Ондансетрон

Ондансетрон — мощный и высокоселективный антагонист серотонинового 5-HT3-рецептора. Точный механизм, посредством которого он контролирует тошноту и рвоту, неизвестен. Он не изменяет концентрацию пролактина в плазме.

Механизм действия

• Блокада рвотного рефлекса: цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия могут высвобождать серотонин (5-HT) в тонком кишечнике и запускать рвотный рефлекс, активируя 5-HT3-рецепторы на афферентных волокнах блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует запуск этого рефлекса.
• Центральный путь: активация афферентных волокон блуждающего нерва может также высвобождать серотонин в area postrema на дне четвёртого желудочка и способствовать рвоте через центральный механизм. Поэтому противорвотный эффект, вероятно, обусловлен антагонизмом 5-HT3-рецепторов на нейронах как центральной, так и периферической нервной системы.
• Послеоперационные тошнота и рвота: механизм неизвестен; возможно, он имеет общие пути с тошнотой и рвотой, вызванными цитотоксическими препаратами.
• Интервал QT: ондансетрон дозозависимо удлиняет интервал QT. В перекрёстном исследовании с контролем плацебо и моксифлоксацином с участием 58 здоровых взрослых внутривенная инфузия 32 мг в течение 15 минут привела к максимальной средней разнице QTcF по сравнению с плацебо после коррекции на исходный уровень, равной 19,6 мс (верхняя граница 90 % доверительного интервала — 21,5 мс).

Фармакокинетика

• Всасывание: после приёма внутрь ондансетрон пассивно и полностью всасывается из кишечника и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через 1,5 часа после приёма дозы. При дозе выше 8 мг экспозиция растёт непропорционально сильнее дозы, вероятно, потому что метаболизм при первом прохождении снижается при более высоких пероральных дозах. Средняя биодоступность после приёма таблетки 8 мг у здоровых мужчин составляет около 55–60 %; пища немного повышает её, антациды — нет.
• Распределение: распределение сходно после приёма внутрь, внутримышечного и внутривенного введения, с периодом полувыведения около 3 часов и объёмом распределения в равновесном состоянии около 140 литров. Экспозиция при внутримышечном и внутривенном введении эквивалентна. Связывание с белками плазмы составляет 70–76 %.
• Метаболизм: ондансетрон выводится главным образом путём печёночного метаболизма по нескольким ферментным путям, включая CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Отсутствие CYP2D6 (дебризохиновый полиморфизм) не влияет на его кинетику.
• Выведение: менее 5 % всосавшейся дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Фармакокинетика не изменяется при повторном введении.
• Особые группы пациентов: у хирургических пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев клиренс, нормализованный по массе тела, был примерно на 30 % ниже, чем в возрасте от 5 до 24 месяцев, но сопоставим с клиренсом в возрасте от 3 до 12 лет; средний период полувыведения составлял 6,7 часа в возрасте 1–4 месяцев против 2,9 часа в возрасте 5–24 месяцев и 3–12 лет, что отчасти объясняется большим общим содержанием воды в организме и большим объёмом распределения водорастворимых препаратов у младенцев. При печёночной недостаточности умеренной или тяжёлой степени клиренс значительно снижен, а период полувыведения значительно увеличен.

В SmPC Zofran для таблеток и для раствора для инъекций указаны одни и те же показания.

• Химиотерапия и лучевая терапия (взрослые): контроль тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химиотерапией и лучевой терапией.
• Послеоперационные тошнота и рвота (взрослые): профилактика и лечение. Таблетки применяются для профилактики; для лечения уже возникших послеоперационных тошноты и рвоты SmPC таблеток отсылает к раствору для инъекций.
• Химиотерапия (дети от 6 месяцев): контроль тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.
• Послеоперационные тошнота и рвота (дети от 1 месяца): пероральный ондансетрон для этого применения не изучался, и SmPC рекомендует раствор для инъекций.

• Гиперчувствительность к ондансетрону, к любому другому антагонисту 5-HT3-рецепторов (например, гранисетрону или доласетрону) или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение с апоморфином, поскольку при введении ондансетрона вместе с апоморфина гидрохлоридом сообщалось о выраженном снижении артериального давления и потере сознания.

Головная боль — единственная очень частая реакция. Частота указана для стандартных рекомендуемых доз: реакции от очень частых до нечастых получены в клинических исследованиях (с поправкой на частоту при приёме плацебо), а редкие и очень редкие — преимущественно из данных пострегистрационного наблюдения. Профиль у детей и подростков был сопоставим с профилем у взрослых.

Очень частые (≥1/10): головная боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): ощущение прилива жара или тепла; запор; местные реакции в месте внутривенной инъекции (раствор для инъекций).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): судороги; двигательные расстройства, включая экстрапирамидные реакции, такие как дистонические реакции, окулогирный криз и дискинезия (наблюдались без убедительных данных о стойких клинических последствиях); аритмии; боль в груди с депрессией сегмента ST или без неё; брадикардия; артериальная гипотензия; икота; бессимптомное повышение показателей функциональных проб печени (часто отмечалось у пациентов, получавших химиотерапию цисплатином).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): реакции гиперчувствительности немедленного типа, иногда тяжёлые, включая анафилаксию (возможна перекрёстная чувствительность с другими селективными антагонистами 5-HT3-рецепторов); головокружение, главным образом при быстром внутривенном введении; преходящие нарушения зрения, такие как нечёткость зрения, главным образом при внутривенном введении; удлинение интервала QTc, включая тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes).

Очень редкие (<1/10 000): преходящая слепота, главным образом при внутривенном введении (большинство случаев разрешились в течение 20 минут; большинство пациентов получали химиотерапию, включавшую цисплатин, а некоторые случаи были расценены как имеющие корковое происхождение); токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: ишемия миокарда.

Наиболее важные серьёзные реакции — анафилаксия, удлинение интервала QT с тахикардией типа «пируэт» и ишемия миокарда (см. «Особые указания»).

Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, с которыми его обычно применяют. Специальные исследования не выявили фармакокинетического взаимодействия с алкоголем, темазепамом, фуросемидом, алфентанилом, трамадолом, морфином, лидокаином, тиопенталом или пропофолом.

• Апоморфин: противопоказан из-за сообщений о выраженном снижении артериального давления и потере сознания.
• Препараты, удлиняющие интервал QT, и препараты, вызывающие нарушения электролитного баланса: применять с осторожностью. Назначение ондансетрона вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, может вызвать дополнительное удлинение интервала QT (см. «Особые указания»).
• Сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин): пероральный клиренс ондансетрона повышался, а концентрации в плазме снижались.
• Серотонинергические препараты (СИОЗС, СИОЗСН, бупренорфин): сообщалось о серотониновом синдроме с изменением психического состояния, вегетативной нестабильностью и нервно-мышечными нарушениями. Если комбинация клинически оправдана, следует наблюдать за пациентом.
• Ингибирование или недостаточность ферментов: ондансетрон метаболизируется несколькими ферментами цитохрома P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), поэтому ингибирование или сниженная активность одного из них, например генетическая недостаточность CYP2D6, как правило, компенсируется остальными и должна приводить к незначительному изменению общего клиренса и потребности в дозе либо не приводить к нему вовсе.
• Пища и антациды: пища незначительно повышает биодоступность; антациды — нет.

Схему выбирают в зависимости от тяжести рвоты, поскольку эметогенный потенциал противоопухолевого лечения зависит от применяемых доз и комбинаций химиотерапии и лучевой терапии. Таблетки проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. Раствор для инъекций вводят внутривенно или внутримышечно либо в виде внутривенной инфузии после разведения (о разведении см. раздел 6.6 его SmPC).

Химиотерапия и лучевая терапия у взрослых, таблетки

• Эметогенная химиотерапия или лучевая терапия: 8 мг внутрь за 1–2 часа до лечения, затем 8 мг внутрь каждые 12 часов в течение до 5 дней.
• Высокоэметогенная химиотерапия: однократная пероральная доза 24 мг вместе с 12 мг дексаметазона натрия фосфата внутрь за один-два часа до химиотерапии. По истечении первых 24 часов можно продолжить приём 8 мг два раза в день внутрь в течение 5 дней после цикла лечения.

Химиотерапия и лучевая терапия у взрослых, раствор для инъекций

• Эметогенная химиотерапия или лучевая терапия: в течение первых 24 часов однократная доза 8 мг медленно внутривенно (не менее чем за 30 секунд) или внутримышечно непосредственно перед лечением, затем 8 мг внутрь каждые 12 часов. Для защиты от отсроченной или длительной рвоты по истечении первых 24 часов продолжают приём 8 мг два раза в день внутрь в течение 5 дней после цикла лечения.
• Высокоэметогенная химиотерапия (например, цисплатин в высоких дозах): одна из следующих схем в течение первых 24 часов, выбираемая в зависимости от интенсивности эметогенного лечения:
  • однократная доза 8 мг медленно внутривенно (не менее 30 секунд) или внутримышечно непосредственно перед химиотерапией;
  • 8 мг медленно внутривенно или внутримышечно непосредственно перед химиотерапией, затем ещё две дозы по 8 мг с интервалом 4 часа либо постоянная инфузия 1 мг в час в течение 24 часов;
  • начальная внутривенная доза до 16 мг, разведённая в 50–100 мл физиологического раствора или другого совместимого инфузионного раствора и вводимая в течение не менее 15 минут непосредственно перед химиотерапией, после которой могут последовать ещё две дозы по 8 мг с интервалом 4 часа медленно внутривенно или внутримышечно.
• Не следует вводить дозу выше 16 мг путём инъекции или инфузии, поскольку риск удлинения интервала QT возрастает с дозой.
• Добавление однократной внутривенной дозы 20 мг дексаметазона натрия фосфата перед химиотерапией может повысить эффективность при высокоэметогенной химиотерапии. По истечении первых 24 часов пероральный ондансетрон 8 мг два раза в день в течение 5 дней защищает от отсроченной или длительной рвоты.

Химиотерапия у детей от 6 месяцев и подростков

• Дозу можно рассчитывать по площади поверхности тела или по массе тела. Дозирование по массе тела даёт более высокую суммарную суточную дозу, чем дозирование по площади поверхности тела. Данных контролируемых клинических исследований по профилактике отсроченных или длительных тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, а также тошноты и рвоты, вызванных лучевой терапией, у детей нет.
• По площади поверхности тела: 5 мг/м² однократно внутривенно непосредственно перед химиотерапией (внутривенная доза не должна превышать 8 мг). Приём внутрь можно начать через 12 часов и продолжать до 5 дней: при площади поверхности тела менее 0,6 м² — 2 мг внутрь через 12 часов, затем по 2 мг каждые 12 часов; при площади 0,6 м² и более — 4 мг внутрь через 12 часов, затем по 4 мг каждые 12 часов.
• По массе тела: 0,15 мг/кг однократно внутривенно непосредственно перед химиотерапией (не более 8 мг), с двумя дополнительными внутривенными дозами с интервалом 4 часа. Приём внутрь можно начать через 12 часов и продолжать до 5 дней по 2 мг или 4 мг каждые 12 часов в зависимости от границы по массе тела 10 кг (точная граница приведена в таблицах SmPC).
• Суммарная доза за 24 часа не должна превышать дозу для взрослых — 32 мг. Дозу 2 мг нельзя получить из таблеток 4 мг, которые не предназначены для деления на две равные половины.
• Внутривенные дозы вводят в виде раствора для инъекций, разведённого в 5 % растворе декстрозы или 0,9 % растворе натрия хлорида (либо в другом совместимом инфузионном растворе), в течение не менее 15 минут.

Послеоперационные тошнота и рвота

• Взрослые, профилактика: 16 мг внутрь за один час до анестезии (таблетки) либо однократная доза 4 мг внутримышечно или медленно внутривенно при индукции анестезии (раствор для инъекций).
• Взрослые, лечение уже возникших тошноты и рвоты: однократная доза 4 мг внутримышечно или медленно внутривенно.
• Дети от 1 месяца и подростки: пероральное применение не изучалось. Однократная доза 0,1 мг/кг, но не более 4 мг, медленно внутривенно (не менее 30 секунд) до, во время или после индукции анестезии для профилактики либо та же доза для лечения уже возникших тошноты и рвоты. Данных о лечении уже возникших послеоперационных тошноты и рвоты у детей младше 2 лет нет.

Особые группы пациентов

• Пожилые: изменения пероральной дозы или кратности не требуется. При инъекционном применении пациенты в возрасте от 65 до 74 лет могут следовать схемам для взрослых, при этом каждую внутривенную дозу разводят в 50–100 мл физиологического раствора или другого совместимого раствора и вводят более 15 минут. Начиная с 75 лет начальная внутривенная доза не должна превышать 8 мг, все внутривенные дозы разводят и вводят более 15 минут, и могут последовать ещё две дозы по 8 мг с интервалом более 4 часов. Опыт применения при послеоперационных тошноте и рвоте у пожилых пациентов ограничен.
• Нарушение функции почек: изменения суточной дозы, кратности или пути введения не требуется.
• Нарушение функции печени: при умеренном или тяжёлом нарушении общая суточная доза не должна превышать 8 мг независимо от того, вводится ли она внутрь или внутривенно.
• Медленные метаболизаторы спартеина или дебризохина: период полувыведения не изменяется, поэтому изменения суточной дозы или кратности не требуется.

Удлинение интервала QT

Ондансетрон дозозависимо удлиняет интервал QT, а после начала его применения сообщалось о случаях тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Ондансетрона следует избегать у пациентов с врождённым синдромом удлинённого интервала QT. Его следует назначать с осторожностью пациентам, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QTc, в том числе при нарушениях электролитного баланса, застойной сердечной недостаточности или брадиаритмиях, а также пациентам, принимающим другие препараты, удлиняющие интервал QT или вызывающие нарушения электролитного баланса. Гипокалиемию и гипомагниемию следует скорректировать до назначения ондансетрона.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности отмечались у пациентов с гиперчувствительностью к другим селективным антагонистам 5-HT3-рецепторов. Респираторные явления следует лечить симптоматически, и врачам следует уделять им особое внимание как предвестникам реакций гиперчувствительности.

Ишемия миокарда

Ишемия миокарда отмечалась у пациентов, получавших ондансетрон. В некоторых случаях, особенно после внутривенного введения, симптомы начинались сразу после введения дозы. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах ишемии миокарда.

Серотониновый синдром

Серотониновый синдром отмечался после применения ондансетрона вместе с другими серотонинергическими препаратами, включая СИОЗС, СИОЗСН и бупренорфин. Если комбинация клинически оправдана, за пациентами следует наблюдать.

Пассаж по кишечнику и операции на миндалинах

Ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстой кишке, поэтому за пациентами с признаками подострой кишечной непроходимости следует наблюдать после введения. После аденотонзиллэктомии профилактика тошноты и рвоты ондансетроном может маскировать скрытое кровотечение, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Дети, получающие гепатотоксичную химиотерапию

За педиатрическими пациентами, получающими ондансетрон вместе с гепатотоксичной химиотерапией, следует наблюдать для выявления любых изменений функции печени. При расчёте дозы в мг/кг и введении трёх доз с интервалом 4 часа суммарная суточная доза выше, чем при однократной дозе 5 мг/м² с последующей пероральной дозой. Две схемы не сравнивались в клинических исследованиях, но сопоставление между исследованиями указывает на сходную эффективность.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с детородным потенциалом следует провести тест на беременность перед лечением и предупредить их, что Zofran может нанести вред развитию плода. Сексуально активным женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективный метод контрацепции (с частотой наступления беременности менее 1 %) во время лечения и в течение двух дней после его прекращения.
• Первый триместр: эпидемиологические исследования указывают на то, что ондансетрон вызывает орофациальные пороки развития при применении в первом триместре. В когорте из 1,8 млн беременностей применение в первом триместре было связано с более высоким риском расщелин нёба и губы (3 дополнительных случая на 10 000 пролеченных женщин; скорректированный относительный риск 1,24, 95 % доверительный интервал 1,03–1,48). Исследования пороков развития сердца дают противоречивые результаты. Ондансетрон не следует применять в течение первого триместра беременности.
• Прочие данные о беременности: репродуктивные исследования на крысах и кроликах не выявили вреда для плода при дозах, примерно в 6 и 24 раза превышающих максимальную рекомендуемую пероральную дозу для человека 24 мг в сутки (в пересчёте на площадь поверхности тела). Данные о безопасности при беременности ограничены, а эпидемиологические результаты непоследовательны; пострегистрационных сообщений о врождённых пороках развития недостаточно для установления причинно-следственной связи.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли ондансетрон в грудное молоко, и нет данных о влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку молока. Он проникает в молоко лактирующих животных, поэтому матерям, принимающим ондансетрон, не следует кормить грудью.
• Фертильность: SmPC рекомендует женщинам с детородным потенциалом рассмотреть возможность использования контрацепции.

Лактоза в таблетках

Таблетки содержат безводную лактозу (81,875 мг в таблетке 4 мг и 163,75 мг в таблетке 8 мг). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует.

Влияние на вождение

В SmPC указано, что Zofran не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Таблетки не следует хранить при температуре выше 30 °C. Ампулы необходимо хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света и при температуре не выше 30 °C. Ни одна из форм не требует охлаждения. Таблетки выпускаются в двойных алюминиевых блистерах в упаковках по 6, 15 или 500.

3 года для таблеток и 3 года для раствора для инъекций. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, пациент принимает сам, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту. Раствор для инъекций вводят внутривенно или внутримышечно либо в виде внутривенной инфузии, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят.