Osymertynib

Osymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), który nieodwracalnie hamuje EGFR z mutacjami uwrażliwiającymi (EGFRm) oraz mutację T790M, która sprawia, że nowotwory stają się oporne na wcześniejsze inhibitory EGFR. W badaniach na komórkach był silnie aktywny wobec wszystkich istotnych klinicznie linii komórkowych NDRP z mutacjami uwrażliwiającymi i z mutacją T790M, a znacznie mniej aktywny wobec EGFR typu dzikiego. Oszczędzanie EGFR typu dzikiego ma ograniczać toksyczność.

Mechanizm działania

• Nieodwracalne hamowanie: osymertynib jest TKI EGFR trzeciej generacji. Hamuje zmutowany EGFR, w tym mutację gatekeeper T790M, która zwiększa wiązanie ATP przez receptor i jest związana z opornością na wcześniejsze inhibitory EGFR.
• Selektywność: pozorne wartości IC50 wobec ufosforylowanego EGFR wynosiły 6–54 nM w zmutowanych liniach komórkowych i 480 nM–1,8 µM w liniach komórkowych typu dzikiego, a zatem osymertynib jest in vitro znacznie mniej aktywny wobec EGFR typu dzikiego.
• Działanie przeciwnowotworowe: doustny osymertynib zmniejszał guzy w modelach ksenoprzeszczepów oraz w transgenicznych modelach nowotworów płuca u myszy z EGFRm i T790M.
• Aktywne metabolity: AZ7550 ma profil farmakologiczny podobny do osymertynibu, a AZ5104 jest silniej działający zarówno wobec zmutowanego, jak i wobec EGFR typu dzikiego. Każdy z nich krąży w stanie stacjonarnym w stężeniu około 10% ekspozycji na lek macierzysty.
• Elektrofizjologia serca: analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna przewidywała zależne od stężenia wydłużenie QTc o 14 ms przy dawce 80 mg (górna granica 90% przedziału ufności: 16 ms).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 6 godzin (zakres 3–24), czasem z kilkoma szczytami w ciągu pierwszych 24 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi 70%. Pokarm nie zmienia jej w stopniu istotnym klinicznie (AUC zwiększone o 6%, Cmax zmniejszone o 7%), a omeprazol nie wpływał na ekspozycję. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie od 20 do 240 mg; dawkowanie raz na dobę prowadzi do około 3-krotnej kumulacji, a stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 15 dni.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 918 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek. Wiązanie z białkami osocza in vitro wynosi 94,7%. W badaniu PET osymertynib szybko przenikał przez barierę krew–mózg, a stosunek stężenia w mózgu do stężenia w osoczu był podobny u pacjentów z przerzutami do mózgu i u zdrowych ochotników.
• Metabolizm: głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, przede wszystkim w drodze utleniania i dealkilacji. Dwa aktywne metabolity pojawiają się powoli (mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia 24 godziny).
• Eliminacja: klirens pozorny wynosi 14,3 l/h, a końcowy okres półtrwania około 44 godzin. Po pojedynczej dawce 20 mg 67,8% odzyskano w kale, a 14,2% w moczu; niezmieniony osymertynib stanowił około 2% eliminacji.
• Szczególne populacje: wiek (25–91 lat), płeć, pochodzenie etniczne, linia leczenia i status palenia tytoniu nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję, a niewielkie wpływy masy ciała i albuminy w surowicy nie mają znaczenia klinicznego. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie zwiększyły ekspozycji. W badaniu po podaniu pojedynczej dawki ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do mniej niż 30 ml/min) zwiększyły AUC 1,85-krotnie, natomiast analiza populacyjna wykazała podobną ekspozycję we wszystkich grupach czynności nerek. Brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Osymertynib w monoterapii jest wskazany u dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w następujących sytuacjach:

• Leczenie uzupełniające: po całkowitej resekcji guza w NDRP w stadium IB–IIIA, w którym nowotwory mają delecje w eksonie 19 lub mutacje substytucyjne w eksonie 21 (L858R) EGFR.
• Miejscowo zaawansowany, nieresekcyjny NDRP: nowotwory z delecjami w eksonie 19 lub mutacjami substytucyjnymi w eksonie 21 (L858R) EGFR, w których choroba nie uległa progresji w trakcie lub po chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny.
• Leczenie pierwszej linii: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami NDRP z aktywującymi mutacjami EGFR.
• Choroba z mutacją T790M: miejscowo zaawansowany lub z przerzutami NDRP z obecnością mutacji T790M EGFR.

