Ondansetron

Ondansetron ist ein potenter und hochselektiver Antagonist des Serotonin-5-HT3-Rezeptors. Auf welche Weise es Übelkeit und Erbrechen genau kontrolliert, ist nicht bekannt. Es verändert die Prolaktin-Plasmakonzentrationen nicht.

Wirkmechanismus

• Blockade des Brechreflexes: Zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie können im Dünndarm Serotonin (5-HT) freisetzen und den Brechreflex auslösen, indem sie 5-HT3-Rezeptoren an afferenten Vagusnerven aktivieren. Ondansetron blockiert den Beginn dieses Reflexes.
• Zentraler Weg: Die Aktivierung vagaler Afferenzen kann auch in der Area postrema am Boden des vierten Ventrikels Serotonin freisetzen und das Erbrechen über einen zentralen Mechanismus fördern. Die antiemetische Wirkung beruht daher wahrscheinlich auf einer Antagonisierung von 5-HT3-Rezeptoren an Neuronen sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem.
• Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen: Der Mechanismus ist nicht bekannt; möglicherweise bestehen gemeinsame Wege mit Übelkeit und Erbrechen durch zytotoxische Arzneimittel.
• QT-Intervall: Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig. In einer Placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten Crossover-Studie an 58 gesunden Erwachsenen führten 32 mg, über 15 Minuten intravenös infundiert, nach Korrektur um den Ausgangswert zu einer maximalen mittleren Differenz des QTcF gegenüber Placebo von 19,6 ms (obere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls 21,5 ms).

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach oraler Gabe wird Ondansetron passiv und vollständig aus dem Darm resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus. Maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 1,5 Stunden nach einer Dosis erreicht. Oberhalb von 8 mg steigt die Exposition stärker als dosisproportional an, wahrscheinlich weil der First-Pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen verringert ist. Die mittlere Bioverfügbarkeit nach einer 8-mg-Tablette beträgt bei gesunden Männern etwa 55–60 %; Nahrung erhöht sie geringfügig, Antazida nicht.
• Verteilung: Die Disposition ist nach oraler, intramuskulärer und intravenöser Gabe ähnlich, mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 3 Stunden und einem Verteilungsvolumen im Steady State von etwa 140 Litern. Die Exposition nach intramuskulärer und intravenöser Gabe ist gleichwertig. Die Plasmaproteinbindung beträgt 70–76 %.
• Metabolismus: Die Clearance von Ondansetron erfolgt hauptsächlich durch hepatischen Metabolismus auf mehreren Enzymwegen, darunter CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Das Fehlen von CYP2D6 (der Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf seine Kinetik.
• Elimination: Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik ändert sich bei wiederholter Gabe nicht.
• Besondere Patientengruppen: Bei chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten war die gewichtsnormalisierte Clearance etwa 30 % langsamer als im Alter von 5 bis 24 Monaten, aber vergleichbar mit der im Alter von 3 bis 12 Jahren; die mittlere Halbwertszeit betrug 6,7 Stunden bei 1–4 Monaten gegenüber 2,9 Stunden bei 5–24 Monaten und bei 3–12 Jahren, was teilweise durch das höhere Gesamtkörperwasser und das größere Verteilungsvolumen wasserlöslicher Arzneimittel bei Säuglingen erklärt wird. Bei mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung ist die Clearance deutlich vermindert und die Halbwertszeit deutlich verlängert.

Die Fachinformationen von Zofran für die Tabletten und für die Injektionslösung nennen dieselben Anwendungsgebiete.

• Chemotherapie und Strahlentherapie (Erwachsene): Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen, die durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie ausgelöst werden.
• Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (Erwachsene): Vorbeugung und Behandlung. Die Tabletten werden zur Vorbeugung angewendet; zur Behandlung bereits aufgetretener postoperativer Übelkeit und bereits aufgetretenen postoperativen Erbrechens verweist die Fachinformation der Tabletten auf die Injektionslösung.
• Chemotherapie (Kinder ab 6 Monaten): Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen, die durch Chemotherapie ausgelöst werden.
• Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (Kinder ab 1 Monat): Orales Ondansetron wurde für diese Anwendung nicht untersucht, und die Fachinformation empfiehlt die Injektionslösung.

• Überempfindlichkeit gegen Ondansetron, gegen einen anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten (zum Beispiel Granisetron oder Dolasetron) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin, da bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Apomorphinhydrochlorid über eine ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust berichtet wurde.

Kopfschmerzen sind die einzige sehr häufige Reaktion. Die Häufigkeitsangaben gelten für die empfohlenen Standarddosen: Sehr häufige bis gelegentliche Reaktionen stammen aus klinischen Studien (unter Berücksichtigung der Placebo-Raten), seltene und sehr seltene hauptsächlich aus Daten nach der Markteinführung. Das Profil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar.

Sehr häufig (≥1/10): Kopfschmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Gefühl von Hitzewallung oder Wärme; Verstopfung; lokale Reaktionen an der Stelle der intravenösen Injektion (Injektionslösung).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Krampfanfälle; Bewegungsstörungen, einschließlich extrapyramidaler Reaktionen wie dystoner Reaktionen, okulogyrer Krise und Dyskinesie (beobachtet ohne eindeutigen Nachweis anhaltender klinischer Folgen); Herzrhythmusstörungen; Brustschmerzen mit oder ohne ST-Strecken-Senkung; Bradykardie; Hypotonie; Schluckauf; asymptomatische Erhöhungen der Leberfunktionswerte (häufig bei Patienten unter Cisplatin-Chemotherapie beobachtet).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen, manchmal schwer, einschließlich Anaphylaxie (Kreuzempfindlichkeit mit anderen selektiven 5-HT3-Antagonisten kann auftreten); Schwindel, hauptsächlich bei schneller intravenöser Gabe; vorübergehende Sehstörungen wie verschwommenes Sehen, hauptsächlich bei intravenöser Gabe; QTc-Verlängerung, einschließlich Torsade de pointes.

Sehr selten (<1/10.000): Vorübergehende Blindheit, hauptsächlich bei intravenöser Gabe (die meisten Fälle klangen innerhalb von 20 Minuten ab; die meisten Patienten hatten eine Chemotherapie einschließlich Cisplatin erhalten, und einige Fälle wurden als kortikalen Ursprungs gemeldet); toxischer Hautausschlag, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse.

Nicht bekannt: Myokardischämie.

Die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen sind Anaphylaxie, QT-Verlängerung mit Torsade de pointes und Myokardischämie (siehe Besondere Hinweise).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ondansetron den Metabolismus anderer Arzneimittel induziert oder hemmt, mit denen es üblicherweise gegeben wird. Spezifische Studien ergaben keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Thiopental oder Propofol.

• Apomorphin: kontraindiziert wegen Berichten über ausgeprägte Hypotonie und Bewusstseinsverlust.
• QT-verlängernde Arzneimittel und Arzneimittel, die Elektrolytstörungen verursachen: Vorsicht ist geboten. Die Gabe von Ondansetron zusammen mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann zu einer zusätzlichen QT-Verlängerung führen (siehe Besondere Hinweise).
• Starke CYP3A4-Induktoren (Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin): Die orale Clearance von Ondansetron war erhöht und die Plasmakonzentrationen waren erniedrigt.
• Serotonerge Arzneimittel (SSRI, SNRI, Buprenorphin): Über ein Serotoninsyndrom mit verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien wurde berichtet. Wenn die Kombination klinisch gerechtfertigt ist, sollte der Patient überwacht werden.
• Enzymhemmung oder -mangel: Ondansetron wird durch mehrere Cytochrom-P-450-Enzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2) metabolisiert, sodass die Hemmung oder verminderte Aktivität eines dieser Enzyme, wie ein genetischer CYP2D6-Mangel, normalerweise durch die anderen ausgeglichen wird und zu keiner oder nur einer geringen Änderung der Gesamtclearance oder des Dosisbedarfs führen sollte.
• Nahrung und Antazida: Nahrung erhöht die Bioverfügbarkeit geringfügig; Antazida nicht.

Das Dosierungsschema wird nach dem Schweregrad der Emesis gewählt, da das emetogene Potenzial einer Krebsbehandlung je nach den eingesetzten Dosen und Kombinationen von Chemotherapie und Strahlentherapie variiert. Die Tabletten werden im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt. Die Injektionslösung wird als intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder als intravenöse Infusion nach Verdünnung gegeben (zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 der zugehörigen Fachinformation).

Chemotherapie und Strahlentherapie bei Erwachsenen, Tabletten

• Emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie: 8 mg oral 1 bis 2 Stunden vor der Behandlung, danach 8 mg oral alle 12 Stunden für bis zu 5 Tage.
• Hoch emetogene Chemotherapie: eine orale Einzeldosis von 24 mg zusammen mit 12 mg Dexamethason-Natriumphosphat oral, ein oder zwei Stunden vor der Chemotherapie. Nach den ersten 24 Stunden können 8 mg zweimal täglich oral für 5 Tage nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt werden.

Chemotherapie und Strahlentherapie bei Erwachsenen, Injektionslösung

• Emetogene Chemotherapie oder Strahlentherapie: in den ersten 24 Stunden eine Einzeldosis von 8 mg als langsame intravenöse Injektion (über mindestens 30 Sekunden) oder als intramuskuläre Injektion unmittelbar vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg oral alle 12 Stunden. Zum Schutz vor verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden wird 8 mg zweimal täglich oral für 5 Tage nach einem Behandlungszyklus fortgesetzt.
• Hoch emetogene Chemotherapie (zum Beispiel hoch dosiertes Cisplatin): eines der folgenden Schemata in den ersten 24 Stunden, gewählt nach der Intensität der emetogenen Behandlung:
  • eine Einzeldosis von 8 mg als langsame intravenöse Injektion (mindestens 30 Sekunden) oder intramuskulär, unmittelbar vor der Chemotherapie;
  • 8 mg als langsame intravenöse Injektion oder intramuskulär unmittelbar vor der Chemotherapie, gefolgt von zwei weiteren Dosen zu 8 mg im Abstand von 4 Stunden oder von einer Dauerinfusion von 1 mg pro Stunde über 24 Stunden;
  • eine intravenöse Anfangsdosis von bis zu 16 mg, verdünnt in 50–100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung und unmittelbar vor der Chemotherapie über mindestens 15 Minuten infundiert, der zwei weitere Dosen zu 8 mg im Abstand von 4 Stunden als langsame intravenöse Injektion oder intramuskulär folgen können.
• Es sollte keine Dosis über 16 mg als Injektion oder Infusion gegeben werden, da das Risiko einer QT-Verlängerung mit der Dosis steigt.
• Die zusätzliche Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 20 mg Dexamethason-Natriumphosphat vor der Chemotherapie kann die Wirksamkeit bei hoch emetogener Chemotherapie verbessern. Nach den ersten 24 Stunden schützt orales Ondansetron 8 mg zweimal täglich über 5 Tage vor verzögertem oder anhaltendem Erbrechen.

Chemotherapie bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen

• Die Dosis kann nach Körperoberfläche oder nach Körpergewicht berechnet werden. Eine gewichtsbezogene Dosierung ergibt eine höhere Gesamttagesdosis als eine Dosierung nach Körperoberfläche. Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Vorbeugung von verzögerter oder anhaltender Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Chemotherapie-induziertem Erbrechen oder zu Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Strahlentherapie-induziertem Erbrechen bei Kindern vor.
• Nach Körperoberfläche: 5 mg/m² als intravenöse Einzeldosis unmittelbar vor der Chemotherapie (die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten). Die orale Gabe kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage fortgesetzt werden: bei einer Körperoberfläche unter 0,6 m² 2 mg oral 12 Stunden später und danach 2 mg alle 12 Stunden; bei 0,6 m² oder mehr 4 mg oral 12 Stunden später und danach 4 mg alle 12 Stunden.
• Nach Körpergewicht: 0,15 mg/kg als intravenöse Einzeldosis unmittelbar vor der Chemotherapie (nicht über 8 mg), mit zwei weiteren intravenösen Dosen im Abstand von 4 Stunden. Die orale Gabe kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tage fortgesetzt werden, mit 2 mg oder 4 mg alle 12 Stunden, je nach einer Gewichtsgrenze bei 10 kg (die genaue Grenze geben die Tabellen der Fachinformation an).
• Die Gesamtdosis über 24 Stunden darf die Erwachsenendosis von 32 mg nicht überschreiten. Die 2-mg-Dosis lässt sich nicht aus den 4-mg-Tabletten herstellen, die nicht dafür ausgelegt sind, in zwei gleiche Hälften geteilt zu werden.
• Die intravenösen Dosen werden mit der Injektionslösung gegeben, verdünnt in Glucoselösung 5 % oder Natriumchloridlösung 0,9 % (oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung) und über mindestens 15 Minuten infundiert.

Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen

• Erwachsene, Vorbeugung: 16 mg oral eine Stunde vor der Narkose (Tabletten) oder eine Einzeldosis von 4 mg als intramuskuläre Injektion oder langsame intravenöse Injektion bei der Narkoseeinleitung (Injektionslösung).
• Erwachsene, Behandlung bereits aufgetretener Übelkeit und bereits aufgetretenen Erbrechens: eine Einzeldosis von 4 mg als intramuskuläre oder langsame intravenöse Injektion.
• Kinder ab 1 Monat und Jugendliche: Die orale Anwendung wurde nicht untersucht. Eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg, bis zu einem Maximum von 4 mg, als langsame intravenöse Injektion (mindestens 30 Sekunden) vor, während oder nach der Narkoseeinleitung zur Vorbeugung oder dieselbe Dosis zur Behandlung bereits aufgetretener Übelkeit und bereits aufgetretenen Erbrechens. Zur Behandlung bereits aufgetretener postoperativer Übelkeit und bereits aufgetretenen postoperativen Erbrechens bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine Daten vor.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Änderung der oralen Dosis oder Häufigkeit. Bei der Injektion können Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren den Schemata für Erwachsene folgen, wobei jede intravenöse Dosis in 50–100 ml Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Flüssigkeit verdünnt und über mehr als 15 Minuten infundiert wird. Ab 75 Jahren darf die intravenöse Anfangsdosis 8 mg nicht überschreiten, alle intravenösen Dosen werden verdünnt und über mehr als 15 Minuten infundiert, und zwei weitere Dosen zu 8 mg können im Abstand von mehr als 4 Stunden folgen. Die Erfahrung mit postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen bei älteren Patienten ist begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Änderung der Tagesdosis, der Dosierungshäufigkeit oder des Verabreichungswegs.
• Leberfunktionsstörung: Bei mittelgradiger oder schwerer Funktionsstörung darf die Gesamttagesdosis 8 mg nicht überschreiten, unabhängig davon, ob sie oral oder intravenös gegeben wird.
• Langsame Metabolisierer von Spartein oder Debrisoquin: Die Eliminationshalbwertszeit ist unverändert, sodass keine Änderung der Tagesdosis oder der Häufigkeit erforderlich ist.

QT-Verlängerung

Ondansetron verlängert das QT-Intervall dosisabhängig, und nach der Markteinführung wurden Fälle von Torsade de pointes berichtet. Ondansetron ist bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Bei Patienten, die eine QTc-Verlängerung haben oder entwickeln können, ist es mit Vorsicht zu geben, einschließlich solcher mit Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz oder Bradyarrhythmien und solcher, die andere Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern oder Elektrolytstörungen verursachen. Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie sind vor der Gabe von Ondansetron zu korrigieren.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten berichtet, die gegen andere selektive 5-HT3-Rezeptorantagonisten überempfindlich waren. Atemwegsbeschwerden sollten symptomatisch behandelt werden, und Ärzte sollten ihnen als Vorboten von Überempfindlichkeitsreaktionen besondere Aufmerksamkeit schenken.

Myokardischämie

Bei mit Ondansetron behandelten Patienten wurde über Myokardischämie berichtet. In einigen Fällen, insbesondere nach intravenöser Gabe, begannen die Symptome unmittelbar nach der Dosis. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Myokardischämie informiert werden.

Serotoninsyndrom

Ein Serotoninsyndrom wurde berichtet, nachdem Ondansetron zusammen mit anderen serotonergen Arzneimitteln gegeben worden war, darunter SSRI, SNRI und Buprenorphin. Wenn die Kombination klinisch gerechtfertigt ist, sollten die Patienten überwacht werden.

Darmpassage und Tonsillenchirurgie

Ondansetron verlängert die Passagezeit im Dickdarm, sodass Patienten mit Anzeichen eines subakuten Darmverschlusses nach der Gabe beobachtet werden sollten. Nach einer Adenotonsillektomie könnte die Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen mit Ondansetron eine okkulte Blutung verschleiern, sodass diese Patienten sorgfältig überwacht werden sollten.

Kinder unter hepatotoxischer Chemotherapie

Pädiatrische Patienten, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischer Chemotherapie erhalten, sollten auf jede Veränderung der Leberfunktion überwacht werden. Wenn die Dosis in mg/kg berechnet wird und drei Dosen im Abstand von 4 Stunden gegeben werden, ist die Gesamttagesdosis höher als bei einer einzelnen Dosis von 5 mg/m², gefolgt von einer oralen Dosis. Die beiden Schemata wurden in klinischen Studien nicht verglichen, aber ein Vergleich über Studien hinweg deutet auf eine ähnliche Wirksamkeit hin.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchführen lassen und darauf hingewiesen werden, dass Zofran die Entwicklung des Fötus schädigen kann. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für zwei Tage nach deren Beendigung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (eine mit Schwangerschaftsraten unter 1 %).
• Erstes Trimester: Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass Ondansetron bei Anwendung im ersten Trimester orofaziale Fehlbildungen verursacht. In einer Kohorte von 1,8 Millionen Schwangerschaften war die Anwendung im ersten Trimester mit einem höheren Risiko für orale Spaltbildungen verbunden (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko 1,24, 95-%-Konfidenzintervall 1,03–1,48). Studien zu Herzfehlbildungen liefern widersprüchliche Ergebnisse. Ondansetron darf im ersten Trimester der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Weitere Daten zur Schwangerschaft: Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten keine fetale Schädigung bei etwa dem 6- und 24-Fachen der empfohlenen maximalen oralen Dosis beim Menschen von 24 mg pro Tag (bezogen auf die Körperoberfläche). Die Sicherheitsdaten in der Schwangerschaft sind begrenzt, und die epidemiologischen Befunde sind uneinheitlich; Berichte über angeborene Fehlbildungen nach der Markteinführung reichen nicht aus, um einen Kausalzusammenhang zu belegen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Ondansetron in die Muttermilch übergeht, und es liegen keine Daten zu Wirkungen bei gestillten Säuglingen oder auf die Milchproduktion vor. Es geht in die Milch laktierender Tiere über, sodass Mütter, die Ondansetron einnehmen, nicht stillen sollten.
• Fertilität: Die Fachinformation rät Frauen im gebärfähigen Alter, die Anwendung einer Empfängnisverhütung in Betracht zu ziehen.

Lactose in den Tabletten

Die Tabletten enthalten wasserfreie Lactose (81,875 mg in der 4-mg-Tablette und 163,75 mg in der 8-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Die Fachinformation gibt an, dass Zofran keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.

Die Tabletten dürfen nicht über 30 °C gelagert werden. Die Ampullen müssen im Umkarton aufbewahrt werden, um sie vor Licht zu schützen, und dürfen nicht über 30 °C gelagert werden. Keine der beiden Formen muss gekühlt werden. Die Tabletten sind in doppelten Aluminium-Blisterpackungen in Packungen zu 6, 15 oder 500 Stück erhältlich.

3 Jahre für die Tabletten und 3 Jahre für die Injektionslösung. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Die Filmtabletten werden vom Patienten selbst eingenommen, daher werden sie auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Die Injektionslösung wird als intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder als intravenöse Infusion gegeben, daher wird sie an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht.