Lazertinib

O lazertinib é um inibidor oral e irreversível da tirosina cinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Inibe seletivamente as principais mutações ativadoras do EGFR (deleções do exão 19 e a substituição L858R do exão 21) e a mutação de resistência T790M, tendo menor atividade contra o EGFR do tipo selvagem. É utilizado em conjunto com amivantamab, que é administrado por perfusão. A associação foi comparada com osimertinib em monoterapia no estudo MARIPOSA, de fase 3, aleatorizado e aberto, no cancro do pulmão de células não pequenas avançado com mutação do EGFR em primeira linha.

Mecanismo de ação

• Inibição irreversível do EGFR: o lazertinib forma uma ligação covalente com o resíduo Cys797 no local de ligação ao ATP do domínio cinase do EGFR.
• Seletividade para mutações: atua sobre mutações simples (deleção do exão 19, L858R, T790M) e mutações duplas (deleção do exão 19 ou L858R com T790M), e é menos potente contra o EGFR do tipo selvagem.
• Sinalização a jusante: bloqueia a fosforilação do EGFR e as vias de sinalização de AKT e ERK e promove a apoptose das células de cancro do pulmão com mutação do EGFR.
• Com amivantamab: num modelo de xenoenxerto em ratinho de cancro do pulmão humano com a mutação L858R, a associação aumentou a atividade antitumoral em comparação com cada um dos agentes isoladamente.
• Relação exposição-resposta: a parestesia e a estomatite pareceram tornar-se mais frequentes com o aumento da exposição ao lazertinib.
• Eletrofisiologia cardíaca: uma análise de exposição-resposta em 243 doentes que tomavam 20 a 320 mg por dia não encontrou nenhuma relação clinicamente relevante entre a concentração plasmática e a alteração do QTc.

Farmacocinética

• Absorção: a concentração máxima e a AUC aumentam aproximadamente em proporção com a dose de 20 a 320 mg. A mediana do tempo até à concentração máxima é de 2 a 4 horas. O estado estacionário é atingido até ao dia 15 da administração uma vez por dia, com uma acumulação de cerca de 2 vezes a 240 mg. A exposição é semelhante isolado ou com amivantamab. Uma refeição rica em gordura (800–1000 kcal, cerca de 50% de gordura) não alterou a exposição de forma significativa, pelo que o comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos.
• Distribuição: extensa; volume de distribuição aparente de cerca de 4264 l a 240 mg. Cerca de 99,2% liga-se às proteínas plasmáticas, e foi observada ligação covalente às proteínas do sangue e do plasma.
• Metabolismo: principalmente conjugação com glutationa (enzimática através da glutationa-S-transferase, ou não enzimática) e, em menor grau, CYP3A4. Os principais metabolitos são catabolitos da glutationa, considerados clinicamente inativos. A exposição é menos de 2 vezes inferior nos doentes com GSTM1 não nulo, e não é necessário ajuste da dose em função do estado de GSTM1.
• Eliminação: a 240 mg, depuração aparente de cerca de 44,5 l/h e semivida terminal de cerca de 64,7 horas. Após uma dose radiomarcada, cerca de 86% foram recuperados nas fezes (menos de 5% inalterado) e 4% na urina (menos de 0,5% inalterado).
• Enzimas e transportadores: doses repetidas não aumentaram a exposição à metformina, pelo que o lazertinib não inibe o OCT1. In vitro pode inibir a UGT1A1, mas não se prevê nenhuma interação clinicamente relevante porque a bilirrubina indireta não foi afetada.
• Populações especiais: sem ajuste da dose no compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (análise populacional) nem no compromisso hepático ligeiro ou moderado. A farmacocinética na doença renal terminal e no compromisso hepático grave é desconhecida.

• Cancro do pulmão de células não pequenas (primeira linha): em associação com amivantamab, em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) avançado com deleções do exão 19 ou mutações de substituição L858R do exão 21 do EGFR.
• O estado da mutação do EGFR no tecido tumoral ou no plasma tem de ser estabelecido com um teste validado antes do início do tratamento.

• Hipersensibilidade ao lazertinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados descrevem o lazertinib administrado com amivantamab em 421 doentes no estudo MARIPOSA (exposição mediana ao lazertinib de 18,5 meses). As reações assinaladas com (amivantamab) aplicam-se apenas ao amivantamab. As reações mais frequentes de qualquer grau foram erupção cutânea (89%), toxicidade ungueal (71%), reação relacionada com a perfusão (amivantamab, 63%), hipoalbuminemia (amivantamab, 48%), hepatotoxicidade (47%), edema (amivantamab, 47%), estomatite (43%), tromboembolismo venoso (37%), parestesia (34%), fadiga (32%), obstipação (29%), diarreia (29%), pele seca (26%), diminuição do apetite (24%), prurido (24%), hipocalcemia (21%), outras afeções oculares (21%) e náuseas (21%).

Muito frequentes (≥1/10): hipoalbuminemia (amivantamab), diminuição do apetite, hipocalcemia, hipocaliemia, parestesia, tonturas, outras afeções oculares, tromboembolismo venoso, estomatite, diarreia, obstipação, náuseas, vómitos, dor abdominal, hepatotoxicidade, erupção cutânea, toxicidade ungueal, pele seca, prurido, espasmos musculares, mialgia, edema (amivantamab), fadiga, pirexia, reação relacionada com a perfusão (amivantamab).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipomagnesemia, alteração visual, queratite, crescimento das pestanas, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, hemorroidas, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, urticária.

Os acontecimentos de intensidade grave (grau 3–4) foram frequentes em várias reações: erupção cutânea 27%, toxicidade ungueal 11%, tromboembolismo venoso 11%, hepatotoxicidade 9%, reação relacionada com a perfusão (amivantamab) 6% e hipoalbuminemia (amivantamab) 5%.

• Reações graves: as mais frequentes foram tromboembolismo venoso (11%), pneumonia (4,0%), erupção cutânea (3,1%), doença pulmonar intersticial ou pneumonite (2,9%), COVID-19 (2,4%), hepatotoxicidade (2,4%), derrame pleural (2,1%), reação relacionada com a perfusão (2,1%) e insuficiência respiratória (1,4%).
• Reações que levaram à descontinuação de qualquer tratamento: erupção cutânea (6%), reação relacionada com a perfusão (4,5%), toxicidade ungueal (3,6%), doença pulmonar intersticial ou pneumonite (2,9%), tromboembolismo venoso (2,9%), pneumonia (1,9%) e edema (1,7%).

• Indutores fortes do CYP3A4 (carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipericão): a rifampicina reduziu a Cmax do lazertinib em 72% e a AUC em 83%. Evitar a associação.
• Indutores moderados do CYP3A4 (bosentano, efavirenz, modafinil): podem também reduzir os níveis de lazertinib; utilizar com precaução.
• Inibidores do CYP3A4: o itraconazol, um inibidor forte, aumentou a Cmax 1,19 vezes e a AUC 1,46 vezes. Não é necessário ajuste da dose inicial.
• Agentes redutores da acidez gástrica: os inibidores da bomba de protões e os antagonistas dos recetores H2 não causaram nenhuma alteração clinicamente relevante da exposição. Não é necessário ajuste da dose.
• Substratos do CYP3A4 e da BCRP: o lazertinib pode aumentar as suas concentrações plasmáticas. Um substrato sonda sensível do CYP3A4 mostrou uma Cmax 1,39 vezes superior e uma AUC 1,47 vezes superior. Utilizar com precaução com substratos do CYP3A4 de índice terapêutico estreito, como ciclosporina, everolímus, pimozida, quinidina, sirolímus e tacrolímus.
• Substratos do OCT1 e da UGT1A1: sem aumento da exposição à metformina; não se prevê nenhuma interação clinicamente relevante com a UGT1A1.
• Anticoagulantes: para prevenir o tromboembolismo venoso com amivantamab, os antagonistas da vitamina K não são recomendados (ver Advertências e precauções especiais).
• Alimentos: o lazertinib pode ser tomado com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, depois de confirmado o estado positivo da mutação do EGFR no tecido tumoral ou no plasma por um teste validado. Se não for encontrada nenhuma mutação numa amostra de plasma, o tecido tumoral deve ser testado se existir em quantidade suficiente, porque os testes no plasma podem dar resultados falsos negativos. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, e não devem ser esmagados, divididos nem mastigados.

Dose recomendada

• 240 mg uma vez por dia, em associação com amivantamab (dose e esquema no RCM do amivantamab). Nos dias em que ambos são administrados, o lazertinib é tomado em qualquer altura antes do amivantamab.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Profilaxia do tromboembolismo venoso: desde o início do tratamento com amivantamab, administrar um anticoagulante oral de ação direta ou uma heparina de baixo peso molecular; os antagonistas da vitamina K não são recomendados.
• Profilaxia cutânea e ungueal: recomendam-se antibióticos orais e tópicos, um hidratante não comedogénico para o rosto e o corpo (exceto o couro cabeludo) e solução de clorexidina para lavar as mãos e os pés; a exposição solar deve ser limitada durante o tratamento e durante 2 meses depois.

Modificações da dose por efeitos indesejáveis

• Etapas de redução: 240 mg, depois 160 mg uma vez por dia, depois 80 mg uma vez por dia, depois descontinuar.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: suspender o lazertinib e o amivantamab se houver suspeita; descontinuar ambos definitivamente se confirmada.
• Tromboembolismo venoso: com instabilidade clínica (por exemplo, insuficiência respiratória ou disfunção cardíaca), suspender ambos até o doente estar estável e depois retomar com as mesmas doses. Se recorrer apesar da anticoagulação terapêutica, descontinuar o amivantamab definitivamente e continuar o lazertinib com a mesma dose.
• Reações cutâneas e ungueais: grau 1, cuidados de suporte e reavaliar após 2 semanas. Grau 2, cuidados de suporte; se não houver melhoria após 2 semanas, reduzir a dose de amivantamab e, se continuar sem melhoria, reduzir o lazertinib até ao grau 1 ou inferior. Grau 3, suspender ambos; retomar com a mesma dose ou com dose reduzida (primeiro o amivantamab) quando atingir o grau 2 ou inferior; descontinuar ambos definitivamente se não houver melhoria no prazo de 2 semanas. Grau 4 (incluindo situações bolhosas, vesiculosas ou esfoliativas graves, como a necrólise epidérmica tóxica), descontinuar o amivantamab definitivamente, manter suspenso o lazertinib até ao grau 2 ou inferior e depois retomar o lazertinib com a mesma dose.
• Hepatotoxicidade, grau 3–4: suspender ambos; quando atingir o grau 1 ou inferior, retomar com a mesma dose ou considerar uma redução, primeiro o amivantamab.
• Parestesia, grau 3–4: cuidados de suporte e suspender o lazertinib até ao grau 1 ou ao valor basal, depois retomar com a mesma dose ou com dose reduzida; considerar a descontinuação definitiva se não houver recuperação no prazo de 4 semanas.
• Diarreia: grau 3, suspender ambos e retomar com a mesma dose ou com dose reduzida quando atingir o grau 1 ou inferior. Grau 4, suspender ambos e reduzir a dose na recuperação até ao grau 1 ou inferior, primeiro o amivantamab.
• Estomatite, grau 3–4: suspender ambos; retomar com a mesma dose ou com dose reduzida quando atingir o grau 2 ou inferior.
• Outras reações de grau 3–4: suspender ambos até ao grau 1 ou ao valor basal, depois retomar um ou ambos, primeiro o lazertinib com dose reduzida, a menos que a reação esteja fortemente relacionada com o lazertinib; considerar a descontinuação definitiva de ambos se não houver recuperação no prazo de 4 semanas.

Comprimidos que não podem ser engolidos inteiros

• Dispersão em água: colocar todos os comprimidos da dose num copo pequeno, adicionar pelo menos 2 colheres de chá (10 ml) de água sem gás e agitar suavemente até os comprimidos se partirem em pedaços pequenos. Engolir a mistura de imediato, depois enxaguar o copo com pelo menos 1 colher de chá (5 ml) de água sem gás e beber o enxaguamento de imediato.
• Sonda nasogástrica (8 French ou maior): colocar os comprimidos não esmagados e não divididos no corpo de uma seringa de 20 ml, aspirar água sem gás até 20 ml, fechar a ponta com a tampa e deixar à temperatura ambiente durante 5 minutos. Rodar a seringa para trás e para a frente 15 vezes, administrar o conteúdo de imediato através da sonda e lavar a sonda duas vezes com 10 ml de água sem gás.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave (os dados no compromisso grave são limitados). Ter precaução na doença renal terminal, em que a farmacocinética é desconhecida.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Ter precaução no compromisso grave, em que a farmacocinética é desconhecida.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante na população pediátrica para o cancro do pulmão de células não pequenas.

Dose omitida ou vomitada

• Uma dose omitida ainda pode ser tomada no prazo de 12 horas. Após mais de 12 horas, deve ser ignorada e a dose seguinte tomada à hora habitual.
• Se ocorrerem vómitos em qualquer altura após a toma de lazertinib, a dose seguinte é tomada no dia seguinte.

Doença pulmonar intersticial

Foram notificadas doença pulmonar intersticial ou reações semelhantes à DPI, como pneumonite, incluindo acontecimentos mortais, com lazertinib e amivantamab. Os doentes com antecedentes de DPI, DPI induzida por fármacos, pneumonite rádica que necessitou de esteroides ou DPI ativa foram excluídos do estudo pivô. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas como dispneia, tosse e febre. Se surgirem sintomas, o lazertinib é interrompido enquanto são investigados e é suspenso definitivamente se a DPI for confirmada.

Tromboembolismo venoso

Foram notificadas trombose venosa profunda e embolia pulmonar, incluindo casos mortais, com a associação. A anticoagulação profilática (um anticoagulante oral de ação direta ou uma heparina de baixo peso molecular) é administrada desde o início, e os antagonistas da vitamina K não são recomendados. Devem ser vigiados os sinais e sintomas, e os acontecimentos são tratados com anticoagulação conforme clinicamente indicado. Se um coágulo for acompanhado de instabilidade clínica, o tratamento é suspenso até o doente estar estável, podendo então ambos os medicamentos ser retomados com a mesma dose.

Reações cutâneas e ungueais

A erupção cutânea (incluindo dermatite acneiforme), o prurido e a pele seca são muito frequentes. A exposição solar deve ser limitada durante o tratamento e durante 2 meses depois, com vestuário de proteção e um protetor solar de largo espetro UVA/UVB. Recomenda-se uma abordagem preventiva:

• um antibiótico oral, como doxiciclina ou minociclina, 100 mg duas vezes por dia desde o dia 1 durante as primeiras 12 semanas;
• depois, uma loção antibiótica tópica, como clindamicina a 1%, no couro cabeludo durante os 9 meses seguintes;
• um hidratante não comedogénico para o rosto e o corpo (exceto o couro cabeludo) e solução de clorexidina para lavar as mãos e os pés, desde o dia 1 durante todo o tratamento;
• antibióticos tópicos ou orais adicionais e corticosteroides tópicos disponíveis na primeira dose, para que o tratamento não seja atrasado se surgir uma erupção cutânea.

Se surgir uma reação, são utilizados cuidados de suporte, corticosteroides tópicos e antibióticos tópicos ou orais. Nos acontecimentos de grau 3 ou de grau 2 mal tolerados, são acrescentados antibióticos sistémicos e esteroides orais e considerado o aconselhamento dermatológico. A dose de lazertinib é reduzida, interrompida ou suspensa consoante a gravidade.

Afeções oculares

Ocorreram afeções oculares, incluindo queratite, com a associação. Os doentes com sintomas oculares que se agravem devem ser encaminhados prontamente para um oftalmologista e devem deixar de usar lentes de contacto até os sintomas serem avaliados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e até 3 semanas depois. Os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz (por exemplo, um preservativo) e não devem doar nem armazenar sémen durante o tratamento e durante 3 semanas após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em humanos. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva (redução da sobrevivência embriofetal e do peso corporal fetal), e o lazertinib pode causar dano fetal. Não deve ser utilizado na gravidez, a menos que o benefício para a mulher supere o risco para o feto. Uma doente que engravide deve ser informada do risco.
• Amamentação: desconhece-se se o lazertinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano. Dado que não se pode excluir um risco para a criança, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante 3 semanas após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados em humanos. Os estudos em animais mostraram efeitos nos órgãos reprodutores (menos ciclos éstricos e corpos lúteos nas fêmeas, alterações degenerativas dos testículos nos machos), pelo que a fertilidade pode estar comprometida.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é essencialmente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O lazertinib tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com sintomas relacionados com o tratamento, como fadiga, que afetem a concentração e a reação, não devem conduzir nem utilizar máquinas até o efeito desaparecer.

Os comprimidos de Lazcluze não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters (película de PVC–PCTFE com folha de alumínio) e em frascos com fecho resistente à abertura por crianças. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

2 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), sob receita médica restrita (anexo II B), iniciada por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos de lazertinib são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. São administrados em conjunto com amivantamab, que é administrado por perfusão por um profissional de saúde.