Осимертиніб

Осимертиніб — інгібітор тирозинкінази (ІТК), який незворотно інгібує EGFR із сенсибілізуючими мутаціями (EGFRm) та мутацію T790M, що робить пухлини стійкими до раніше застосовуваних інгібіторів EGFR. У клітинних дослідженнях він був активним щодо всіх клінічно значущих клітинних ліній НДРЛ із сенсибілізуючими мутаціями та мутацією T790M і значно менш активним щодо EGFR дикого типу. Очікується, що відсутність впливу на EGFR дикого типу обмежує токсичність.

Механізм дії

• Незворотне інгібування: осимертиніб — ІТК EGFR третього покоління. Він інгібує мутантний EGFR, зокрема мутацію-воротаря T790M, яка збільшує зв’язування АТФ рецептором та асоціюється зі стійкістю до раніше застосовуваних інгібіторів EGFR.
• Селективність: уявні значення IC50 щодо фосфорильованого EGFR становили 6–54 нМ у мутантних клітинних лініях і 480 нМ–1,8 мкМ у клітинних лініях дикого типу, тому in vitro осимертиніб значно менш активний щодо EGFR дикого типу.
• Протипухлинна активність: пероральний осимертиніб зменшував пухлини в ксенотрансплантатних і трансгенних мишачих моделях пухлин легень з EGFRm і T790M.
• Активні метаболіти: AZ7550 має фармакологічний профіль, подібний до профілю осимертинібу, а AZ5104 є більш активним щодо як мутантного, так і EGFR дикого типу. Кожен циркулює приблизно в 10 % від експозиції вихідного препарату в рівноважному стані.
• Електрофізіологія серця: фармакокінетико-фармакодинамічний аналіз передбачив залежне від концентрації подовження QTc на 14 мс при дозі 80 мг (верхня межа 90 % довірчого інтервалу — 16 мс).

Фармакокінетика

• Абсорбція: медіана часу досягнення максимальної концентрації — 6 годин (діапазон 3–24), іноді з кількома піками протягом перших 24 годин. Абсолютна біодоступність становить 70 %. Їжа не змінює її в клінічно значущій мірі (AUC зростає на 6 %, Cmax знижується на 7 %), а омепразол не впливав на експозицію. Експозиція зростає пропорційно дозі в діапазоні від 20 до 240 мг; при прийомі один раз на добу відбувається приблизно 3-кратна кумуляція, рівноважний стан досягається протягом 15 днів.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані становить 918 л, що вказує на значний тканинний розподіл. Зв’язування з білками плазми in vitro становить 94,7 %. У дослідженні з ПЕТ осимертиніб швидко проникав через гематоенцефалічний бар’єр, а співвідношення концентрацій у головному мозку та плазмі було подібним у пацієнтів із метастазами в головний мозок і у здорових добровольців.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5, головним чином шляхом окиснення та деалкілування. Два активні метаболіти з’являються повільно (медіана часу досягнення максимальної концентрації — 24 години).
• Виведення: уявний кліренс становить 14,3 л/год, а кінцевий період напіввиведення — близько 44 годин. Після одноразової дози 20 мг 67,8 % виявлено в калі та 14,2 % — у сечі; незмінений осимертиніб становив близько 2 % виведення.
• Особливі групи пацієнтів: вік (25–91 рік), стать, етнічна належність, лінія терапії та статус куріння не мають клінічно значущого впливу на експозицію, а невеликі ефекти маси тіла та сироваткового альбуміну клінічно не значущі. Легке або помірне порушення функції печінки не підвищувало експозицію. У дослідженні одноразової дози тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну від 15 до менш ніж 30 мл/хв) підвищувало AUC у 1,85 раза, тоді як популяційний аналіз виявив подібну експозицію в усіх групах функції нирок. Даних при тяжкому порушенні функції печінки немає.

Осимертиніб у вигляді монотерапії показаний дорослим із недрібноклітинним раком легені (НДРЛ) у таких випадках:

• Ад’ювантна терапія: після повної резекції пухлини при НДРЛ стадії IB–IIIA, пухлини якого мають делеції в екзоні 19 або мутації заміщення в екзоні 21 (L858R) EGFR.
• Місцево поширений нерезектабельний НДРЛ: пухлини з делеціями в екзоні 19 або мутаціями заміщення в екзоні 21 (L858R) EGFR, при яких захворювання не прогресувало під час або після хіміопроменевої терапії на основі препаратів платини.
• Терапія першої лінії: місцево поширений або метастатичний НДРЛ з активуючими мутаціями EGFR.
• Захворювання з мутацією T790M: місцево поширений або метастатичний НДРЛ з мутацією T790M EGFR.

Осимертиніб також показаний у комбінації з пеметрекседом і хіміотерапією на основі препаратів платини для терапії першої лінії у дорослих із поширеним НДРЛ, пухлини якого мають делеції в екзоні 19 або мутації заміщення в екзоні 21 (L858R) EGFR.

• Гіперчутливість до осимертинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Звіробій не можна застосовувати одночасно з осимертинібом.

Об’єднані дані щодо безпеки отримано у 1 956 пацієнтів з НДРЛ з мутацією EGFR, які приймали 80 мг на добу як монотерапію в дослідженнях фази 1–3, та у 276 пацієнтів, які отримували осимертиніб із пеметрекседом і хіміотерапією на основі препаратів платини. Більшість реакцій були 1-го або 2-го ступеня. При монотерапії найчастіше повідомлялося про діарею (46 %), висип (45 %), паронихію (33 %), сухість шкіри (31 %) та стоматит (23 %). Реакції 3-го і 4-го ступеня розвинулися у 11 % і 0,2 % пацієнтів; у 3,4 % виникла потреба у зниженні дози, а 5,5 % припинили лікування через побічні реакції. При хіміотерапії найчастішими були висип (49 %), діарея (43 %), зниження апетиту (31 %), стоматит (31 %), паронихія (27 %) та сухість шкіри (24 %).

Дуже часті (≥1/10): зниження апетиту, діарея, стоматит, висип, паронихія, сухість шкіри, свербіж; а також, як лабораторні зміни, зниження кількості лейкоцитів, лімфоцитів, тромбоцитів і нейтрофілів. При застосуванні з пеметрекседом і хіміотерапією на основі препаратів платини тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія та підвищення креатиніну в крові також дуже часті.

Часті (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, носова кровотеча, інтерстиціальна хвороба легень, променевий пневмоніт, алопеція, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив’янка, зниження фракції викиду лівого шлуночка, підвищення креатинфосфокінази в крові, подовження інтервалу QTc, підвищення креатиніну в крові. При хіміотерапії серцева недостатність, гіперпігментація шкіри та мультиформна еритема також часті.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): кератит, серцева недостатність, гіперпігментація шкіри, мультиформна еритема, шкірний васкуліт, міозит.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): апластична анемія, синдром Стівенса — Джонсона.

Частота невідома: реактивація гепатиту B, еозинофільна пневмонія, токсичний епідермальний некроліз (повідомлялося після виходу препарату на ринок).

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ) або ІХЛ-подібні реакції розвинулися у 4,3 % з 1 956 пацієнтів при монотерапії, з вісьмома летальними випадками та жодним при ад’ювантній терапії; частота становила 10,4 % у японських пацієнтів, а медіана часу до розвитку — 85 днів. Після хіміопроменевої терапії на основі препаратів платини променевий пневмоніт розвинувся у 48 % пацієнтів, які отримували осимертиніб, і у 38 % пацієнтів, які отримували плацебо, при цьому явища 3-го ступеня відзначено у 2,1 %, усі — у групі осимертинібу. QTc понад 500 мс виявлено у 1,1 % пацієнтів при монотерапії. Діарея переважно була 1-го або 2-го ступеня, 3-го ступеня — у 1,5 %.

Осимертиніб метаболізується головним чином CYP3A4 і CYP3A5 і може підвищувати експозицію деяких субстратів BCRP та P-глікопротеїну.

• Сильні індуктори CYP3A (фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін): уникати. Рифампіцин знижував експозицію осимертинібу (AUC) у рівноважному стані на 78 %, а його метаболіту AZ5104 — на 82 %.
• Помірні індуктори CYP3A4 (бозентан, ефавіренц, етравірин, модафініл): також можуть знижувати експозицію; застосовувати з обережністю або за можливості уникати. Клінічних даних для рекомендації щодо корекції дози немає.
• Звіробій: протипоказаний.
• Інгібітори CYP3A4: ітраконазол, сильний інгібітор, не мав клінічно значущого впливу (AUC зросла на 24 %, Cmax знизилася на 20 %), тому інгібітори CYP3A4, імовірно, не впливають на експозицію осимертинібу.
• Препарати, що знижують кислотність шлункового соку: омепразол не спричиняв клінічно значущих змін, тому їх можна застосовувати без обмежень.
• Субстрати BCRP: AUC розувастатину зросла на 35 %, а Cmax — на 72 %. За пацієнтами, які приймають залежні від BCRP препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, слід спостерігати щодо зміни переносимості.
• Субстрати P-gp: AUC і Cmax фексофенадину зросли на 56 % і 76 % після одноразової дози та на 27 % і 25 % у рівноважному стані. За пацієнтами, які приймають залежні від P-gp препарати з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, дигоксин, дабігатран, аліскірен), слід уважно спостерігати.
• Субстрати CYP3A4: експозиція симвастатину дещо знизилася (AUC 9 %, Cmax 23 %), тому клінічно значущі взаємодії малоймовірні.
• Гормональні контрацептиви: не можна виключити зниження експозиції гормональних контрацептивів.
• Їжа: осимертиніб можна приймати незалежно від прийому їжі. Звіробою слід уникати.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Статус мутації EGFR необхідно визначити валідованим тестом до початку лікування (див. Особливі застереження). Таблетку приймають у той самий час щодня незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза

• 80 мг один раз на добу як монотерапія або разом із пеметрекседом і хіміотерапією на основі препаратів платини (пеметрексед, цисплатин і карбоплатин дозують відповідно до їхніх власних SmPC).
• Ад’ювантна терапія: до рецидиву захворювання або неприйнятної токсичності. Лікування довше 3 років не вивчалося.
• Місцево поширене або метастатичне захворювання: до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Спосіб застосування

Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою, не подрібнюють, не ділять і не жують. Якщо пацієнт не може її проковтнути, таблетку можна, не подрібнюючи, опустити в 50 мл негазованої води, перемішати до диспергування та одразу випити; потім для ополіскування залишків додають півсклянки води та також випивають. Інші рідини додавати не слід. Той самий спосіб можна використовувати для назогастрального зонда: 15 мл води для диспергування та 15 мл для ополіскування, при цьому 30 мл вводять протягом 30 хвилин після додавання таблеток до води.

Корекція дози при побічних ефектах

Якщо необхідне зниження дози, дозу зменшують до 40 мг один раз на добу. Основні рекомендації SmPC:

• Інтерстиціальна хвороба легень або пневмоніт: остаточно припинити лікування.
• Променевий пневмоніт після хіміопроменевої терапії на основі препаратів платини: 1-й ступінь — розглянути призупинення лікування або продовжити за клінічними показаннями; 2-й ступінь — призупинити до зникнення симптомів, потім відновити, але остаточно припинити, якщо симптоми не зникають протягом 4 тижнів або якщо 2-й ступінь рецидивує; 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити.
• Інтервал QTc понад 500 мс щонайменше на 2 окремих ЕКГ: призупинити, доки QTc не стане нижчим за 481 мс або не повернеться до вихідного рівня, якщо він становив 481 мс або більше, потім відновити в дозі 40 мг. Остаточно припинити, якщо подовження QTc супроводжується ознаками або симптомами тяжкої аритмії.
• Синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або апластична анемія: остаточно припинити.
• Будь-яка інша небажана реакція 3-го ступеня або вище: призупинити на строк до 3 тижнів. Якщо за цей час вона покращиться до 0–2-го ступеня, відновити в дозі 80 мг або 40 мг; якщо ні, остаточно припинити.
• У комбінації з хіміотерапією: дозу кожного компонента можна змінювати за потреби, а цисплатин та/або карбоплатин застосовують не більше 4 циклів.

Особливі групи пацієнтів

• Вік, маса тіла, стать, етнічна належність і статус куріння: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому (Child-Pugh A) або помірному (Child-Pugh B) порушенні. Безпеку та ефективність при тяжкому порушенні не встановлено, тому застосування не рекомендується, доки не з’являться додаткові дані.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому, помірному або тяжкому порушенні. Безпеку та ефективність при термінальній стадії ниркової недостатності (кліренс креатиніну нижче 15 мл/хв) або на діалізі не встановлено; при тяжкому та термінальному порушенні слід бути обережним.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено.

Пропущена доза

Пропущену дозу відшкодовують, за винятком випадку, коли наступну дозу потрібно прийняти протягом 12 годин.

Тестування на мутації EGFR

Статус мутації EGFR необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування. Для ад’ювантної терапії та при нерезектабельному місцево поширеному захворюванні після хіміопроменевої терапії використовують ДНК пухлинної тканини; при місцево поширеному або метастатичному захворюванні можна використовувати пухлинну тканину або циркулюючу пухлинну ДНК із плазми. Якщо тест плазми негативний, за можливості слід виконати тест тканини, оскільки тести плазми можуть давати хибнонегативні результати.

Інтерстиціальна хвороба легень

Виникали тяжкі, небезпечні для життя або летальні випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) чи ІХЛ-подібних реакцій, таких як пневмоніт, зокрема після радикальної хіміопроменевої терапії на основі препаратів платини. У більшості випадків стан покращувався або минав після переривання лікування. Будь-якого пацієнта з гострим початком або необґрунтованим погіршенням задишки, кашлю чи гарячки слід обстежити щодо ІХЛ, а лікування переривають на час обстеження. У разі діагностування ІХЛ осимертиніб відміняють; відновлення слід розглядати лише після ретельної оцінки користі та ризику. Променевий пневмоніт зазвичай спостерігається протягом року після променевої терапії легень. Пацієнтів з ІХЛ в анамнезі, лікарсько-індукованою ІХЛ, променевим пневмонітом, що потребував стероїдів, або клінічно активною ІХЛ було виключено з досліджень.

