Osimertinib

L’osimertinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) qui inhibe de façon irréversible l’EGFR porteur de mutations sensibilisantes (EGFRm) ainsi que la mutation T790M, qui rend les tumeurs résistantes aux inhibiteurs de l’EGFR antérieurs. Dans les études cellulaires, il s’est montré puissant contre toutes les lignées cellulaires de CBNPC cliniquement pertinentes porteuses de mutations sensibilisantes et de la mutation T790M, et beaucoup moins actif contre l’EGFR de type sauvage. L’épargne de l’EGFR de type sauvage devrait limiter la toxicité.

Mécanisme d’action

• Inhibition irréversible : l’osimertinib est un ITK de l’EGFR de troisième génération. Il inhibe l’EGFR muté, y compris la mutation gatekeeper T790M, qui augmente la liaison de l’ATP par le récepteur et est associée à la résistance aux inhibiteurs de l’EGFR antérieurs.
• Sélectivité : les valeurs apparentes de CI50 contre l’EGFR phosphorylé étaient de 6–54 nM dans les lignées cellulaires mutées et de 480 nM–1,8 µM dans les lignées cellulaires de type sauvage ; l’osimertinib est donc beaucoup moins actif contre l’EGFR de type sauvage in vitro.
• Activité antitumorale : l’osimertinib administré par voie orale a fait régresser les tumeurs dans des modèles de xénogreffe et dans des modèles transgéniques de tumeur pulmonaire chez la souris, avec EGFRm et T790M.
• Métabolites actifs : l’AZ7550 a un profil pharmacologique similaire à celui de l’osimertinib, et l’AZ5104 est plus puissant contre l’EGFR muté comme contre l’EGFR de type sauvage. Chacun circule à environ 10 % de l’exposition au médicament parent à l’état d’équilibre.
• Électrophysiologie cardiaque : une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a prédit un allongement du QTc dépendant de la concentration de 14 ms à 80 mg (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % : 16 ms).

Pharmacocinétique

• Absorption : le délai médian d’obtention du pic est de 6 heures (intervalle 3–24), parfois avec plusieurs pics au cours des 24 premières heures. La biodisponibilité absolue est de 70 %. L’alimentation ne la modifie pas de façon cliniquement significative (ASC augmentée de 6 %, Cmax diminuée de 7 %), et l’oméprazole n’a pas modifié l’exposition. L’exposition augmente proportionnellement à la dose entre 20 et 240 mg ; l’administration une fois par jour entraîne une accumulation d’environ 3 fois, l’état d’équilibre étant atteint en 15 jours.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 918 l, ce qui indique une large distribution tissulaire. La liaison aux protéines plasmatiques in vitro est de 94,7 %. Dans une étude par TEP, l’osimertinib a franchi rapidement la barrière hémato-encéphalique, et le rapport cerveau/plasma était similaire chez les patients présentant des métastases cérébrales et chez les volontaires sains.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5, essentiellement par oxydation et désalkylation. Les deux métabolites actifs apparaissent lentement (délai médian d’obtention du pic de 24 heures).
• Élimination : la clairance apparente est de 14,3 l/h et la demi-vie terminale d’environ 44 heures. Après une dose unique de 20 mg, 67,8 % ont été retrouvés dans les fèces et 14,2 % dans les urines ; l’osimertinib inchangé représentait environ 2 % de l’élimination.
• Populations particulières : l’âge (25–91 ans), le sexe, l’origine ethnique, la ligne de traitement et le statut tabagique n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition, et les faibles effets du poids corporel et de l’albumine sérique ne sont pas cliniquement pertinents. Une insuffisance hépatique légère ou modérée n’a pas augmenté l’exposition. Dans une étude à dose unique, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à moins de 30 ml/min) a augmenté l’ASC de 1,85 fois, alors qu’une analyse de population a trouvé une exposition similaire dans tous les groupes de fonction rénale. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance hépatique sévère.

L’osimertinib en monothérapie est indiqué chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) dans les situations suivantes :

• Traitement adjuvant : après résection tumorale complète d’un CBNPC de stade IB–IIIA dont les tumeurs présentent des délétions de l’exon 19 ou des mutations par substitution de l’exon 21 (L858R) de l’EGFR.
• CBNPC localement avancé non résécable : tumeurs présentant des délétions de l’exon 19 ou des mutations par substitution de l’exon 21 (L858R) de l’EGFR, lorsque la maladie n’a pas progressé pendant ou après une radiochimiothérapie à base de platine.
• Traitement de première ligne : CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR.
• Maladie avec mutation T790M : CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutation T790M de l’EGFR.

L’osimertinib est également indiqué en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine en traitement de première ligne chez les adultes atteints d’un CBNPC avancé dont les tumeurs présentent des délétions de l’exon 19 ou des mutations par substitution de l’exon 21 (L858R) de l’EGFR.

• Hypersensibilité à l’osimertinib ou à l’un des excipients.
• Le millepertuis ne doit pas être utilisé avec l’osimertinib.

Les données de sécurité groupées proviennent de 1 956 patients atteints d’un CBNPC avec mutation de l’EGFR ayant pris 80 mg par jour en monothérapie dans des études de phase 1 à 3, et de 276 patients ayant reçu l’osimertinib avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine. La plupart des réactions étaient de grade 1 ou 2. En monothérapie, les plus fréquemment rapportées étaient la diarrhée (46 %), l’éruption cutanée (45 %), la paronychie (33 %), la peau sèche (31 %) et la stomatite (23 %). Des réactions de grade 3 et de grade 4 sont survenues chez 11 % et 0,2 % des patients ; 3,4 % ont nécessité une réduction de la dose et 5,5 % ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. Avec la chimiothérapie, les plus fréquents étaient l’éruption cutanée (49 %), la diarrhée (43 %), la diminution de l’appétit (31 %), la stomatite (31 %), la paronychie (27 %) et la peau sèche (24 %).

Très fréquents (≥1/10) : diminution de l’appétit, diarrhée, stomatite, éruption cutanée, paronychie, peau sèche, prurit ; et, comme anomalies biologiques, diminution du nombre de globules blancs, de lymphocytes, de plaquettes et de neutrophiles. Avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, la thrombopénie, la neutropénie, la leucopénie et l’augmentation de la créatinine sanguine sont également très fréquentes.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : thrombopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, épistaxis, pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie radique, alopécie, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, allongement de l’intervalle QTc, augmentation de la créatinine sanguine. Avec la chimiothérapie, l’insuffisance cardiaque, l’hyperpigmentation cutanée et l’érythème polymorphe sont également fréquents.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : kératite, insuffisance cardiaque, hyperpigmentation cutanée, érythème polymorphe, vascularite cutanée, myosite.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : anémie aplasique, syndrome de Stevens-Johnson.

Fréquence indéterminée : réactivation de l’hépatite B, pneumonie à éosinophiles, nécrolyse épidermique toxique (rapportée après la commercialisation).

Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ou des réactions de type PID sont survenues chez 4,3 % des 1 956 patients sous monothérapie, avec huit cas fatals et aucun dans le cadre adjuvant ; l’incidence était de 10,4 % chez les patients japonais, et le délai médian d’apparition était de 85 jours. Après une radiochimiothérapie à base de platine, une pneumopathie radique est survenue chez 48 % des patients sous osimertinib et 38 % des patients sous placebo, avec des événements de grade 3 chez 2,1 %, tous dans le groupe osimertinib. Un QTc supérieur à 500 ms a été observé chez 1,1 % des patients sous monothérapie. La diarrhée était le plus souvent de grade 1 ou 2, avec un grade 3 chez 1,5 %.

L’osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5, et il peut augmenter l’exposition à certains substrats de la BCRP et de la glycoprotéine P.

• Inducteurs puissants du CYP3A (phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) : à éviter. La rifampicine a réduit l’exposition (ASC) à l’osimertinib à l’état d’équilibre de 78 %, et celle du métabolite AZ5104 de 82 %.
• Inducteurs modérés du CYP3A4 (bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil) : peuvent également diminuer l’exposition ; à utiliser avec prudence ou à éviter lorsque c’est possible. Aucune donnée clinique n’est disponible pour recommander un ajustement de la dose.
• Millepertuis : contre-indiqué.
• Inhibiteurs du CYP3A4 : l’itraconazole, un inhibiteur puissant, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif (ASC augmentée de 24 %, Cmax diminuée de 20 %) ; il est donc peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 modifient l’exposition à l’osimertinib.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : l’oméprazole n’a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes ; ces médicaments peuvent donc être utilisés sans restriction.
• Substrats de la BCRP : l’ASC de la rosuvastatine a augmenté de 35 % et la Cmax de 72 %. Les patients prenant des médicaments dépendant de la BCRP et à marge thérapeutique étroite doivent être surveillés en cas de modification de la tolérance.
• Substrats de la P-gp : l’ASC et la Cmax de la fexofénadine ont augmenté de 56 % et 76 % après une dose unique et de 27 % et 25 % à l’état d’équilibre. Les patients prenant des médicaments dépendant de la P-gp et à marge thérapeutique étroite (par exemple la digoxine, le dabigatran, l’aliskirène) doivent être étroitement surveillés.
• Substrats du CYP3A4 : l’exposition à la simvastatine a légèrement diminué (ASC 9 %, Cmax 23 %) ; des interactions cliniquement pertinentes sont donc improbables.
• Contraceptifs hormonaux : une réduction de l’exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclue.
• Alimentation : l’osimertinib peut être pris au cours ou en dehors des repas. Le millepertuis doit être évité.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Le statut mutationnel de l’EGFR doit être déterminé par un test validé avant le traitement (voir Précautions particulières). Le comprimé est pris à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• 80 mg une fois par jour, en monothérapie ou avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine (le pémétrexed, le cisplatine et le carboplatine sont dosés selon leurs propres RCP).
• Traitement adjuvant : jusqu’à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable. Un traitement de plus de 3 ans n’a pas été étudié.
• Maladie localement avancée ou métastatique : jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Mode d’administration

Le comprimé est avalé entier avec de l’eau et n’est ni écrasé, ni divisé, ni mâché. Si le patient ne peut pas l’avaler, le comprimé peut être déposé sans être écrasé dans 50 ml d’eau non gazeuse, remué jusqu’à dispersion et avalé immédiatement ; un demi-verre d’eau est ensuite ajouté pour rincer les éventuels résidus et avalé également. Aucun autre liquide ne doit être ajouté. La même méthode peut être utilisée pour une sonde nasogastrique, avec 15 ml d’eau pour la dispersion et 15 ml pour les rinçages, les 30 ml étant administrés dans les 30 minutes suivant l’ajout des comprimés à l’eau.

Ajustements de la dose en cas d’effets indésirables

Si une réduction de la dose est nécessaire, la dose est abaissée à 40 mg une fois par jour. Les principales recommandations du RCP sont les suivantes :

• Pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie : arrêter définitivement.
• Pneumopathie radique après radiochimiothérapie à base de platine : grade 1, envisager d’interrompre le traitement ou de le poursuivre selon l’indication clinique ; grade 2, interrompre jusqu’à résolution des symptômes puis reprendre, mais arrêter définitivement si les symptômes ne se résolvent pas dans les 4 semaines ou si le grade 2 réapparaît ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement.
• Intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECG distincts : interrompre jusqu’à ce que le QTc soit inférieur à 481 ms, ou revenu à la valeur initiale si celle-ci était de 481 ms ou plus, puis reprendre à 40 mg. Arrêter définitivement si l’allongement du QTc s’accompagne de signes ou de symptômes d’arythmie grave.
• Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique ou anémie aplasique : arrêter définitivement.
• Tout autre effet indésirable de grade 3 ou supérieur : interrompre pendant 3 semaines au maximum. S’il s’améliore au grade 0–2 pendant ce délai, reprendre à 80 mg ou 40 mg ; sinon, arrêter définitivement.
• En association avec la chimiothérapie : chaque composant peut faire l’objet d’une modification de dose selon le cas, et le cisplatine et/ou le carboplatine sont utilisés pendant 4 cycles au maximum.

Populations particulières

• Âge, poids corporel, sexe, origine ethnique et statut tabagique : aucun ajustement de la dose.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en cas d’insuffisance sévère ; l’utilisation n’est donc pas recommandée tant que davantage de données ne sont pas disponibles.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies en cas d’insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min) ou chez les patients dialysés ; la prudence est de mise en cas d’insuffisance sévère et terminale.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies avant l’âge de 18 ans.

Oubli d’une dose

Une dose oubliée est rattrapée, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures.

Recherche de mutations de l’EGFR

Le statut mutationnel de l’EGFR doit être confirmé par un test validé avant le traitement. L’ADN du tissu tumoral est utilisé pour le traitement adjuvant et pour la maladie localement avancée non résécable après radiochimiothérapie ; le tissu tumoral ou l’ADN tumoral circulant issu du plasma peuvent être utilisés dans la maladie localement avancée ou métastatique. Si un test plasmatique est négatif, un test sur tissu doit suivre lorsque c’est possible, car les tests plasmatiques peuvent donner des résultats faussement négatifs.

Pneumopathie interstitielle diffuse

Des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) ou des réactions de type PID, telles que des pneumopathies, sévères, mettant en jeu le pronostic vital ou fatales, sont survenues, y compris après une radiochimiothérapie définitive à base de platine. La plupart des cas se sont améliorés ou ont disparu après l’interruption du traitement. Tout patient présentant une apparition aiguë ou une aggravation inexpliquée d’une dyspnée, d’une toux ou d’une fièvre doit être évalué à la recherche d’une PID, et le traitement est interrompu pendant le bilan. Si une PID est diagnostiquée, l’osimertinib est arrêté ; une reprise ne doit être envisagée qu’après une évaluation attentive du bénéfice et du risque. La pneumopathie radique est habituellement observée jusqu’à un an après une radiothérapie pulmonaire. Les patients ayant des antécédents de PID, de PID d’origine médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité des corticoïdes, ou une PID cliniquement active ont été exclus des études.

Allongement de l’intervalle QTc

Un allongement du QTc survient et peut augmenter le risque de tachyarythmies ventriculaires (telles que les torsades de pointes) ou de mort subite, bien qu’aucune arythmie liée au QTc n’ait été rapportée dans les études. L’utilisation doit être évitée lorsque c’est possible en cas de syndrome du QT long congénital. Une surveillance périodique de l’ECG et des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies électrolytiques ou prenant des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme ou de la conduction (par exemple un QTc supérieur à 470 ms) ont été exclus des études.

Modifications de la contractilité cardiaque

La fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué d’au moins 10 points de pourcentage pour passer sous 50 % chez 4,2 % (65 sur 1 557) des patients sous monothérapie ayant eu une évaluation de suivi, et chez 8,0 % (21 sur 262) de ceux qui recevaient aussi une chimiothérapie. Une surveillance cardiaque, comprenant une évaluation de la FEVG à l’inclusion et pendant le traitement, doit être envisagée chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque ou des affections pouvant modifier la FEVG.

Kératite

Une kératite est survenue chez 0,6 % des patients sous monothérapie. Les patients présentant une inflammation oculaire aiguë ou qui s’aggrave, un larmoiement, une photosensibilité, une vision floue, une douleur oculaire ou un œil rouge doivent être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie.

Réactions cutanées sévères

Un syndrome de Stevens-Johnson (rare) et une nécrolyse épidermique toxique (fréquence indéterminée) ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes avant le début du traitement ; le traitement est interrompu s’ils apparaissent et arrêté immédiatement si l’une de ces deux affections est diagnostiquée.

Anémie aplasique

De rares cas d’anémie aplasique, y compris des cas fatals, ont été rapportés. Les patients doivent connaître les signes d’alerte (fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur, infection, fatigue). S’ils apparaissent, une surveillance étroite ainsi qu’une interruption ou un arrêt du traitement doivent être envisagés, et l’osimertinib est arrêté en cas d’anémie aplasique confirmée.

Toxicité musculo-squelettique

Une myosite a été rapportée, ainsi qu’une rhabdomyolyse après la commercialisation. Les patients doivent signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, toute difficulté à bouger les bras ou les jambes, des urines foncées de la couleur du thé ou une diminution de la diurèse.

Patients âgés et faible poids corporel

Les patients de plus de 65 ans ou pesant moins de 50 kg peuvent présenter un risque plus élevé d’événements indésirables de grade 3 ou supérieur et doivent être étroitement surveillés.

Réactivation de l’hépatite B

Le virus de l’hépatite B peut se réactiver, provoquant parfois une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès. Les patients dont la sérologie de l’hépatite B est positive doivent être surveillés à la recherche de signes cliniques et biologiques de réactivation. Si celle-ci survient, l’osimertinib est interrompu et le patient est pris en charge conformément aux recommandations locales.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse. Une contraception efficace doit être utilisée pendant au moins 2 mois après la dernière dose chez les femmes et 4 mois chez les hommes. Une réduction de l’effet des contraceptifs hormonaux ne peut être exclue.
• Grossesse : il existe peu ou pas de données chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (létalité embryonnaire, réduction de la croissance fœtale et mort néonatale), et l’osimertinib peut être nocif pour le fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement.
• Allaitement : on ignore si l’osimertinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Ils ont été retrouvés chez des ratons allaités, qui ont mal grandi et survécu moins bien ; un risque pour l’enfant allaité ne peut donc être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’homme. Les études chez l’animal montrent des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles, et la fertilité pourrait être altérée.

Sodium

Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement dépourvu de sodium.

Effet sur la conduite

L’osimertinib n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés de Tagrisso ne nécessitent pas de précautions particulières de conservation. Ils sont présentés en plaquettes unitaires perforées en aluminium/aluminium, en boîtes de 30 × 1 comprimés (3 plaquettes) ou de 28 × 1 comprimés (4 plaquettes) ; toutes les tailles de conditionnement peuvent ne pas être commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), soumis à une prescription médicale restreinte : le traitement est instauré par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. L’osimertinib est un comprimé pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription.