Осимертиниб

Осимертиниб — ингибитор тирозинкиназы (ИТК), необратимо ингибирующий EGFR с сенсибилизирующими мутациями (EGFRm) и мутацию T790M, которая делает опухоли устойчивыми к ранее применявшимся ингибиторам EGFR. В клеточных исследованиях он был активен в отношении всех клинически значимых клеточных линий НМРЛ с сенсибилизирующими мутациями и мутацией T790M и значительно менее активен в отношении EGFR дикого типа. Ожидается, что отсутствие воздействия на EGFR дикого типа ограничивает токсичность.

Механизм действия

• Необратимое ингибирование: осимертиниб — ИТК EGFR третьего поколения. Он ингибирует мутантный EGFR, включая мутацию-привратник T790M, которая усиливает связывание АТФ рецептором и связана с устойчивостью к ранее применявшимся ингибиторам EGFR.
• Селективность: кажущиеся значения IC50 в отношении фосфорилированного EGFR составляли 6–54 нМ в мутантных клеточных линиях и 480 нМ–1,8 мкМ в клеточных линиях дикого типа, поэтому in vitro осимертиниб значительно менее активен в отношении EGFR дикого типа.
• Противоопухолевая активность: пероральный осимертиниб уменьшал опухоли в ксенотрансплантатных и трансгенных мышиных моделях опухолей легких с EGFRm и T790M.
• Активные метаболиты: AZ7550 имеет фармакологический профиль, сходный с профилем осимертиниба, а AZ5104 более активен в отношении как мутантного, так и EGFR дикого типа. Каждый циркулирует примерно в 10 % от экспозиции исходного препарата в равновесном состоянии.
• Электрофизиология сердца: фармакокинетико-фармакодинамический анализ предсказал зависящее от концентрации удлинение QTc на 14 мс при дозе 80 мг (верхняя граница 90 % доверительного интервала — 16 мс).

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени достижения максимальной концентрации — 6 часов (диапазон 3–24), иногда с несколькими пиками в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность составляет 70 %. Пища не изменяет ее в клинически значимой степени (AUC повышается на 6 %, Cmax снижается на 7 %), а омепразол не влиял на экспозицию. Экспозиция растет пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 240 мг; при приеме один раз в сутки происходит примерно 3-кратная кумуляция, равновесное состояние достигается в течение 15 дней.
• Распределение: объем распределения в равновесном состоянии составляет 918 л, что указывает на обширное тканевое распределение. Связывание с белками плазмы in vitro составляет 94,7 %. В исследовании с ПЭТ осимертиниб быстро проникал через гематоэнцефалический барьер, а отношение концентраций в головном мозге и плазме было сходным у пациентов с метастазами в головной мозг и у здоровых добровольцев.
• Метаболизм: преимущественно CYP3A4 и CYP3A5, главным образом путем окисления и деалкилирования. Два активных метаболита появляются медленно (медиана времени достижения максимальной концентрации — 24 часа).
• Выведение: кажущийся клиренс составляет 14,3 л/ч, а конечный период полувыведения — около 44 часов. После однократной дозы 20 мг 67,8 % было обнаружено в кале и 14,2 % — в моче; неизмененный осимертиниб составлял около 2 % выведения.
• Особые группы пациентов: возраст (25–91 год), пол, этническая принадлежность, линия терапии и статус курения не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию, а небольшие эффекты массы тела и сывороточного альбумина клинически не значимы. Легкое или умеренное нарушение функции печени не повышало экспозицию. В исследовании однократной дозы тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина от 15 до менее 30 мл/мин) повышало AUC в 1,85 раза, тогда как популяционный анализ выявил сходную экспозицию во всех группах функции почек. Данных при тяжелом нарушении функции печени нет.

Осимертиниб в виде монотерапии показан взрослым с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в следующих случаях:

• Адъювантная терапия: после полной резекции опухоли при НМРЛ стадии IB–IIIA, опухоли которого имеют делеции в экзоне 19 или мутации замещения в экзоне 21 (L858R) EGFR.
• Местнораспространенный нерезектабельный НМРЛ: опухоли с делециями в экзоне 19 или мутациями замещения в экзоне 21 (L858R) EGFR, при которых заболевание не прогрессировало во время или после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.
• Терапия первой линии: местнораспространенный или метастатический НМРЛ с активирующими мутациями EGFR.
• Заболевание с мутацией T790M: местнораспространенный или метастатический НМРЛ с мутацией T790M EGFR.

Осимертиниб также показан в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе препаратов платины для терапии первой линии у взрослых с распространенным НМРЛ, опухоли которого имеют делеции в экзоне 19 или мутации замещения в экзоне 21 (L858R) EGFR.

• Гиперчувствительность к осимертинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Зверобой нельзя применять одновременно с осимертинибом.

Объединенные данные по безопасности получены у 1 956 пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR, принимавших 80 мг в сутки в виде монотерапии в исследованиях фазы 1–3, и у 276 пациентов, получавших осимертиниб с пеметрекседом и химиотерапией на основе препаратов платины. Большинство реакций были 1-й или 2-й степени. При монотерапии чаще всего сообщалось о диарее (46 %), сыпи (45 %), паронихии (33 %), сухости кожи (31 %) и стоматите (23 %). Реакции 3-й и 4-й степени развились у 11 % и 0,2 % пациентов; у 3,4 % потребовалось снижение дозы, а 5,5 % прекратили лечение из-за нежелательных реакций. При химиотерапии наиболее частыми были сыпь (49 %), диарея (43 %), снижение аппетита (31 %), стоматит (31 %), паронихия (27 %) и сухость кожи (24 %).

Очень частые (≥1/10): снижение аппетита, диарея, стоматит, сыпь, паронихия, сухость кожи, зуд; а также, как лабораторные изменения, снижение количества лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. При применении с пеметрекседом и химиотерапией на основе препаратов платины тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения и повышение креатинина в крови также очень частые.

Частые (≥1/100 до <1/10): тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения, носовое кровотечение, интерстициальное заболевание легких, лучевой пневмонит, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение креатинфосфокиназы в крови, удлинение интервала QTc, повышение креатинина в крови. При химиотерапии сердечная недостаточность, гиперпигментация кожи и многоформная эритема также частые.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): кератит, сердечная недостаточность, гиперпигментация кожи, многоформная эритема, кожный васкулит, миозит.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): апластическая анемия, синдром Стивенса — Джонсона.

Частота неизвестна: реактивация гепатита B, эозинофильная пневмония, токсический эпидермальный некролиз (сообщалось после выхода препарата на рынок).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или ИЗЛ-подобные реакции развились у 4,3 % из 1 956 пациентов при монотерапии, с восемью летальными исходами и ни одним при адъювантной терапии; частота составила 10,4 % у японских пациентов, а медиана времени до развития — 85 дней. После химиолучевой терапии на основе препаратов платины лучевой пневмонит развился у 48 % пациентов, получавших осимертиниб, и у 38 % пациентов, получавших плацебо, при этом явления 3-й степени отмечены у 2,1 %, все — в группе осимертиниба. QTc выше 500 мс обнаружен у 1,1 % пациентов при монотерапии. Диарея в основном была 1-й или 2-й степени, 3-й степени — у 1,5 %.

Осимертиниб метаболизируется главным образом CYP3A4 и CYP3A5 и может повышать экспозицию некоторых субстратов BCRP и P-гликопротеина.

• Сильные индукторы CYP3A (фенитоин, рифампицин, карбамазепин): избегать. Рифампицин снижал экспозицию осимертиниба (AUC) в равновесном состоянии на 78 %, а его метаболита AZ5104 — на 82 %.
• Умеренные индукторы CYP3A4 (бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил): также могут снижать экспозицию; применять с осторожностью или по возможности избегать. Клинических данных для рекомендации по коррекции дозы нет.
• Зверобой: противопоказан.
• Ингибиторы CYP3A4: итраконазол, сильный ингибитор, не оказал клинически значимого влияния (AUC повысилась на 24 %, Cmax снизилась на 20 %), поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не влияют на экспозицию осимертиниба.
• Препараты, снижающие кислотность желудочного сока: омепразол не вызывал клинически значимых изменений, поэтому их можно применять без ограничений.
• Субстраты BCRP: AUC розувастатина повысилась на 35 %, а Cmax — на 72 %. За пациентами, принимающими зависимые от BCRP препараты с узким терапевтическим диапазоном, следует наблюдать на предмет изменения переносимости.
• Субстраты P-gp: AUC и Cmax фексофенадина повысились на 56 % и 76 % после однократной дозы и на 27 % и 25 % в равновесном состоянии. За пациентами, принимающими зависимые от P-gp препараты с узким терапевтическим диапазоном (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), следует внимательно наблюдать.
• Субстраты CYP3A4: экспозиция симвастатина слегка снизилась (AUC 9 %, Cmax 23 %), поэтому клинически значимые взаимодействия маловероятны.
• Гормональные контрацептивы: нельзя исключить снижения экспозиции гормональных контрацептивов.
• Пища: осимертиниб можно принимать независимо от приема пищи. Зверобоя следует избегать.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Статус мутации EGFR необходимо определить валидированным тестом до начала лечения (см. Особые указания). Таблетку принимают в одно и то же время каждый день независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза

• 80 мг один раз в сутки в виде монотерапии или вместе с пеметрекседом и химиотерапией на основе препаратов платины (пеметрексед, цисплатин и карбоплатин дозируют в соответствии с их собственными SmPC).
• Адъювантная терапия: до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности. Лечение дольше 3 лет не изучалось.
• Местнораспространенное или метастатическое заболевание: до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Способ применения

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, не измельчают, не делят и не жуют. Если пациент не может ее проглотить, таблетку можно, не измельчая, опустить в 50 мл негазированной воды, перемешать до диспергирования и сразу выпить; затем для ополаскивания остатков добавляют полстакана воды и также выпивают. Другие жидкости добавлять не следует. Тот же способ можно использовать для назогастрального зонда: 15 мл воды для диспергирования и 15 мл для ополаскивания, при этом 30 мл вводят в течение 30 минут после добавления таблеток в воду.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Если необходимо снижение дозы, дозу уменьшают до 40 мг один раз в сутки. Основные рекомендации SmPC:

• Интерстициальное заболевание легких или пневмонит: окончательно прекратить лечение.
• Лучевой пневмонит после химиолучевой терапии на основе препаратов платины: 1-я степень — рассмотреть приостановку лечения или продолжить по клиническим показаниям; 2-я степень — приостановить до разрешения симптомов, затем возобновить, но окончательно прекратить, если симптомы не разрешаются в течение 4 недель или если 2-я степень рецидивирует; 3-я или 4-я степень — окончательно прекратить.
• Интервал QTc более 500 мс по крайней мере на 2 отдельных ЭКГ: приостановить до тех пор, пока QTc не станет ниже 481 мс или не вернется к исходному уровню, если исходно он составлял 481 мс или более, затем возобновить в дозе 40 мг. Окончательно прекратить, если удлинение QTc сопровождается признаками или симптомами тяжелой аритмии.
• Синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или апластическая анемия: окончательно прекратить.
• Любая другая нежелательная реакция 3-й степени или выше: приостановить на срок до 3 недель. Если за это время она улучшится до 0–2-й степени, возобновить в дозе 80 мг или 40 мг; если нет, окончательно прекратить.
• В комбинации с химиотерапией: дозу каждого компонента можно изменять по показаниям, а цисплатин и/или карбоплатин применяют не более 4 циклов.

Особые группы пациентов

• Возраст, масса тела, пол, этническая принадлежность и статус курения: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при легком (Child-Pugh A) или умеренном (Child-Pugh B) нарушении. Безопасность и эффективность при тяжелом нарушении не установлены, поэтому применение не рекомендуется до появления новых данных.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при легком, умеренном или тяжелом нарушении. Безопасность и эффективность при терминальной стадии почечной недостаточности (клиренс креатинина ниже 15 мл/мин) или на диализе не установлены; при тяжелом и терминальном нарушении следует соблюдать осторожность.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу восполняют, за исключением случая, когда следующую дозу нужно принять в течение 12 часов.

Тестирование на мутации EGFR

Статус мутации EGFR необходимо подтвердить валидированным тестом до начала лечения. Для адъювантной терапии и при нерезектабельном местнораспространенном заболевании после химиолучевой терапии используют ДНК опухолевой ткани; при местнораспространенном или метастатическом заболевании можно использовать опухолевую ткань или циркулирующую опухолевую ДНК из плазмы. Если тест плазмы отрицательный, по возможности следует провести тест ткани, поскольку тесты плазмы могут давать ложноотрицательные результаты.

Интерстициальное заболевание легких

Возникали тяжелые, угрожающие жизни или смертельные случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или ИЗЛ-подобных реакций, таких как пневмонит, в том числе после радикальной химиолучевой терапии на основе препаратов платины. В большинстве случаев состояние улучшалось или разрешалось после прерывания лечения. Любого пациента с острым началом или необъяснимым ухудшением одышки, кашля или лихорадки следует обследовать на предмет ИЗЛ, а лечение прерывают на время обследования. При диагностировании ИЗЛ осимертиниб отменяют; возобновление следует рассматривать только после тщательной оценки пользы и риска. Лучевой пневмонит обычно наблюдается в течение года после лучевой терапии легких. Пациенты с ИЗЛ в анамнезе, лекарственным ИЗЛ, лучевым пневмонитом, потребовавшим стероидов, или клинически активным ИЗЛ были исключены из исследований.

Удлинение интервала QTc

Происходит удлинение QTc, которое может повышать риск желудочковых тахиаритмий (таких как тахикардия torsade de pointes) или внезапной смерти, хотя в исследованиях аритмии, связанные с QTc, не регистрировались. Следует по возможности избегать применения при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. Периодический контроль ЭКГ и электролитов следует рассмотреть у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или принимающих препараты, удлиняющие интервал QTc. Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма или проводимости (например, QTc выше 470 мс) были исключены из исследований.

Изменения сократимости сердца

Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снизилась как минимум на 10 процентных пунктов до значения ниже 50 % у 4,2 % (65 из 1 557) пациентов, получавших монотерапию и прошедших последующую оценку, и у 8,0 % (21 из 262) пациентов, получавших также химиотерапию. Кардиологический мониторинг, включая оценку ФВЛЖ в начале и во время лечения, следует рассмотреть у пациентов с сердечными факторами риска или состояниями, способными влиять на ФВЛЖ.

Кератит

Кератит развился у 0,6 % пациентов при монотерапии. Пациентов с острым или усиливающимся воспалением глаз, слезотечением, светочувствительностью, нечеткостью зрения, болью в глазу или покраснением глаза следует незамедлительно направить к офтальмологу.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о синдроме Стивенса — Джонсона (редко) и токсическом эпидермальном некролизе (частота неизвестна). Пациентов следует до начала лечения проинформировать о признаках; лечение прерывают при их появлении и немедленно отменяют при диагностировании любого из этих состояний.

Апластическая анемия

Сообщалось о редких случаях апластической анемии, в том числе с летальным исходом. Пациенты должны знать тревожные признаки (стойкая лихорадка, кровоподтеки, кровотечение, бледность, инфекция, утомляемость). При их появлении следует рассмотреть тщательное наблюдение и прерывание или отмену лечения, а при подтвержденной апластической анемии осимертиниб отменяют.

Токсическое действие на скелетные мышцы

Сообщалось о миозите, а после выхода препарата на рынок — о рабдомиолизе. Пациенты должны сообщать о необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, затруднениях при движении рук или ног, моче темного, чайного цвета или уменьшении мочеиспускания.

Пожилые пациенты и низкая масса тела

У пациентов старше 65 лет или с массой тела менее 50 кг может быть выше риск нежелательных явлений 3-й степени или выше, и за ними следует тщательно наблюдать.

Реактивация гепатита B

Вирус гепатита B может реактивироваться, иногда вызывая фульминантный гепатит, печеночную недостаточность и смерть. За пациентами с положительной серологией на гепатит B следует наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков реактивации. Если она развивается, осимертиниб приостанавливают, а пациента ведут в соответствии с местными рекомендациями.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует избегать наступления беременности. Эффективную контрацепцию следует применять в течение не менее 2 месяцев после последней дозы женщинам и 4 месяцев мужчинам. Нельзя исключить сниженное действие гормональных контрацептивов.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин мало или нет совсем. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (эмбриональная летальность, снижение роста плода и неонатальная смерть), и осимертиниб может причинять вред плоду. Его не следует применять при беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Они были обнаружены у сосавших крысят, которые плохо росли и хуже выживали, поэтому риск для грудного ребенка нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения.
• Фертильность: данных у человека нет. Исследования на животных показывают влияние на мужские и женские репродуктивные органы, и фертильность может быть нарушена.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на вождение

Осимертиниб не влияет или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки Tagrisso не требуют особых условий хранения. Они поставляются в перфорированных алюминиевых/алюминиевых блистерах с единичными дозами, в картонных пачках по 30 × 1 таблетке (3 блистера) или 28 × 1 таблетке (4 блистера); не все размеры упаковок могут поступать в продажу. Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), с ограниченным порядком назначения: лечение начинает врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Осимертиниб — таблетка, которую принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.