Подовження інтервалу QTc

Відбувається подовження QTc, яке може підвищувати ризик шлуночкових тахіаритмій (таких як тахікардія torsade de pointes) або раптової смерті, хоча в дослідженнях аритмії, пов’язані з QTc, не реєструвалися. За можливості слід уникати застосування при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT. Періодичний контроль ЕКГ та електролітів слід розглянути у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного балансу або тих, хто приймає препарати, що подовжують інтервал QTc. Пацієнтів із клінічно значущими порушеннями ритму чи провідності (наприклад, QTc понад 470 мс) було виключено з досліджень.

Зміни скоротливості серця

Фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) знизилася щонайменше на 10 відсоткових пунктів до значення нижче 50 % у 4,2 % (65 із 1 557) пацієнтів, які отримували монотерапію і пройшли подальшу оцінку, та у 8,0 % (21 із 262) тих, хто отримував також хіміотерапію. Кардіологічний моніторинг, зокрема оцінку ФВЛШ на початку та під час лікування, слід розглянути у пацієнтів із серцевими факторами ризику або станами, що можуть впливати на ФВЛШ.

Кератит

Кератит розвинувся у 0,6 % пацієнтів при монотерапії. Пацієнтів із гострим або посилюваним запаленням очей, сльозотечею, світлочутливістю, нечіткістю зору, болем в оці або почервонінням ока слід негайно направити до офтальмолога.

Тяжкі шкірні реакції

Повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона (рідко) і токсичний епідермальний некроліз (частота невідома). Пацієнтів слід до початку лікування поінформувати про ознаки; лікування переривають у разі їх появи та негайно відміняють у разі діагностування будь-якого з цих станів.

Апластична анемія

Повідомлялося про рідкісні випадки апластичної анемії, зокрема летальні. Пацієнти повинні знати тривожні ознаки (стійка гарячка, синці, кровотеча, блідість, інфекція, втома). У разі їх появи слід розглянути ретельне спостереження та переривання або відміну лікування, а при підтвердженій апластичній анемії осимертиніб відміняють.

Токсичний вплив на скелетні м’язи

Повідомлялося про міозит, а після виходу препарату на ринок — про рабдоміоліз. Пацієнти повинні повідомляти про необґрунтований біль у м’язах, болючість або слабкість м’язів, утруднення рухів руками чи ногами, сечу темного, чайного кольору або зменшення сечовипускання.

Пацієнти літнього віку та мала маса тіла

У пацієнтів віком понад 65 років або з масою тіла менше 50 кг може бути вищий ризик небажаних явищ 3-го ступеня або вище, тому за ними слід ретельно спостерігати.

Реактивація гепатиту B

Вірус гепатиту B може реактивуватися, іноді спричиняючи фульмінантний гепатит, печінкову недостатність і смерть. За пацієнтами з позитивною серологією на гепатит B слід спостерігати щодо клінічних і лабораторних ознак реактивації. Якщо вона виникає, осимертиніб призупиняють, а пацієнта ведуть згідно з місцевими рекомендаціями.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам із збереженим дітородним потенціалом слід уникати настання вагітності. Ефективну контрацепцію слід застосовувати щонайменше 2 місяці після останньої дози жінкам і 4 місяці чоловікам. Не можна виключити зниженої дії гормональних контрацептивів.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок мало або немає зовсім. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність (ембріональну летальність, зниження росту плода та неонатальну смерть), і осимертиніб може завдати шкоди плоду. Його не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають осимертиніб або його метаболіти в грудне молоко. Їх виявили у щурят, що ссали, які погано росли та гірше виживали, тому ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування.
• Фертильність: даних у людини немає. Дослідження на тваринах показують вплив на чоловічі та жіночі репродуктивні органи, і фертильність може бути порушена.

Натрій

Кожна таблетка містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Осимертиніб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки Tagrisso не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в перфорованих алюмінієвих/алюмінієвих блістерах з одиничними дозами, в картонних пачках по 30 × 1 таблетці (3 блістери) або 28 × 1 таблетці (4 блістери); не всі розміри упаковок можуть надходити в продаж. Зберігати в недоступному та невидимому для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), з обмеженим порядком призначення: лікування розпочинає лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Осимертиніб — таблетка, яку приймають удома, тому він постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом.