Osimertinib

Osimertinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (ITQ) que inhibe de forma irreversible el EGFR con mutaciones sensibilizantes (EGFRm) y la mutación T790M, que vuelve a los tumores resistentes a los inhibidores del EGFR anteriores. En estudios celulares fue potente frente a todas las líneas celulares de CPNM con mutaciones sensibilizantes y con la mutación T790M clínicamente relevantes, y mucho menos activo frente al EGFR de tipo salvaje. Se espera que el respeto del EGFR de tipo salvaje limite la toxicidad.

Mecanismo de acción

• Inhibición irreversible: osimertinib es un ITQ del EGFR de tercera generación. Inhibe el EGFR mutado, incluida la mutación gatekeeper T790M, que aumenta la unión del ATP al receptor y se asocia con resistencia a los inhibidores del EGFR anteriores.
• Selectividad: los valores aparentes de CI50 frente al EGFR fosforilado fueron de 6–54 nM en las líneas celulares mutadas y de 480 nM–1,8 µM en las líneas celulares de tipo salvaje, por lo que osimertinib es mucho menos activo frente al EGFR de tipo salvaje in vitro.
• Actividad antitumoral: osimertinib por vía oral redujo el tamaño de los tumores en modelos de xenoinjerto y en modelos transgénicos de tumor pulmonar en ratón con EGFRm y T790M.
• Metabolitos activos: AZ7550 tiene un perfil farmacológico similar al de osimertinib, y AZ5104 es más potente frente al EGFR tanto mutado como de tipo salvaje. Cada uno circula con aproximadamente el 10 % de la exposición del fármaco original en el estado estacionario.
• Electrofisiología cardíaca: un análisis farmacocinético/farmacodinámico predijo una prolongación del QTc dependiente de la concentración de 14 ms con 80 mg (límite superior del intervalo de confianza del 90 %: 16 ms).

Farmacocinética

• Absorción: el tiempo mediano hasta la concentración máxima es de 6 horas (intervalo 3–24), a veces con varios picos en las primeras 24 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 70 %. Los alimentos no la modifican de forma clínicamente significativa (AUC aumentada un 6 %, Cmax disminuida un 7 %), y omeprazol no afectó a la exposición. La exposición aumenta de forma proporcional a la dosis entre 20 y 240 mg; con la administración una vez al día se produce una acumulación de aproximadamente 3 veces, y el estado estacionario se alcanza a los 15 días.
• Distribución: el volumen de distribución en el estado estacionario es de 918 l, lo que indica una amplia distribución tisular. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 94,7 %. En un estudio con PET, osimertinib atravesó rápidamente la barrera hematoencefálica, y la relación cerebro/plasma fue similar en pacientes con metástasis cerebrales y en voluntarios sanos.
• Metabolismo: predominantemente por CYP3A4 y CYP3A5, principalmente mediante oxidación y desalquilación. Los dos metabolitos activos aparecen lentamente (tiempo mediano hasta la concentración máxima de 24 horas).
• Eliminación: el aclaramiento aparente es de 14,3 l/h y la semivida terminal de aproximadamente 44 horas. Tras una dosis única de 20 mg, el 67,8 % se recuperó en las heces y el 14,2 % en la orina; osimertinib inalterado representó aproximadamente el 2 % de la eliminación.
• Poblaciones especiales: la edad (25–91 años), el sexo, el origen étnico, la línea de tratamiento y el tabaquismo no tienen un efecto clínicamente significativo sobre la exposición, y los pequeños efectos del peso corporal y de la albúmina sérica no son clínicamente relevantes. La insuficiencia hepática leve o moderada no aumentó la exposición. En un estudio de dosis única, la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a menos de 30 ml/min) aumentó el AUC 1,85 veces, mientras que un análisis poblacional encontró una exposición similar en todos los grupos de función renal. No hay datos en la insuficiencia hepática grave.

Osimertinib en monoterapia está indicado en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) de la siguiente manera:

• Tratamiento adyuvante: tras la resección completa del tumor en el CPNM en estadio IB–IIIA cuyos tumores presentan deleciones del exón 19 o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) de EGFR.
• CPNM localmente avanzado no resecable: tumores con deleciones del exón 19 o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) de EGFR, en los que la enfermedad no ha progresado durante o después de la quimiorradiación basada en platino.
• Tratamiento de primera línea: CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR.
• Enfermedad con T790M positivo: CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación T790M de EGFR positiva.

Osimertinib también está indicado en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de primera línea de adultos con CPNM avanzado cuyos tumores presentan deleciones del exón 19 o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) de EGFR.

