbare IC50-waarden tegen gefosforyleerd EGFR waren 6–54 nM in gemuteerde cellijnen en 480 nM–1,8 µM in wildtype-cellijnen, dus osimertinib is in vitro veel minder actief tegen wildtype-EGFR.
• Antitumorwerking: orale osimertinib verkleinde tumoren in xenograft- en transgene muismodellen voor longtumoren met EGFRm en T790M.
• Actieve metabolieten: AZ7550 heeft een farmacologisch profiel dat vergelijkbaar is met dat van osimertinib, en AZ5104 is krachtiger tegen zowel gemuteerd als wildtype-EGFR. Elk circuleert bij steady state met ongeveer 10% van de blootstelling aan het moedergeneesmiddel.
• Cardiale elektrofysiologie: een farmacokinetische/farmacodynamische analyse voorspelde een concentratieafhankelijke QTc-verlenging van 14 ms bij 80 mg (bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval: 16 ms).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is 6 uur (bereik 3–24), soms met meerdere pieken in de eerste 24 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is 70%. Voedsel verandert deze niet in klinisch betekenisvolle mate (AUC 6% hoger, Cmax 7% lager), en omeprazol had geen invloed op de blootstelling. De blootstelling stijgt evenredig met de dosis tussen 20 en 240 mg; bij eenmaal daagse dosering treedt een accumulatie van ongeveer 3 maal op, waarbij steady state binnen 15 dagen wordt bereikt.
• Distributie: het distributievolume bij steady state is 918 l, wat wijst op een uitgebreide weefseldistributie. De eiwitbinding in plasma in vitro is 94,7%. In een PET-studie passeerde osimertinib snel de bloed-hersenbarrière, en de hersenen-plasmaratio was vergelijkbaar bij patiënten met hersenmetastasen en bij gezonde vrijwilligers.
• Metabolisme: voornamelijk door CYP3A4 en CYP3A5, hoofdzakelijk via oxidatie en dealkylering. De twee actieve metabolieten verschijnen langzaam (mediane tijd tot de piekconcentratie 24 uur).
• Eliminatie: de schijnbare klaring is 14,3 l/u en de terminale halfwaardetijd ongeveer 44 uur. Na een enkele dosis van 20 mg werd 67,8% teruggevonden in de feces en 14,2% in de urine; onveranderd osimertinib vormde ongeveer 2% van de eliminatie.
• Speciale patiëntgroepen: leeftijd (25–91 jaar), geslacht, etniciteit, behandellijn en rookstatus hebben geen klinisch significant effect op de blootstelling, en de kleine effecten van lichaamsgewicht en serumalbumine zijn klinisch niet relevant. Lichte of matige leverfunctiestoornis verhoogde de blootstelling niet. In een eenmalige-dosisstudie verhoogde ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15 tot minder dan 30 ml/min) de AUC met een factor 1,85, terwijl een populatieanalyse een vergelijkbare blootstelling vond in alle groepen van nierfunctie. Er zijn geen gegevens bij ernstige leverfunctiestoornis.

Osimertinib als monotherapie is geïndiceerd voor volwassenen met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) als volgt:

• Adjuvante behandeling: na complete tumorresectie bij NSCLC in stadium IB–IIIA waarvan de tumoren EGFR-exon 19-deleties of exon 21 (L858R)-substitutiemutaties hebben.
• Lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar NSCLC: tumoren met EGFR-exon 19-deleties of exon 21 (L858R)-substitutiemutaties, waarbij de ziekte niet is voortgeschreden tijdens of na chemoradiotherapie op basis van platina.
• Eerstelijnsbehandeling: lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC met activerende EGFR-mutaties.
• T790M-positieve ziekte: lokaal gevorderd of gemetastaseerd EGFR-T790M-mutatie-positief NSCLC.

Osimertinib is ook geïndiceerd in combinatie met pemetrexed en chemotherapie op basis van platina voor de eerstelijnsbehandeling van volwassenen met gevorderd NSCLC waarvan de tumoren EGFR-exon 19-deleties of exon 21 (L858R)-substitutiemutaties hebben.

• Overgevoeligheid voor osimertinib of voor een van de hulpstoffen.
• Sint-janskruid mag niet samen met osimertinib worden gebruikt.

De gepoolde veiligheidsgegevens zijn afkomstig van 1.956 patiënten met EGFR-mutatie-positief NSCLC die in fase 1- tot 3-studies dagelijks 80 mg als monotherapie namen, en van 276 patiënten die osimertinib kregen met pemetrexed en chemotherapie op basis van platina. De meeste reacties waren van graad 1 of 2. Bij monotherapie werden diarree (46%), huiduitslag (45%), paronychia (33%), droge huid (31%) en stomatitis (23%) het vaakst gemeld. Reacties van graad 3 en graad 4 kwamen voor bij 11% en 0,2% van de patiënten; bij 3,4% was een dosisverlaging nodig en 5,5% stopte de behandeling vanwege bijwerkingen. Met chemotherapie waren huiduitslag (49%), diarree (43%), verminderde eetlust (31%), stomatitis (31%), paronychia (27%) en droge huid (24%) het vaakst.

Zeer vaak (≥1/10): verminderde eetlust, diarree, stomatitis, huiduitslag, paronychia, droge huid, pruritus; en, als laboratoriumbevindingen, verlaagd aantal witte bloedcellen, lymfocyten, bloedplaatjes en neutrofielen. Met pemetrexed en chemotherapie op basis van platina zijn trombocytopenie, neutropenie, leukopenie en verhoogd creatinine in het bloed eveneens zeer vaak.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, epistaxis, interstitiële longziekte, stralingspneumonitis, alopecia, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, urticaria, verlaagde linkerventrikelejectiefractie, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed, verlenging van het QTc-interval, verhoogd creatinine in het bloed. Met chemotherapie zijn hartfalen, huidhyperpigmentatie en erythema multiforme eveneens vaak.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): keratitis, hartfalen, huidhyperpigmentatie, erythema multiforme, cutane vasculitis, myositis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): aplastische anemie, syndroom van Stevens-Johnson.

Niet bekend: reactivering van hepatitis B, eosinofiele pneumonie, toxische epidermale necrolyse (gemeld na het in de handel brengen).

Interstitiële longziekte (ILD) of ILD-achtige reacties kwamen voor bij 4,3% van de 1.956 patiënten op monotherapie, met acht fatale gevallen en geen in de adjuvante setting; de incidentie was 10,4% bij Japanse patiënten, en de mediane tijd tot het optreden was 85 dagen. Na chemoradiotherapie op basis van platina trad stralingspneumonitis op bij 48% van de patiënten op osimertinib en 38% van de patiënten op placebo, met voorvallen van graad 3 bij 2,1%, allemaal in de osimertinibgroep. Een QTc boven 500 ms werd vastgesteld bij 1,1% van de patiënten op monotherapie. Diarree was meestal van graad 1 of 2, met graad 3 bij 1,5%.

Osimertinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5 en kan de blootstelling aan sommige substraten van BCRP en P-glycoproteïne verhogen.

• Sterke CYP3A-inductoren (fenytoïne, rifampicine, carbamazepine): vermijden. Rifampicine verlaagde de steady-state-blootstelling aan osimertinib (AUC) met 78%, en die aan de metaboliet AZ5104 met 82%.
• Matige CYP3A4-inductoren (bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil): kunnen de blootstelling ook verlagen; met voorzichtigheid gebruiken of indien mogelijk vermijden. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar om een dosisaanpassing aan te bevelen.
• Sint-janskruid: gecontra-indiceerd.
• CYP3A4-remmers: itraconazol, een sterke remmer, had geen klinisch significant effect (AUC 24% hoger, Cmax 20% lager), dus het is niet waarschijnlijk dat CYP3A4-remmers de blootstelling aan osimertinib beïnvloeden.
• Geneesmiddelen die de maagzuurgraad verlagen: omeprazol veroorzaakte geen klinisch relevante veranderingen, dus deze kunnen zonder beperking worden gebruikt.
• BCRP-substraten: de AUC van rosuvastatine steeg met 35% en de Cmax met 72%. Patiënten die BCRP-afhankelijke geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte gebruiken, moeten worden gecontroleerd op veranderde verdraagbaarheid.
• P-gp-substraten: de AUC en Cmax van fexofenadine stegen met 56% en 76% na een enkele dosis en met 27% en 25% bij steady state. Patiënten die P-gp-afhankelijke geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte gebruiken (bijvoorbeeld digoxine, dabigatran, aliskiren), moeten nauwlettend worden gecontroleerd.
• CYP3A4-substraten: de blootstelling aan simvastatine daalde licht (AUC 9%, Cmax 23%), dus klinisch relevante interacties zijn onwaarschijnlijk.
• Hormonale anticonceptiva: een verminderde blootstelling aan hormonale anticonceptiva kan niet worden uitgesloten.
• Voedsel: osimertinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Sint-janskruid moet worden vermeden.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De EGFR-mutatiestatus moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden bepaald (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). De tablet wordt elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen, met of zonder voedsel.

Aanbevolen dosis

• 80 mg eenmaal daags, als monotherapie of samen met pemetrexed en chemotherapie op basis van platina (pemetrexed, cisplatine en carboplatine worden gedoseerd volgens hun eigen SmPC’s).
• Adjuvante behandeling: tot ziekterecidief of onaanvaardbare toxiciteit. Behandeling gedurende meer dan 3 jaar is niet onderzocht.
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte: tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Wijze van toediening

De tablet wordt heel doorgeslikt met water en wordt niet fijngemaakt, gedeeld of gekauwd. Als de patiënt de tablet niet kan doorslikken, kan de tablet zonder te vermalen in 50 ml niet-koolzuurhoudend water worden gelaten vallen, worden geroerd tot hij is verspreid en direct worden doorgeslikt; daarna wordt een half glas water toegevoegd om eventuele resten na te spoelen, en ook dat wordt doorgeslikt. Er mogen geen andere vloeistoffen worden toegevoegd. Dezelfde methode kan worden gebruikt voor een neus-maagsonde, met 15 ml water voor de dispersie en 15 ml voor het naspoelen, waarbij de 30 ml binnen 30 minuten na het toevoegen van de tabletten aan het water wordt toegediend.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

Als een dosisverlaging nodig is, wordt de dosis verlaagd tot 40 mg eenmaal daags. De belangrijkste aanbevelingen in de SmPC zijn:

• Interstitiële longziekte of pneumonitis: definitief stoppen.
• Stralingspneumonitis na chemoradiotherapie op basis van platina: graad 1, overweeg de behandeling uit te stellen of voort te zetten zoals klinisch geïndiceerd; graad 2, onderbreken tot de symptomen zijn verdwenen en daarna hervatten, maar definitief stoppen als de symptomen niet binnen 4 weken verdwijnen of als graad 2 terugkeert; graad 3 of 4, definitief stoppen.
• QTc-interval boven 500 ms op ten minste 2 afzonderlijke ECG’s: onderbreken tot het QTc lager is dan 481 ms, of terug op de uitgangswaarde als die 481 ms of hoger was, en daarna hervatten met 40 mg. Definitief stoppen als QTc-verlenging gepaard gaat met tekenen of symptomen van een ernstige aritmie.
• Syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse of aplastische anemie: definitief stoppen.
• Elke andere bijwerking van graad 3 of hoger: tot 3 weken onderbreken. Als deze binnen die tijd verbetert tot graad 0–2, hervatten met 80 mg of 40 mg; zo niet, definitief stoppen.
• In combinatie met chemotherapie: elke component kan naar behoefte in dosis worden aangepast, en cisplatine en/of carboplatine worden gebruikt gedurende maximaal 4 cycli.

Speciale patiëntgroepen

• Leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, etniciteit en rookstatus: geen dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. De veiligheid en werkzaamheid bij ernstige stoornis zijn niet vastgesteld, dus het gebruik wordt niet aanbevolen totdat er meer gegevens beschikbaar zijn.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis. De veiligheid en werkzaamheid bij terminale nierziekte (creatinineklaring lager dan 15 ml/min) of bij dialyse zijn niet vastgesteld; wees voorzichtig bij ernstige en terminale stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Gemiste dosis

Een gemiste dosis wordt ingehaald, tenzij de volgende dosis binnen 12 uur moet worden ingenomen.

Testen op EGFR-mutaties

De EGFR-mutatiestatus moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd. Voor de adjuvante behandeling en voor niet-reseceerbare lokaal gevorderde ziekte na chemoradiotherapie wordt DNA uit tumorweefsel gebruikt; bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte kunnen tumorweefsel of circulerend tumor-DNA uit plasma worden gebruikt. Als een plasmatest negatief is, moet waar mogelijk een weefseltest volgen, omdat plasmatests fout-negatieve resultaten kunnen geven.

Interstitiële longziekte

Ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte (ILD) of ILD-achtige reacties zoals pneumonitis zijn opgetreden, ook na definitieve chemoradiotherapie op basis van platina. De meeste gevallen verbeterden of verdwenen nadat de behandeling was onderbroken. Elke patiënt met een acuut begin of onverklaarde verslechtering van kortademigheid, hoest of koorts moet worden beoordeeld op ILD, en de behandeling wordt onderbroken tijdens het onderzoek. Als ILD wordt vastgesteld, wordt osimertinib gestopt; hervatting mag alleen worden overwogen na zorgvuldige afweging van voordeel en risico. Stralingspneumonitis wordt gewoonlijk tot een jaar na radiotherapie van de long gezien. Patiënten met ILD in de voorgeschiedenis, door geneesmiddelen veroorzaakte ILD, stralingspneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of klinisch actieve ILD werden uitgesloten van de studies.

Verlenging van het QTc-interval

QTc-verlenging treedt op en kan het risico op ventriculaire tachyaritmieën (zoals torsade de pointes) of plotselinge dood verhogen, hoewel in de studies geen QTc-gerelateerde aritmieën werden gemeld. Gebruik moet waar mogelijk worden vermeden bij het congenitale lange-QT-syndroom. Periodieke controle van ECG en elektrolyten moet worden overwogen bij patiënten met congestief hartfalen, elektrolytstoornissen of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen. Patiënten met klinisch belangrijke ritme- of geleidingsstoornissen (bijvoorbeeld een QTc boven 470 ms) werden uitgesloten van de studies.

Veranderingen in de hartcontractiliteit

De linkerventrikelejectiefractie (LVEF) daalde met ten minste 10 procentpunten tot onder 50% bij 4,2% (65 van 1.557) van de patiënten op monotherapie met een vervolgbeoordeling, en bij 8,0% (21 van 262) van degenen die ook chemotherapie kregen. Cardiale controle, inclusief beoordeling van de LVEF bij aanvang en tijdens de behandeling, moet worden overwogen bij patiënten met cardiale risicofactoren of aandoeningen die de LVEF kunnen beïnvloeden.

Keratitis

Keratitis trad op bij 0,6% van de patiënten op monotherapie. Patiënten met acute of verergerende oogontsteking, tranende ogen, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn of een rood oog moeten snel worden doorverwezen naar een oogarts.

Ernstige huidreacties

Het syndroom van Stevens-Johnson (zelden) en toxische epidermale necrolyse (frequentie niet bekend) zijn gemeld. Patiënten moeten vóór aanvang worden geïnformeerd over de verschijnselen; de behandeling wordt onderbroken als deze optreden en onmiddellijk gestopt als een van beide aandoeningen wordt vastgesteld.

Aplastische anemie

Zeldzame gevallen van aplastische anemie, waaronder fatale, zijn gemeld. Patiënten moeten de waarschuwingssignalen kennen (aanhoudende koorts, blauwe plekken, bloedingen, bleekheid, infectie, vermoeidheid). Als deze zich voordoen, moeten nauwlettende controle en onderbreking of stopzetting worden overwogen, en osimertinib wordt gestopt bij bevestigde aplastische anemie.

Skeletspiertoxiciteit

Myositis is gemeld, en rabdomyolyse na het in de handel brengen. Patiënten moeten onverklaarde spierpijn, gevoeligheid of zwakte van de spieren, moeite met het bewegen van de armen of benen, donkere theekleurige urine of verminderd plassen melden.

Oudere patiënten en laag lichaamsgewicht

Patiënten ouder dan 65 jaar of met een gewicht van minder dan 50 kg kunnen een hoger risico lopen op bijwerkingen van graad 3 of hoger en moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Reactivering van hepatitis B

Het hepatitis B-virus kan opnieuw actief worden en soms fulminante hepatitis, leverfalen en overlijden veroorzaken. Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie moeten worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumtekenen van reactivering. Als deze optreedt, wordt osimertinib onderbroken en wordt de patiënt behandeld volgens de lokale richtlijnen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten voorkomen dat ze zwanger worden. Vrouwen moeten gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis en mannen gedurende 4 maanden effectieve anticonceptie gebruiken. Een verminderd effect van hormonale anticonceptiva kan niet worden uitgesloten.
• Zwangerschap: er zijn weinig of geen gegevens bij zwangere vrouwen. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan (embryoletaliteit, verminderde foetale groei en neonatale sterfte), en osimertinib kan foetale schade veroorzaken. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling vereist.
• Borstvoeding: het is niet bekend of osimertinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen. Ze werden gevonden in zogende rattenjongen, die slecht groeiden en minder goed overleefden, dus een risico voor het zogende kind kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestaakt.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen. Dierstudies tonen effecten op mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen aan, en de vruchtbaarheid zou kunnen worden verminderd.

Natrium

Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op het rijden

Osimertinib heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Tagrisso-tabletten vereisen geen speciale bewaarcondities. Ze worden geleverd in geperforeerde aluminium/aluminium eenheidsdosisblisters, in dozen met 30 × 1 tabletten (3 blisters) of 28 × 1 tabletten (4 blisters); mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum die op de verpakking staat vermeld.

Alleen op recept (Rx), onderworpen aan beperkt medisch voorschrift: de behandeling wordt gestart door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. Osimertinib is een tablet die thuis wordt ingenomen, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.