Ондансетрон

Ондансетрон — потужний і високоселективний антагоніст серотонінового 5-HT3-рецептора. Точний механізм, за допомогою якого він контролює нудоту та блювання, невідомий. Він не змінює концентрацію пролактину в плазмі.

Механізм дії

• Блокада блювотного рефлексу: цитотоксична хіміотерапія та променева терапія можуть вивільняти серотонін (5-HT) у тонкій кишці й запускати блювотний рефлекс, активуючи 5-HT3-рецептори на аферентних волокнах блукаючого нерва. Ондансетрон блокує запуск цього рефлексу.
• Центральний шлях: активація аферентних волокон блукаючого нерва може також вивільняти серотонін в area postrema на дні четвертого шлуночка й сприяти блюванню через центральний механізм. Тому протиблювотний ефект, імовірно, зумовлений антагонізмом 5-HT3-рецепторів на нейронах як центральної, так і периферичної нервової системи.
• Післяопераційні нудота та блювання: механізм невідомий; можливо, він має спільні шляхи з нудотою та блюванням, спричиненими цитотоксичними препаратами.
• Інтервал QT: ондансетрон дозозалежно подовжує інтервал QT. У перехресному дослідженні з контролем плацебо та моксифлоксацином за участю 58 здорових дорослих внутрішньовенна інфузія 32 мг протягом 15 хвилин призвела до максимальної середньої різниці QTcF порівняно з плацебо після корекції на вихідний рівень, що дорівнювала 19,6 мс (верхня межа 90 % довірчого інтервалу — 21,5 мс).

Фармакокінетика

• Всмоктування: після прийому внутрішньо ондансетрон пасивно й повністю всмоктується з кишечнику та зазнає метаболізму при першому проходженні через печінку. Максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через 1,5 години після прийому дози. При дозі понад 8 мг експозиція зростає непропорційно сильніше за дозу, імовірно тому, що метаболізм при першому проходженні знижується при вищих пероральних дозах. Середня біодоступність після прийому таблетки 8 мг у здорових чоловіків становить близько 55–60 %; їжа трохи підвищує її, антациди — ні.
• Розподіл: розподіл подібний після прийому внутрішньо, внутрішньом’язового та внутрішньовенного введення, з періодом напіввиведення близько 3 годин і об’ємом розподілу в рівноважному стані близько 140 літрів. Експозиція при внутрішньом’язовому та внутрішньовенному введенні еквівалентна. Зв’язування з білками плазми становить 70–76 %.
• Метаболізм: ондансетрон виводиться переважно шляхом печінкового метаболізму за кількома ферментними шляхами, включно з CYP3A4, CYP2D6 і CYP1A2. Відсутність CYP2D6 (дебризохіновий поліморфізм) не впливає на його кінетику.
• Виведення: менш ніж 5 % всмоктаної дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Фармакокінетика не змінюється при повторному введенні.
• Особливі групи пацієнтів: у хірургічних пацієнтів віком від 1 до 4 місяців кліренс, нормалізований за масою тіла, був приблизно на 30 % нижчим, ніж у віці від 5 до 24 місяців, але зіставним із кліренсом у віці від 3 до 12 років; середній період напіввиведення становив 6,7 години у віці 1–4 місяців проти 2,9 години у віці 5–24 місяців і 3–12 років, що почасти пояснюється більшим загальним вмістом води в організмі та більшим об’ємом розподілу водорозчинних препаратів у немовлят. При печінковій недостатності помірного або тяжкого ступеня кліренс значно знижений, а період напіввиведення значно збільшений.

У SmPC Zofran для таблеток і для розчину для ін’єкцій наведено ті самі показання.

• Хіміотерапія та променева терапія (дорослі): контроль нудоти та блювання, спричинених цитотоксичною хіміотерапією та променевою терапією.
• Післяопераційні нудота та блювання (дорослі): профілактика та лікування. Таблетки застосовують для профілактики; для лікування вже виниклих післяопераційних нудоти та блювання SmPC таблеток відсилає до розчину для ін’єкцій.
• Хіміотерапія (діти від 6 місяців): контроль нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією.
• Післяопераційні нудота та блювання (діти від 1 місяця): пероральний ондансетрон для цього застосування не вивчався, і SmPC рекомендує розчин для ін’єкцій.

• Гіперчутливість до ондансетрону, до будь-якого іншого антагоніста 5-HT3-рецепторів (наприклад, гранісетрону або доласетрону) або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування з апоморфіном, оскільки при введенні ондансетрону разом з апоморфіну гідрохлоридом повідомлялося про виражене зниження артеріального тиску та втрату свідомості.

Головний біль — єдина дуже часта реакція. Частоту наведено для стандартних рекомендованих доз: реакції від дуже частих до нечастих отримано в клінічних дослідженнях (з поправкою на частоту при прийомі плацебо), а рідкісні та дуже рідкісні — переважно з даних післяреєстраційного спостереження. Профіль у дітей і підлітків був зіставний із профілем у дорослих.

Дуже часті (≥1/10): головний біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): відчуття припливу жару або тепла; запор; місцеві реакції в місці внутрішньовенної ін’єкції (розчин для ін’єкцій).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): судоми; рухові розлади, включно з екстрапірамідними реакціями, такими як дистонічні реакції, окулогірний криз і дискінезія (спостерігалися без переконливих даних про стійкі клінічні наслідки); аритмії; біль у грудях з депресією сегмента ST або без неї; брадикардія; артеріальна гіпотензія; гикавка; безсимптомне підвищення показників функціональних проб печінки (часто відзначалося в пацієнтів, які отримували хіміотерапію цисплатином).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): реакції гіперчутливості негайного типу, іноді тяжкі, включно з анафілаксією (можлива перехресна чутливість з іншими селективними антагоністами 5-HT3-рецепторів); запаморочення, переважно при швидкому внутрішньовенному введенні; минущі порушення зору, такі як нечіткість зору, переважно при внутрішньовенному введенні; подовження інтервалу QTc, включно з тахікардією типу «пірует» (torsade de pointes).

Дуже рідкісні (<1/10 000): минуща сліпота, переважно при внутрішньовенному введенні (більшість випадків минули протягом 20 хвилин; більшість пацієнтів отримували хіміотерапію, що включала цисплатин, а про деякі випадки повідомлялося як про такі, що мають кірковий генез); токсичний шкірний висип, включно з токсичним епідермальним некролізом.

Частота невідома: ішемія міокарда.

Найважливіші серйозні реакції — анафілаксія, подовження інтервалу QT з тахікардією типу «пірует» та ішемія міокарда (див. «Особливі застереження»).

Немає даних про те, що ондансетрон індукує або інгібує метаболізм інших препаратів, з якими його зазвичай застосовують. Спеціальні дослідження не виявили фармакокінетичної взаємодії з алкоголем, темазепамом, фуросемідом, альфентанілом, трамадолом, морфіном, лідокаїном, тіопенталом або пропофолом.

• Апоморфін: протипоказаний через повідомлення про виражене зниження артеріального тиску та втрату свідомості.
• Препарати, що подовжують інтервал QT, та препарати, що спричиняють порушення електролітного балансу: застосовувати з обережністю. Призначення ондансетрону разом із препаратами, що подовжують інтервал QT, може спричинити додаткове подовження інтервалу QT (див. «Особливі застереження»).
• Сильні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин): пероральний кліренс ондансетрону підвищувався, а концентрації в плазмі знижувалися.
• Серотонінергічні препарати (СІЗЗС, СІЗЗСН, бупренорфін): повідомлялося про серотоніновий синдром зі зміною психічного стану, вегетативною нестабільністю та нервово-м’язовими порушеннями. Якщо комбінація клінічно виправдана, слід спостерігати за пацієнтом.
• Інгібування або недостатність ферментів: ондансетрон метаболізується кількома ферментами цитохрому P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), тому інгібування або знижена активність одного з них, наприклад генетична недостатність CYP2D6, як правило, компенсується іншими й повинна призводити до незначної зміни загального кліренсу та потреби в дозі або взагалі не призводити до змін.
• Їжа та антациди: їжа незначно підвищує біодоступність; антациди — ні.

Схему обирають залежно від тяжкості блювання, оскільки еметогенний потенціал протипухлинного лікування залежить від застосовуваних доз і комбінацій хіміотерапії та променевої терапії. Таблетки ковтають цілими, запиваючи невеликою кількістю води. Розчин для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово чи у вигляді внутрішньовенної інфузії після розведення (щодо розведення див. розділ 6.6 його SmPC).

Хіміотерапія та променева терапія в дорослих, таблетки

• Еметогенна хіміотерапія або променева терапія: 8 мг внутрішньо за 1–2 години до лікування, потім 8 мг внутрішньо кожні 12 годин протягом до 5 днів.
• Високоеметогенна хіміотерапія: одноразова пероральна доза 24 мг разом із 12 мг дексаметазону натрію фосфату внутрішньо за одну-дві години до хіміотерапії. Після перших 24 годин можна продовжити прийом 8 мг двічі на добу внутрішньо протягом 5 днів після циклу лікування.

Хіміотерапія та променева терапія в дорослих, розчин для ін’єкцій

• Еметогенна хіміотерапія або променева терапія: протягом перших 24 годин одноразова доза 8 мг повільно внутрішньовенно (не менше ніж за 30 секунд) або внутрішньом’язово безпосередньо перед лікуванням, потім 8 мг внутрішньо кожні 12 годин. Для захисту від відстроченого або тривалого блювання після перших 24 годин продовжують прийом 8 мг двічі на добу внутрішньо протягом 5 днів після циклу лікування.
• Високоеметогенна хіміотерапія (наприклад, цисплатин у високих дозах): одна з наведених нижче схем протягом перших 24 годин, що обирається залежно від інтенсивності еметогенного лікування:
  • одноразова доза 8 мг повільно внутрішньовенно (не менше 30 секунд) або внутрішньом’язово безпосередньо перед хіміотерапією;
  • 8 мг повільно внутрішньовенно або внутрішньом’язово безпосередньо перед хіміотерапією, потім ще дві дози по 8 мг з інтервалом 4 години або постійна інфузія 1 мг на годину протягом 24 годин;
  • початкова внутрішньовенна доза до 16 мг, розведена в 50–100 мл фізіологічного розчину або іншого сумісного інфузійного розчину та введена протягом щонайменше 15 хвилин безпосередньо перед хіміотерапією, після якої можуть бути введені ще дві дози по 8 мг з інтервалом 4 години повільно внутрішньовенно або внутрішньом’язово.
• Не слід вводити дозу понад 16 мг шляхом ін’єкції чи інфузії, оскільки ризик подовження інтервалу QT зростає з дозою.
• Додавання одноразової внутрішньовенної дози 20 мг дексаметазону натрію фосфату перед хіміотерапією може підвищити ефективність при високоеметогенній хіміотерапії. Після перших 24 годин пероральний ондансетрон 8 мг двічі на добу протягом 5 днів захищає від відстроченого або тривалого блювання.

Хіміотерапія в дітей віком від 6 місяців і підлітків

• Дозу можна розраховувати за площею поверхні тіла або за масою тіла. Дозування за масою тіла дає вищу сумарну добову дозу, ніж дозування за площею поверхні тіла. Даних контрольованих клінічних досліджень щодо профілактики відстрочених або тривалих нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією, а також нудоти та блювання, спричинених променевою терапією, у дітей немає.
• За площею поверхні тіла: 5 мг/м² одноразово внутрішньовенно безпосередньо перед хіміотерапією (внутрішньовенна доза не повинна перевищувати 8 мг). Прийом внутрішньо можна розпочати через 12 годин і продовжувати до 5 днів: при площі поверхні тіла менш ніж 0,6 м² — 2 мг внутрішньо через 12 годин, потім по 2 мг кожні 12 годин; при площі 0,6 м² і більше — 4 мг внутрішньо через 12 годин, потім по 4 мг кожні 12 годин.
• За масою тіла: 0,15 мг/кг одноразово внутрішньовенно безпосередньо перед хіміотерапією (не більше 8 мг), із двома додатковими внутрішньовенними дозами з інтервалом 4 години. Прийом внутрішньо можна розпочати через 12 годин і продовжувати до 5 днів по 2 мг або 4 мг кожні 12 годин залежно від межі за масою тіла 10 кг (точну межу наведено в таблицях SmPC).
• Сумарна доза за 24 години не повинна перевищувати дозу для дорослих — 32 мг. Дозу 2 мг не можна отримати з таблеток 4 мг, які не призначені для поділу на дві рівні половини.
• Внутрішньовенні дози вводять у вигляді розчину для ін’єкцій, розведеного в 5 % розчині декстрози або 0,9 % розчині натрію хлориду (чи в іншому сумісному інфузійному розчині), протягом щонайменше 15 хвилин.

Післяопераційні нудота та блювання

• Дорослі, профілактика: 16 мг внутрішньо за одну годину до анестезії (таблетки) або одноразова доза 4 мг внутрішньом’язово чи повільно внутрішньовенно під час індукції анестезії (розчин для ін’єкцій).
• Дорослі, лікування вже виниклих нудоти та блювання: одноразова доза 4 мг внутрішньом’язово або повільно внутрішньовенно.
• Діти віком від 1 місяця та підлітки: пероральне застосування не вивчалося. Одноразова доза 0,1 мг/кг, але не більше 4 мг, повільно внутрішньовенно (не менше 30 секунд) до, під час або після індукції анестезії для профілактики або та сама доза для лікування вже виниклих нудоти та блювання. Даних щодо лікування вже виниклих післяопераційних нудоти та блювання в дітей віком до 2 років немає.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: змін пероральної дози чи кратності не потрібно. При застосуванні ін’єкцій пацієнти віком від 65 до 74 років можуть дотримуватися схем для дорослих, при цьому кожну внутрішньовенну дозу розводять у 50–100 мл фізіологічного розчину або іншого сумісного розчину та вводять понад 15 хвилин. Починаючи з 75 років початкова внутрішньовенна доза не повинна перевищувати 8 мг, усі внутрішньовенні дози розводять і вводять понад 15 хвилин, і можуть бути введені ще дві дози по 8 мг з інтервалом понад 4 години. Досвід застосування при післяопераційних нудоті та блюванні в пацієнтів літнього віку обмежений.
• Порушення функції нирок: змін добової дози, кратності чи шляху введення не потрібно.
• Порушення функції печінки: при помірному або тяжкому порушенні загальна добова доза не повинна перевищувати 8 мг незалежно від того, вводять її внутрішньо чи внутрішньовенно.
• Повільні метаболізатори спартеїну або дебризохіну: період напіввиведення не змінюється, тому змін добової дози чи кратності не потрібно.

Подовження інтервалу QT

Ондансетрон дозозалежно подовжує інтервал QT, а після початку його застосування повідомлялося про випадки тахікардії типу «пірует» (torsade de pointes). Ондансетрону слід уникати в пацієнтів із вродженим синдромом подовженого інтервалу QT. Його слід призначати з обережністю пацієнтам, у яких є або може розвинутися подовження інтервалу QTc, зокрема при порушеннях електролітного балансу, застійній серцевій недостатності або брадіаритміях, а також пацієнтам, які приймають інші препарати, що подовжують інтервал QT або спричиняють порушення електролітного балансу. Гіпокаліємію та гіпомагніємію слід скоригувати до призначення ондансетрону.

Гіперчутливість

Реакції гіперчутливості відзначалися в пацієнтів із гіперчутливістю до інших селективних антагоністів 5-HT3-рецепторів. Респіраторні явища слід лікувати симптоматично, і лікарям слід приділяти їм особливу увагу як провісникам реакцій гіперчутливості.

Ішемія міокарда

Ішемія міокарда відзначалася в пацієнтів, які отримували ондансетрон. У деяких випадках, особливо після внутрішньовенного введення, симптоми починалися одразу після введення дози. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми ішемії міокарда.

Серотоніновий синдром

Серотоніновий синдром відзначався після застосування ондансетрону разом з іншими серотонінергічними препаратами, включно з СІЗЗС, СІЗЗСН і бупренорфіном. Якщо комбінація клінічно виправдана, за пацієнтами слід спостерігати.

Пасаж по кишечнику та операції на мигдаликах

Ондансетрон збільшує час проходження вмісту по товстій кишці, тому за пацієнтами з ознаками підгострої кишкової непрохідності слід спостерігати після введення. Після аденотонзилектомії профілактика нудоти та блювання ондансетроном може маскувати приховану кровотечу, тому за такими пацієнтами слід ретельно спостерігати.

Діти, які отримують гепатотоксичну хіміотерапію

За педіатричними пацієнтами, які отримують ондансетрон разом із гепатотоксичною хіміотерапією, слід спостерігати для виявлення будь-яких змін функції печінки. Якщо дозу розраховують у мг/кг і вводять три дози з інтервалом 4 години, сумарна добова доза вища, ніж при одноразовій дозі 5 мг/м² з подальшою пероральною дозою. Дві схеми не порівнювалися в клінічних дослідженнях, але порівняння між дослідженнями вказує на подібну ефективність.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам репродуктивного віку слід провести тест на вагітність перед лікуванням і попередити їх, що Zofran може зашкодити розвитку плода. Статевоактивним жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективний метод контрацепції (з частотою настання вагітності менш ніж 1 %) під час лікування та впродовж двох днів після його припинення.
• Перший триместр: епідеміологічні дослідження вказують на те, що ондансетрон спричиняє орофаціальні вади розвитку при застосуванні в першому триместрі. У когорті з 1,8 млн вагітностей застосування в першому триместрі було пов’язане з вищим ризиком розщілин губи та піднебіння (3 додаткові випадки на 10 000 пролікованих жінок; скоригований відносний ризик 1,24, 95 % довірчий інтервал 1,03–1,48). Дослідження вад розвитку серця дають суперечливі результати. Ондансетрон не слід застосовувати протягом першого триместру вагітності.
• Інші дані щодо вагітності: репродуктивні дослідження на щурах і кроликах не виявили шкоди для плода при дозах, приблизно в 6 і 24 рази більших за максимальну рекомендовану пероральну дозу для людини 24 мг на добу (у перерахунку на площу поверхні тіла). Дані щодо безпеки при вагітності обмежені, а епідеміологічні результати непослідовні; післяреєстраційних повідомлень про вроджені вади розвитку недостатньо для встановлення причинно-наслідкового зв’язку.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає ондансетрон у грудне молоко, і немає даних про вплив на немовлят, яких годують груддю, або на вироблення молока. Він проникає в молоко лактуючих тварин, тому матерям, які приймають ондансетрон, не слід годувати груддю.
• Фертильність: SmPC рекомендує жінкам репродуктивного віку розглянути можливість використання контрацепції.

Лактоза в таблетках

Таблетки містять безводну лактозу (81,875 мг у таблетці 4 мг і 163,75 мг у таблетці 8 мг). Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід.

Вплив на керування транспортними засобами

У SmPC зазначено, що Zofran не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Таблетки не слід зберігати при температурі вище 30 °C. Ампули необхідно зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла та при температурі не вище 30 °C. Жодна з форм не потребує охолодження. Таблетки випускаються в подвійних алюмінієвих блістерах в упаковках по 6, 15 або 500.

3 роки для таблеток і 3 роки для розчину для ін’єкцій. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пацієнт приймає сам, тому вони постачаються пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Розчин для ін’єкцій вводять внутрішньовенно або внутрішньом’язово чи у вигляді внутрішньовенної інфузії, тому він постачається в лікарню або клініку, які його вводять.