• Hipersensibilidad a osimertinib o a alguno de los excipientes.
• La hierba de San Juan no debe utilizarse junto con osimertinib.

Los datos agrupados de seguridad proceden de 1.956 pacientes con CPNM con mutación de EGFR que tomaron 80 mg al día en monoterapia en estudios de fase 1 a 3, y de 276 pacientes que recibieron osimertinib con pemetrexed y quimioterapia basada en platino. La mayoría de las reacciones fueron de grado 1 o 2. Con la monoterapia, las notificadas con más frecuencia fueron diarrea (46 %), erupción cutánea (45 %), paroniquia (33 %), piel seca (31 %) y estomatitis (23 %). Las reacciones de grado 3 y de grado 4 se produjeron en el 11 % y el 0,2 % de los pacientes; el 3,4 % necesitó una reducción de la dosis y el 5,5 % suspendió el tratamiento debido a reacciones adversas. Con la quimioterapia, las más frecuentes fueron erupción cutánea (49 %), diarrea (43 %), disminución del apetito (31 %), estomatitis (31 %), paroniquia (27 %) y piel seca (24 %).

Muy frecuentes (≥1/10): disminución del apetito, diarrea, estomatitis, erupción cutánea, paroniquia, piel seca, prurito; y, como hallazgos de laboratorio, disminución del recuento de leucocitos, linfocitos, plaquetas y neutrófilos. Con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la trombocitopenia, la neutropenia, la leucopenia y el aumento de la creatinina en sangre también son muy frecuentes.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, epistaxis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación, alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, urticaria, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, prolongación del intervalo QTc, aumento de la creatinina en sangre. Con quimioterapia, la insuficiencia cardíaca, la hiperpigmentación cutánea y el eritema multiforme también son frecuentes.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): queratitis, insuficiencia cardíaca, hiperpigmentación cutánea, eritema multiforme, vasculitis cutánea, miositis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): anemia aplásica, síndrome de Stevens-Johnson.

Frecuencia no conocida: reactivación de la hepatitis B, neumonía eosinofílica, necrólisis epidérmica tóxica (notificada tras la comercialización).

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o las reacciones similares a la EPI se produjeron en el 4,3 % de los 1.956 pacientes en monoterapia, con ocho casos mortales y ninguno en el contexto adyuvante; la incidencia fue del 10,4 % en los pacientes japoneses, y el tiempo mediano hasta la aparición fue de 85 días. Tras la quimiorradiación basada en platino, la neumonitis por radiación se produjo en el 48 % de los pacientes tratados con osimertinib y en el 38 % de los pacientes con placebo, con acontecimientos de grado 3 en el 2,1 %, todos ellos en el grupo de osimertinib. Se observó un QTc superior a 500 ms en el 1,1 % de los pacientes en monoterapia. La diarrea fue en su mayoría de grado 1 o 2, con grado 3 en el 1,5 %.

Osimertinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5, y puede aumentar la exposición a algunos sustratos de BCRP y de la glicoproteína P.

• Inductores potentes de CYP3A (fenitoína, rifampicina, carbamazepina): evitar. Rifampicina redujo la exposición (AUC) a osimertinib en el estado estacionario un 78 %, y la del metabolito AZ5104 un 82 %.
• Inductores moderados de CYP3A4 (bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo): también pueden reducir la exposición; utilizar con precaución o evitar cuando sea posible. No se dispone de datos clínicos para recomendar un ajuste de la dosis.
• Hierba de San Juan: contraindicada.
• Inhibidores de CYP3A4: itraconazol, un inhibidor potente, no tuvo un efecto clínicamente significativo (AUC aumentada un 24 %, Cmax disminuida un 20 %), por lo que no es probable que los inhibidores de CYP3A4 afecten a la exposición a osimertinib.
• Medicamentos que reducen la acidez gástrica: omeprazol no causó cambios clínicamente relevantes, por lo que pueden utilizarse sin restricciones.
• Sustratos de BCRP: el AUC de rosuvastatina aumentó un 35 % y la Cmax un 72 %. Los pacientes que toman medicamentos dependientes de BCRP con un margen terapéutico estrecho deben ser vigilados por si cambia la tolerabilidad.
• Sustratos de la gp-P: el AUC y la Cmax de fexofenadina aumentaron un 56 % y un 76 % tras una dosis única y un 27 % y un 25 % en el estado estacionario. Los pacientes que toman medicamentos dependientes de la gp-P con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo digoxina, dabigatrán, aliskireno) deben ser vigilados estrechamente.
• Sustratos de CYP3A4: la exposición a simvastatina disminuyó ligeramente (AUC 9 %, Cmax 23 %), por lo que es poco probable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes.
• Anticonceptivos hormonales: no puede excluirse una reducción de la exposición a los anticonceptivos hormonales.
• Alimentos: osimertinib puede tomarse con o sin alimentos. Debe evitarse la hierba de San Juan.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. El estado de la mutación de EGFR debe determinarse con una prueba validada antes del tratamiento (véase Precauciones especiales). El comprimido se toma a la misma hora cada día, con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• 80 mg una vez al día, en monoterapia o junto con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (pemetrexed, cisplatino y carboplatino se dosifican según sus respectivas fichas técnicas).
• Tratamiento adyuvante: hasta la recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. No se ha estudiado el tratamiento durante más de 3 años.
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica: hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Forma de administración

El comprimido se traga entero con agua y no se tritura, parte ni mastica. Si el paciente no puede tragarlo, el comprimido puede dejarse caer sin triturar en 50 ml de agua sin gas, removerse hasta que se disperse y tragarse de inmediato; después se añade medio vaso de agua para enjuagar cualquier residuo y se traga también. No deben añadirse otros líquidos. El mismo método puede utilizarse para una sonda nasogástrica, con 15 ml de agua para la dispersión y 15 ml para los enjuagues, y los 30 ml administrados en los 30 minutos siguientes a la adición de los comprimidos al agua.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

Si es necesaria una reducción de la dosis, esta se reduce a 40 mg una vez al día. Las principales recomendaciones de la ficha técnica son:

• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: suspender de forma permanente.
• Neumonitis por radiación tras quimiorradiación basada en platino: grado 1, considerar interrumpir el tratamiento o continuar según la indicación clínica; grado 2, interrumpir hasta que los síntomas se resuelvan y después reiniciar, pero suspender de forma permanente si los síntomas no se resuelven en un plazo de 4 semanas o si el grado 2 reaparece; grado 3 o 4, suspender de forma permanente.
• Intervalo QTc superior a 500 ms en al menos 2 ECG distintos: interrumpir hasta que el QTc sea inferior a 481 ms, o vuelva al valor basal si este era de 481 ms o más, y reiniciar entonces con 40 mg. Suspender de forma permanente si la prolongación del QTc se acompaña de signos o síntomas de arritmia grave.
• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o anemia aplásica: suspender de forma permanente.
• Cualquier otra reacción adversa de grado 3 o superior: interrumpir hasta 3 semanas. Si mejora a grado 0–2 en ese plazo, reiniciar con 80 mg o 40 mg; si no mejora, suspender de forma permanente.
• En combinación con quimioterapia: cada componente puede modificarse en dosis según proceda, y cisplatino y/o carboplatino se utilizan hasta 4 ciclos.

Poblaciones especiales

• Edad, peso corporal, sexo, origen étnico y tabaquismo: no se requiere ajuste de la dosis.
• Insuficiencia hepática: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). No se han establecido la seguridad ni la eficacia en la insuficiencia grave, por lo que no se recomienda su uso hasta que se disponga de más datos.
• Insuficiencia renal: no se requiere ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave. No se han establecido la seguridad ni la eficacia en la enfermedad renal terminal (aclaramiento de creatinina inferior a 15 ml/min) ni en diálisis; se debe tener precaución en la insuficiencia grave y terminal.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Dosis omitida

Una dosis omitida se recupera, salvo que la siguiente dosis deba tomarse en las 12 horas siguientes.

Pruebas de mutación de EGFR

El estado de la mutación de EGFR debe confirmarse con una prueba validada antes del tratamiento. Para el tratamiento adyuvante y para la enfermedad localmente avanzada no resecable tras la quimiorradiación se utiliza el ADN del tejido tumoral; en la enfermedad localmente avanzada o metastásica pueden utilizarse el tejido tumoral o el ADN tumoral circulante del plasma. Si una prueba en plasma es negativa, debe realizarse después una prueba en tejido siempre que sea posible, porque las pruebas en plasma pueden dar resultados falsos negativos.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han producido enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o reacciones similares a la EPI, como neumonitis, graves, potencialmente mortales o mortales, incluso tras la quimiorradiación definitiva basada en platino. La mayoría de los casos mejoraron o se resolvieron tras interrumpir el tratamiento. Todo paciente con aparición aguda o empeoramiento inexplicado de disnea, tos o fiebre debe ser evaluado para descartar una EPI, y el tratamiento se interrumpe durante el estudio diagnóstico. Si se diagnostica una EPI, se suspende osimertinib; solo debe considerarse reiniciarlo tras sopesar cuidadosamente el beneficio y el riesgo. La neumonitis por radiación suele observarse hasta un año después de la radioterapia pulmonar. Los pacientes con antecedentes de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió esteroides o EPI clínicamente activa fueron excluidos de los estudios.

Prolongación del intervalo QTc

Se produce prolongación del QTc, que puede aumentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares (como torsade de pointes) o de muerte súbita, aunque en los estudios no se notificaron arritmias relacionadas con el QTc. Debe evitarse el uso, cuando sea posible, en el síndrome de QT largo congénito. Debe considerarse la monitorización periódica del ECG y de los electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones electrolíticas o medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. Los pacientes con alteraciones clínicamente importantes del ritmo o de la conducción (por ejemplo, un QTc superior a 470 ms) fueron excluidos de los estudios.

Cambios en la contractilidad cardíaca

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) disminuyó al menos 10 puntos porcentuales hasta menos del 50 % en el 4,2 % (65 de 1.557) de los pacientes en monoterapia con una evaluación de seguimiento, y en el 8,0 % (21 de 262) de los que también recibieron quimioterapia. Debe considerarse la monitorización cardíaca, incluida la evaluación de la FEVI al inicio y durante el tratamiento, en pacientes con factores de riesgo cardíaco o con enfermedades que puedan afectar a la FEVI.

Queratitis

La queratitis se produjo en el 0,6 % de los pacientes en monoterapia. Los pacientes con inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular u ojo rojo deben ser remitidos sin demora a un especialista en oftalmología.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado síndrome de Stevens-Johnson (raro) y necrólisis epidérmica tóxica (frecuencia no conocida). Debe informarse a los pacientes de los signos antes de comenzar; el tratamiento se interrumpe si aparecen y se suspende de inmediato si se diagnostica cualquiera de las dos enfermedades.

Anemia aplásica

Se han notificado casos raros de anemia aplásica, incluidos casos mortales. Los pacientes deben conocer los signos de alarma (fiebre persistente, hematomas, hemorragia, palidez, infección, fatiga). Si aparecen, debe considerarse una monitorización estrecha y la interrupción o suspensión del tratamiento, y osimertinib se suspende en caso de anemia aplásica confirmada.

Toxicidad del músculo esquelético

Se ha notificado miositis, y rabdomiólisis tras la comercialización. Los pacientes deben comunicar dolor muscular inexplicado, dolor a la palpación o debilidad muscular, dificultad para mover los brazos o las piernas, orina oscura del color del té o disminución de la micción.

Pacientes de edad avanzada y bajo peso corporal

Los pacientes de más de 65 años o con menos de 50 kg pueden tener un mayor riesgo de acontecimientos adversos de grado 3 o superior y deben ser vigilados estrechamente.

Reactivación de la hepatitis B

El virus de la hepatitis B puede reactivarse, causando en ocasiones hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Los pacientes con serología positiva para la hepatitis B deben ser vigilados para detectar signos clínicos y analíticos de reactivación. Si esta se produce, se interrumpe osimertinib y se trata al paciente según las directrices locales.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas. Deben utilizarse métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 2 meses después de la última dosis en las mujeres y 4 meses en los hombres. No puede excluirse un efecto reducido de los anticonceptivos hormonales.
• Embarazo: hay pocos datos o ninguno en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (letalidad embrionaria, reducción del crecimiento fetal y muerte neonatal), y osimertinib puede causar daño fetal. No debe utilizarse durante el embarazo salvo que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento.
• Lactancia: se desconoce si osimertinib o sus metabolitos pasan a la leche materna. Se encontraron en crías de rata lactantes, que crecieron mal y sobrevivieron menos, por lo que no puede excluirse un riesgo para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos. Los estudios en animales muestran efectos en los órganos reproductores masculinos y femeninos, y la fertilidad podría verse afectada.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Osimertinib no tiene influencia o esta es insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos de Tagrisso no requieren condiciones especiales de conservación. Se presentan en blísteres unidosis perforados de aluminio/aluminio, en cajas de 30 × 1 comprimidos (3 blísteres) o de 28 × 1 comprimidos (4 blísteres); es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Solo con receta médica (Rx), sujeto a prescripción médica restringida: el tratamiento lo inicia un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Osimertinib es un comprimido que se toma en el domicilio, por lo que se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata.