Osimertinib

Osimertinib è un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) che inibisce in modo irreversibile l’EGFR portatore di mutazioni sensibilizzanti (EGFRm) e la mutazione T790M, che rende i tumori resistenti ai precedenti inibitori dell’EGFR. Negli studi su cellule è risultato potente contro tutte le linee cellulari di NSCLC clinicamente rilevanti con mutazioni sensibilizzanti e con mutazione T790M, e molto meno attivo contro l’EGFR wild-type. Si prevede che il risparmio dell’EGFR wild-type limiti la tossicità.

Meccanismo d’azione

• Inibizione irreversibile: osimertinib è un TKI dell’EGFR di terza generazione. Inibisce l’EGFR mutato, compresa la mutazione gatekeeper T790M, che aumenta il legame dell’ATP da parte del recettore ed è associata alla resistenza ai precedenti inibitori dell’EGFR.
• Selettività: i valori apparenti di IC50 contro l’EGFR fosforilato erano 6–54 nM nelle linee cellulari mutate e 480 nM–1,8 µM nelle linee cellulari wild-type, quindi osimertinib è molto meno attivo contro l’EGFR wild-type in vitro.
• Attività antitumorale: osimertinib per via orale ha ridotto i tumori in modelli di xenotrapianto e in modelli murini transgenici di tumore polmonare con EGFRm e T790M.
• Metaboliti attivi: AZ7550 ha un profilo farmacologico simile a quello di osimertinib, e AZ5104 è più potente contro l’EGFR sia mutato sia wild-type. Ciascuno circola a circa il 10% dell’esposizione del farmaco progenitore allo stato stazionario.
• Elettrofisiologia cardiaca: un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha previsto un prolungamento del QTc dipendente dalla concentrazione di 14 ms a 80 mg (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%: 16 ms).

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco è di 6 ore (intervallo 3–24), talvolta con più picchi nelle prime 24 ore. La biodisponibilità assoluta è del 70%. Il cibo non la modifica in misura clinicamente significativa (AUC aumentata del 6%, Cmax diminuita del 7%), e omeprazolo non ha influito sull’esposizione. L’esposizione aumenta in proporzione alla dose tra 20 e 240 mg; la somministrazione una volta al giorno porta a un accumulo di circa 3 volte, con raggiungimento dello stato stazionario entro 15 giorni.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 918 l, indicativo di un’ampia distribuzione tissutale. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è del 94,7%. In uno studio PET, osimertinib ha attraversato rapidamente la barriera ematoencefalica, e il rapporto cervello/plasma era simile nei pazienti con metastasi cerebrali e nei volontari sani.
• Metabolismo: prevalentemente da parte di CYP3A4 e CYP3A5, soprattutto mediante ossidazione e dealchilazione. I due metaboliti attivi compaiono lentamente (tempo mediano al picco di 24 ore).
• Eliminazione: la clearance apparente è di 14,3 l/h e l’emivita terminale di circa 44 ore. Dopo una dose singola di 20 mg, il 67,8% è stato recuperato nelle feci e il 14,2% nelle urine; osimertinib immodificato rappresentava circa il 2% dell’eliminazione.
• Popolazioni speciali: età (25–91 anni), sesso, etnia, linea di terapia e abitudine al fumo non hanno un effetto clinicamente significativo sull’esposizione, e i piccoli effetti del peso corporeo e dell’albumina sierica non sono clinicamente rilevanti. La compromissione epatica lieve o moderata non ha aumentato l’esposizione. In uno studio a dose singola, la compromissione renale grave (clearance della creatinina da 15 a meno di 30 ml/min) ha aumentato l’AUC di 1,85 volte, mentre un’analisi di popolazione ha rilevato un’esposizione simile in tutti i gruppi di funzione renale. Non ci sono dati nella compromissione epatica grave.

Osimertinib in monoterapia è indicato negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) nei seguenti casi:

• Trattamento adiuvante: dopo resezione completa del tumore nell’NSCLC in stadio IB–IIIA i cui tumori presentano delezioni dell’esone 19 o mutazioni da sostituzione dell’esone 21 (L858R) di EGFR.
• NSCLC localmente avanzato, non resecabile: tumori con delezioni dell’esone 19 o mutazioni da sostituzione dell’esone 21 (L858R) di EGFR, nei quali la malattia non è progredita durante o dopo chemioradioterapia a base di platino.
• Trattamento di prima linea: NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR.
• Malattia positiva per la mutazione T790M: NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo per la mutazione T790M di EGFR.

Osimertinib è inoltre indicato in associazione a pemetrexed e chemioterapia a base di platino per il trattamento di prima linea di adulti con NSCLC avanzato i cui tumori presentano delezioni dell’esone 19 o mutazioni da sostituzione dell’esone 21 (L858R) di EGFR.

• Ipersensibilità a osimertinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• L’erba di San Giovanni non deve essere usata insieme a osimertinib.

I dati di sicurezza aggregati provengono da 1.956 pazienti con NSCLC con mutazione di EGFR che hanno assunto 80 mg al giorno in monoterapia in studi di fase da 1 a 3, e da 276 pazienti trattati con osimertinib insieme a pemetrexed e chemioterapia a base di platino. La maggior parte delle reazioni era di grado 1 o 2. Con la monoterapia le più frequentemente segnalate sono state diarrea (46%), rash (45%), paronichia (33%), cute secca (31%) e stomatite (23%). Reazioni di grado 3 e di grado 4 si sono verificate nell’11% e nello 0,2% dei pazienti; il 3,4% ha richiesto una riduzione della dose e il 5,5% ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Con la chemioterapia le più comuni sono state rash (49%), diarrea (43%), appetito ridotto (31%), stomatite (31%), paronichia (27%) e cute secca (24%).

Molto comuni (≥1/10): appetito ridotto, diarrea, stomatite, rash, paronichia, cute secca, prurito; e, come reperti di laboratorio, diminuzione della conta dei leucociti, dei linfociti, delle piastrine e dei neutrofili. Con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, sono molto comuni anche trombocitopenia, neutropenia, leucopenia e aumento della creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia, epistassi, malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni, alopecia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, orticaria, diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, aumento della creatinfosfochinasi ematica, prolungamento dell’intervallo QTc, aumento della creatinina ematica. Con la chemioterapia, sono comuni anche insufficienza cardiaca, iperpigmentazione cutanea ed eritema multiforme.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): cheratite, insufficienza cardiaca, iperpigmentazione cutanea, eritema multiforme, vasculite cutanea, miosite.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): anemia aplastica, sindrome di Stevens-Johnson.

Non nota: riattivazione dell’epatite B, polmonite eosinofila, necrolisi epidermica tossica (segnalata dopo la commercializzazione).

La malattia polmonare interstiziale (ILD) o le reazioni simili all’ILD si sono verificate nel 4,3% dei 1.956 pazienti in monoterapia, con otto casi fatali e nessuno nel contesto adiuvante; l’incidenza è stata del 10,4% nei pazienti giapponesi, e il tempo mediano all’insorgenza è stato di 85 giorni. Dopo chemioradioterapia a base di platino, la polmonite da radiazioni si è verificata nel 48% dei pazienti trattati con osimertinib e nel 38% dei pazienti trattati con placebo, con eventi di grado 3 nel 2,1%, tutti nel gruppo osimertinib. Un QTc superiore a 500 ms è stato riscontrato nell’1,1% dei pazienti in monoterapia. La diarrea è stata per lo più di grado 1 o 2, con grado 3 nell’1,5%.

Osimertinib è metabolizzato principalmente da CYP3A4 e CYP3A5 e può aumentare l’esposizione ad alcuni substrati di BCRP e della glicoproteina P.

• Forti induttori del CYP3A (fenitoina, rifampicina, carbamazepina): evitare. Rifampicina ha ridotto l’esposizione (AUC) a osimertinib allo stato stazionario del 78% e quella del metabolita AZ5104 dell’82%.
• Induttori moderati del CYP3A4 (bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil): possono ridurre anch’essi l’esposizione; usare con cautela o evitare quando possibile. Non sono disponibili dati clinici per raccomandare un aggiustamento della dose.
• Erba di San Giovanni: controindicata.
• Inibitori del CYP3A4: itraconazolo, un forte inibitore, non ha avuto un effetto clinicamente significativo (AUC aumentata del 24%, Cmax diminuita del 20%), quindi è improbabile che gli inibitori del CYP3A4 influenzino l’esposizione a osimertinib.
• Medicinali che riducono l’acidità gastrica: omeprazolo non ha causato variazioni clinicamente rilevanti, quindi questi medicinali possono essere usati senza restrizioni.
• Substrati di BCRP: l’AUC di rosuvastatina è aumentata del 35% e la Cmax del 72%. I pazienti che assumono medicinali dipendenti da BCRP con un indice terapeutico ristretto devono essere monitorati per eventuali variazioni della tollerabilità.
• Substrati della P-gp: l’AUC e la Cmax di fexofenadina sono aumentate del 56% e del 76% dopo una dose singola e del 27% e del 25% allo stato stazionario. I pazienti che assumono medicinali dipendenti dalla P-gp con un indice terapeutico ristretto (per esempio digossina, dabigatran, aliskiren) devono essere monitorati attentamente.
• Substrati del CYP3A4: l’esposizione a simvastatina è diminuita lievemente (AUC 9%, Cmax 23%), quindi le interazioni clinicamente rilevanti sono improbabili.
• Contraccettivi ormonali: non si può escludere una ridotta esposizione ai contraccettivi ormonali.
• Cibo: osimertinib può essere assunto con o senza cibo. L’erba di San Giovanni deve essere evitata.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Lo stato mutazionale di EGFR deve essere determinato con un test validato prima del trattamento (vedere Avvertenze speciali). La compressa viene assunta alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo.

Dose raccomandata

• 80 mg una volta al giorno, in monoterapia o insieme a pemetrexed e chemioterapia a base di platino (pemetrexed, cisplatino e carboplatino sono dosati secondo i rispettivi RCP).
• Trattamento adiuvante: fino alla recidiva della malattia o a tossicità inaccettabile. Il trattamento per più di 3 anni non è stato studiato.
• Malattia localmente avanzata o metastatica: fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Modo di somministrazione

La compressa viene deglutita intera con acqua e non viene frantumata, divisa o masticata. Se il paziente non riesce a deglutirla, la compressa può essere lasciata cadere senza frantumarla in 50 ml di acqua non gassata, mescolata fino alla dispersione e deglutita subito; si aggiunge poi mezzo bicchiere d’acqua per risciacquare eventuali residui e anche questo viene deglutito. Non devono essere aggiunti altri liquidi. Lo stesso metodo può essere usato per un sondino nasogastrico, con 15 ml di acqua per la dispersione e 15 ml per i risciacqui, somministrando i 30 ml entro 30 minuti dall’aggiunta delle compresse all’acqua.

Aggiustamenti della dose in caso di effetti indesiderati

Se è necessaria una riduzione della dose, la dose viene abbassata a 40 mg una volta al giorno. Le principali raccomandazioni dell’RCP sono:

• Malattia polmonare interstiziale o polmonite: interrompere definitivamente.
• Polmonite da radiazioni dopo chemioradioterapia a base di platino: grado 1, valutare la sospensione o proseguire secondo l’indicazione clinica; grado 2, sospendere fino alla risoluzione dei sintomi e poi riprendere, ma interrompere definitivamente se i sintomi non si risolvono entro 4 settimane o se il grado 2 si ripresenta; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Intervallo QTc superiore a 500 ms in almeno 2 ECG separati: sospendere fino a quando il QTc è inferiore a 481 ms, o tornato al valore basale se questo era di 481 ms o più, quindi riprendere a 40 mg. Interrompere definitivamente se il prolungamento del QTc si accompagna a segni o sintomi di aritmia grave.
• Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o anemia aplastica: interrompere definitivamente.
• Qualsiasi altra reazione avversa di grado 3 o superiore: sospendere per un massimo di 3 settimane. Se migliora a grado 0–2 entro tale periodo, riprendere a 80 mg o 40 mg; in caso contrario, interrompere definitivamente.
• In associazione alla chemioterapia: ciascun componente può essere modificato nella dose come appropriato, e cisplatino e/o carboplatino sono utilizzati per un massimo di 4 cicli.

Popolazioni speciali

• Età, peso corporeo, sesso, etnia e abitudine al fumo: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nella compromissione grave, quindi l’uso non è raccomandato finché non saranno disponibili più dati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve, moderata o grave. La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nella malattia renale terminale (clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min) o in dialisi; usare cautela nella compromissione grave e terminale.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata viene recuperata, a meno che la dose successiva non sia prevista entro 12 ore.

Test per le mutazioni di EGFR

Lo stato mutazionale di EGFR deve essere confermato con un test validato prima del trattamento. Per il trattamento adiuvante e per la malattia localmente avanzata non resecabile dopo chemioradioterapia si utilizza il DNA del tessuto tumorale; nella malattia localmente avanzata o metastatica possono essere utilizzati il tessuto tumorale o il DNA tumorale circolante del plasma. Se un test sul plasma è negativo, dovrebbe seguire un test sul tessuto, ove possibile, perché i test sul plasma possono dare risultati falsi negativi.

Malattia polmonare interstiziale

Si sono verificate malattia polmonare interstiziale (ILD) grave, pericolosa per la vita o fatale, o reazioni simili all’ILD, come la polmonite, anche dopo chemioradioterapia definitiva a base di platino. La maggior parte dei casi è migliorata o si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Ogni paziente con insorgenza acuta o peggioramento inspiegato di dispnea, tosse o febbre deve essere valutato per una possibile ILD, e il trattamento viene sospeso durante gli accertamenti. Se viene diagnosticata una ILD, osimertinib viene interrotto; la ripresa deve essere considerata solo dopo un’attenta valutazione del beneficio e del rischio. La polmonite da radiazioni si osserva di solito fino a un anno dopo la radioterapia polmonare. I pazienti con anamnesi di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto steroidi o ILD clinicamente attiva sono stati esclusi dagli studi.

Prolungamento dell’intervallo QTc

Si verifica un prolungamento del QTc, che può aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari (come torsione di punta) o di morte improvvisa, sebbene negli studi non siano state segnalate aritmie correlate al QTc. L’uso deve essere evitato, ove possibile, nella sindrome congenita del QT lungo. Il monitoraggio periodico dell’ECG e degli elettroliti deve essere considerato nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. I pazienti con anomalie del ritmo o della conduzione clinicamente importanti (per esempio un QTc superiore a 470 ms) sono stati esclusi dagli studi.

Variazioni della contrattilità cardiaca

La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è diminuita di almeno 10 punti percentuali fino a un valore inferiore al 50% nel 4,2% (65 su 1.557) dei pazienti in monoterapia con una valutazione di follow-up, e nell’8,0% (21 su 262) di quelli che hanno ricevuto anche la chemioterapia. Il monitoraggio cardiaco, compresa la valutazione della LVEF al basale e durante il trattamento, deve essere considerato nei pazienti con fattori di rischio cardiaco o condizioni che possono influire sulla LVEF.

Cheratite

La cheratite si è verificata nello 0,6% dei pazienti in monoterapia. I pazienti con infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare o occhio rosso devono essere inviati tempestivamente a uno specialista oculista.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati segnalati sindrome di Stevens-Johnson (rara) e necrolisi epidermica tossica (frequenza non nota). I pazienti devono essere informati dei segni prima dell’inizio; il trattamento viene sospeso se compaiono e interrotto immediatamente se viene diagnosticata una delle due condizioni.

Anemia aplastica

Sono stati segnalati rari casi di anemia aplastica, compresi casi fatali. I pazienti devono conoscere i segnali di allarme (febbre persistente, lividi, sanguinamento, pallore, infezione, affaticamento). Se compaiono, devono essere considerati uno stretto monitoraggio e la sospensione o l’interruzione del trattamento, e osimertinib viene interrotto in caso di anemia aplastica confermata.

Tossicità del muscolo scheletrico

È stata segnalata miosite, e rabdomiolisi dopo la commercializzazione. I pazienti devono riferire dolore muscolare inspiegato, dolorabilità o debolezza muscolare, difficoltà a muovere le braccia o le gambe, urine scure color tè o riduzione della minzione.

Pazienti anziani e basso peso corporeo

I pazienti di età superiore a 65 anni o di peso inferiore a 50 kg possono avere un rischio più elevato di eventi avversi di grado 3 o superiore e devono essere monitorati attentamente.

Riattivazione dell’epatite B

Il virus dell’epatite B può riattivarsi, causando talvolta epatite fulminante, insufficienza epatica e morte. I pazienti con sierologia positiva per l’epatite B devono essere monitorati per segni clinici e di laboratorio di riattivazione. Se questa si verifica, osimertinib viene sospeso e il paziente viene gestito secondo le linee guida locali.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare di intraprendere una gravidanza. Deve essere utilizzata una contraccezione efficace per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose dalle donne e per 4 mesi dagli uomini. Non si può escludere una ridotta efficacia dei contraccettivi ormonali.
• Gravidanza: i dati nelle donne in gravidanza sono scarsi o assenti. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (letalità embrionale, ridotta crescita fetale e morte neonatale), e osimertinib può causare danno fetale. Non deve essere usato in gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento.
• Allattamento: non è noto se osimertinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Sono stati rilevati nei cuccioli di ratto allattati, che sono cresciuti poco e sono sopravvissuti meno, quindi non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.
• Fertilità: non esistono dati nell’uomo. Gli studi sugli animali mostrano effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili, e la fertilità potrebbe essere compromessa.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente privo di sodio.

Effetto sulla guida

Osimertinib non ha alcuna influenza, o ha un’influenza trascurabile, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse di Tagrisso non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister perforati monodose in alluminio/alluminio, in astucci da 30 × 1 compresse (3 blister) o da 28 × 1 compresse (4 blister); non tutte le confezioni possono essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), soggetto a prescrizione medica limitativa: il trattamento viene iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Osimertinib è una compressa assunta a domicilio, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.