Osymertynib jest również wskazany w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią z zastosowaniem pochodnych platyny w leczeniu pierwszej linii u dorosłych z zaawansowanym NDRP, w którym nowotwory mają delecje w eksonie 19 lub mutacje substytucyjne w eksonie 21 (L858R) EGFR.

• Nadwrażliwość na osymertynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ziela dziurawca nie wolno stosować razem z osymertynibem.

Zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą od 1956 pacjentów z NDRP z mutacją EGFR, którzy przyjmowali 80 mg na dobę w monoterapii w badaniach fazy 1 do 3, oraz od 276 pacjentów otrzymujących osymertynib z pemetreksedem i chemioterapią z zastosowaniem pochodnych platyny. Większość reakcji miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. W monoterapii najczęściej zgłaszano biegunkę (46%), wysypkę (45%), zanokcicę (33%), suchość skóry (31%) i zapalenie jamy ustnej (23%). Reakcje 3. i 4. stopnia wystąpiły u 11% i 0,2% pacjentów; u 3,4% konieczne było zmniejszenie dawki, a 5,5% przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W przypadku chemioterapii najczęstsze były wysypka (49%), biegunka (43%), zmniejszony apetyt (31%), zapalenie jamy ustnej (31%), zanokcica (27%) i suchość skóry (24%).

Bardzo częste (≥1/10): zmniejszony apetyt, biegunka, zapalenie jamy ustnej, wysypka, zanokcica, suchość skóry, świąd; oraz, jako wyniki badań laboratoryjnych, zmniejszenie liczby krwinek białych, limfocytów, płytek krwi i neutrofilów. W przypadku pemetreksedu i chemioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny bardzo częste są również małopłytkowość, neutropenia, leukopenia i zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Częste (≥1/100 do <1/10): małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia, krwawienie z nosa, śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc, łysienie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pokrzywka, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, wydłużenie odstępu QTc, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. W przypadku chemioterapii częste są również niewydolność serca, przebarwienia skóry i rumień wielopostaciowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie rogówki, niewydolność serca, przebarwienia skóry, rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skóry, zapalenie mięśni.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): niedokrwistość aplastyczna, zespół Stevensa-Johnsona.

Częstość nieznana: reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, eozynofilowe zapalenie płuc, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zgłaszana po wprowadzeniu leku do obrotu).

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub reakcje podobne do ILD wystąpiły u 4,3% z 1956 pacjentów w monoterapii, w tym osiem przypadków zakończonych zgonem i żaden w leczeniu uzupełniającym; częstość wynosiła 10,4% u pacjentów japońskich, a mediana czasu do wystąpienia wynosiła 85 dni. Po chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny popromienne zapalenie płuc wystąpiło u 48% pacjentów otrzymujących osymertynib i 38% pacjentów otrzymujących placebo, przy czym zdarzenia 3. stopnia wystąpiły u 2,1%, wszystkie w grupie osymertynibu. QTc powyżej 500 ms stwierdzono u 1,1% pacjentów w monoterapii. Biegunka miała najczęściej nasilenie 1. lub 2. stopnia, a 3. stopnia u 1,5%.

Osymertynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5 i może zwiększać ekspozycję na niektóre substraty BCRP i glikoproteiny P.

• Silne induktory CYP3A (fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina): unikać. Ryfampicyna zmniejszyła ekspozycję (AUC) na osymertynib w stanie stacjonarnym o 78%, a na metabolit AZ5104 o 82%.
• Umiarkowane induktory CYP3A4 (bozentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil): mogą również zmniejszać ekspozycję; stosować ostrożnie lub w miarę możliwości unikać. Brak danych klinicznych pozwalających zalecić dostosowanie dawki.
• Ziele dziurawca: przeciwwskazane.
• Inhibitory CYP3A4: itrakonazol, silny inhibitor, nie miał istotnego klinicznie wpływu (AUC zwiększone o 24%, Cmax zmniejszone o 20%), a zatem inhibitory CYP3A4 prawdopodobnie nie wpływają na ekspozycję na osymertynib.
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego: omeprazol nie powodował zmian istotnych klinicznie, a zatem leki te można stosować bez ograniczeń.
• Substraty BCRP: AUC rozuwastatyny zwiększyło się o 35%, a Cmax o 72%. Pacjentów przyjmujących leki zależne od BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym należy monitorować pod kątem zmiany tolerancji.
• Substraty P-gp: AUC i Cmax feksofenadyny zwiększyły się o 56% i 76% po pojedynczej dawce oraz o 27% i 25% w stanie stacjonarnym. Pacjentów przyjmujących leki zależne od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład digoksynę, dabigatran, aliskiren) należy ściśle monitorować.
• Substraty CYP3A4: ekspozycja na symwastatynę zmniejszyła się nieznacznie (AUC 9%, Cmax 23%), a zatem istotne klinicznie interakcje są mało prawdopodobne.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie można wykluczyć zmniejszonej ekspozycji na hormonalne środki antykoncepcyjne.
• Pokarm: osymertynib można przyjmować niezależnie od posiłku. Należy unikać ziela dziurawca.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR musi zostać określony za pomocą zwalidowanego testu przed rozpoczęciem leczenia (patrz Specjalne ostrzeżenia). Tabletkę przyjmuje się codziennie o tej samej porze, niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka

• 80 mg raz na dobę, w monoterapii lub razem z pemetreksedem i chemioterapią z zastosowaniem pochodnych platyny (pemetreksed, cisplatynę i karboplatynę dawkuje się zgodnie z ich własnymi SmPC).
• Leczenie uzupełniające: do nawrotu choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Leczenia trwającego dłużej niż 3 lata nie badano.
• Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami: do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Sposób podawania

Tabletkę połyka się w całości, popijając wodą; nie należy jej kruszyć, dzielić ani żuć. Jeśli pacjent nie może jej połknąć, tabletkę można wrzucić bez kruszenia do 50 ml niegazowanej wody, mieszać do rozproszenia i natychmiast wypić; następnie dodaje się pół szklanki wody, aby spłukać ewentualne resztki, i również wypija. Nie należy dodawać innych płynów. Tę samą metodę można zastosować w przypadku zgłębnika nosowo-żołądkowego, używając 15 ml wody do rozproszenia i 15 ml do przepłukania, a 30 ml podaje się w ciągu 30 minut od dodania tabletek do wody.

Zmiany dawki z powodu działań niepożądanych

Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę obniża się do 40 mg raz na dobę. Główne zalecenia zawarte w SmPC to:

• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc: trwale przerwać leczenie.
• Popromienne zapalenie płuc po chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny: 1. stopień — rozważyć wstrzymanie leczenia lub kontynuować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; 2. stopień — wstrzymać do ustąpienia objawów, a następnie wznowić, lecz trwale przerwać, jeśli objawy nie ustąpią w ciągu 4 tygodni lub jeśli 2. stopień wystąpi ponownie; 3. lub 4. stopień — trwale przerwać leczenie.
• Odstęp QTc powyżej 500 ms w co najmniej 2 oddzielnych zapisach EKG: wstrzymać do czasu, aż QTc będzie poniżej 481 ms, lub powróci do wartości wyjściowej, jeśli wartość wyjściowa wynosiła 481 ms lub więcej, a następnie wznowić w dawce 40 mg. Trwale przerwać, jeśli wydłużeniu QTc towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkiej arytmii.
• Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka lub niedokrwistość aplastyczna: trwale przerwać leczenie.
• Każde inne działanie niepożądane 3. stopnia lub wyższego: wstrzymać na okres do 3 tygodni. Jeśli w tym czasie poprawi się do stopnia 0–2, wznowić w dawce 80 mg lub 40 mg; jeśli nie, trwale przerwać leczenie.
• W skojarzeniu z chemioterapią: dawkę każdego składnika można odpowiednio modyfikować, a cisplatynę i (lub) karboplatynę stosuje się przez maksymalnie 4 cykle.

Szczególne populacje

• Wiek, masa ciała, płeć, pochodzenie etniczne i status palenia tytoniu: nie ma potrzeby dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych (Child-Pugh A) lub umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w ciężkich zaburzeniach, dlatego nie zaleca się stosowania do czasu uzyskania dodatkowych danych.
• Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min) ani podczas dializy; w ciężkich i schyłkowych zaburzeniach należy zachować ostrożność.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę należy uzupełnić, chyba że następna dawka ma zostać przyjęta w ciągu 12 godzin.

Badanie mutacji EGFR

Status mutacji EGFR musi zostać potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu przed rozpoczęciem leczenia. W leczeniu uzupełniającym i w nieresekcyjnej miejscowo zaawansowanej chorobie po chemioradioterapii wykorzystuje się DNA z tkanki nowotworowej; w chorobie miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami można wykorzystać tkankę nowotworową lub krążące DNA nowotworowe z osocza. Jeśli wynik testu z osocza jest ujemny, w miarę możliwości powinno nastąpić badanie tkanki, ponieważ testy z osocza mogą dawać wyniki fałszywie ujemne.

Śródmiąższowa choroba płuc

Wystąpiły ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub reakcji podobnych do ILD, takich jak zapalenie płuc, także po ostatecznej chemioradioterapii z zastosowaniem pochodnych platyny. U większości przypadków doszło do poprawy lub ustąpienia po przerwaniu leczenia. U każdego pacjenta z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym nasileniem duszności, kaszlu lub gorączki należy ocenić możliwość ILD, a leczenie przerywa się na czas diagnostyki. W razie rozpoznania ILD osymertynib odstawia się; wznowienie należy rozważać wyłącznie po starannym rozważeniu korzyści i ryzyka. Popromienne zapalenie płuc obserwuje się zwykle do roku po radioterapii płuc. Pacjenci z ILD w wywiadzie, ILD wywołaną lekami, popromiennym zapaleniem płuc wymagającym steroidów lub klinicznie czynną ILD zostali wykluczeni z badań.

Wydłużenie odstępu QTc

Dochodzi do wydłużenia QTc, które może zwiększać ryzyko komorowych tachyarytmii (takich jak torsade de pointes) lub nagłego zgonu, choć w badaniach nie zgłoszono arytmii związanych z QTc. W miarę możliwości należy unikać stosowania w wrodzonym zespole wydłużonego QT. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami elektrolitowymi lub przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG i elektrolitów. Pacjenci z istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu lub przewodzenia (na przykład QTc powyżej 470 ms) zostali wykluczeni z badań.

Zmiany kurczliwości serca

Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zmniejszyła się o co najmniej 10 punktów procentowych do wartości poniżej 50% u 4,2% (65 z 1557) pacjentów w monoterapii, u których wykonano ocenę kontrolną, oraz u 8,0% (21 z 262) pacjentów otrzymujących także chemioterapię. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowego lub stanami, które mogą wpływać na LVEF, należy rozważyć monitorowanie czynności serca, w tym ocenę LVEF na początku i w trakcie leczenia.

Zapalenie rogówki

Zapalenie rogówki wystąpiło u 0,6% pacjentów w monoterapii. Pacjentów z ostrym lub nasilającym się zapaleniem oka, łzawieniem, nadwrażliwością na światło, niewyraźnym widzeniem, bólem oka lub zaczerwienieniem oka należy niezwłocznie skierować do okulisty.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona (rzadki) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (częstość nieznana). Pacjentów należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować o objawach; leczenie przerywa się, jeśli się pojawią, i natychmiast odstawia, jeśli rozpoznane zostanie którekolwiek z tych dwóch schorzeń.

Niedokrwistość aplastyczna

Zgłaszano rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci powinni znać objawy ostrzegawcze (utrzymująca się gorączka, siniaki, krwawienia, bladość, zakażenie, zmęczenie). Jeśli wystąpią, należy rozważyć ścisłą obserwację oraz przerwanie lub odstawienie leczenia, a w potwierdzonej niedokrwistości aplastycznej osymertynib odstawia się.

Toksyczność dla mięśni szkieletowych

Zgłaszano zapalenie mięśni, a po wprowadzeniu leku do obrotu także rabdomiolizę. Pacjenci powinni zgłaszać niewyjaśniony ból mięśni, tkliwość lub osłabienie mięśni, trudności w poruszaniu rękami lub nogami, ciemny, herbaciany kolor moczu lub zmniejszone oddawanie moczu.

Pacjenci w podeszłym wieku i niska masa ciała

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat lub o masie ciała poniżej 50 kg mogą być narażeni na większe ryzyko zdarzeń niepożądanych 3. stopnia lub wyższego i powinni być ściśle monitorowani.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Wirus zapalenia wątroby typu B może ulec reaktywacji, czasem powodując piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku zapalenia wątroby typu B należy monitorować pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów reaktywacji. W razie jej wystąpienia osymertynib wstrzymuje się, a pacjenta leczy zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę. Skuteczną antykoncepcję należy stosować przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku kobiet i przez 4 miesiące w przypadku mężczyzn. Nie można wykluczyć zmniejszonego działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
• Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są nieliczne lub nie istnieją. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozmnażanie (śmiertelność zarodków, zmniejszony wzrost płodu i zgon noworodków), a osymertynib może powodować uszkodzenie płodu. Nie należy go stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy osymertynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Stwierdzono je u karmionych młodych szczurów, które słabo rosły i rzadziej przeżywały, w związku z czym nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak danych u ludzi. Badania na zwierzętach wykazują wpływ na męskie i żeńskie narządy rozrodcze, a płodność może być upośledzona.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że lek jest zasadniczo wolny od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Osymertynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletki Tagrisso nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w perforowanych blistrach jednodawkowych z folii aluminium/aluminium, w tekturowych pudełkach po 30 × 1 tabletek (3 blistry) lub 28 × 1 tabletek (4 blistry); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), z ograniczonym przepisywaniem przez lekarza: leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Osymertynib jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.