Ondansetron

Ondansetron è un antagonista potente e altamente selettivo del recettore 5-HT3 della serotonina. Il meccanismo esatto con cui controlla la nausea e il vomito non è noto. Non modifica le concentrazioni plasmatiche di prolattina.

Meccanismo d’azione

• Blocco del riflesso del vomito: la chemioterapia citotossica e la radioterapia possono liberare serotonina (5-HT) nell’intestino tenue e avviare il riflesso del vomito attivando i recettori 5-HT3 sulle fibre nervose afferenti vagali. Ondansetron blocca l’inizio di questo riflesso.
• Via centrale: l’attivazione delle afferenze vagali può anche liberare serotonina nell’area postrema, sul fondo del quarto ventricolo, e favorire il vomito attraverso un meccanismo centrale. L’effetto antiemetico è quindi probabilmente dovuto all’antagonismo dei recettori 5-HT3 sui neuroni sia del sistema nervoso centrale sia di quello periferico.
• Nausea e vomito postoperatori: il meccanismo non è noto; potrebbe condividere vie con la nausea e il vomito causati da farmaci citotossici.
• Intervallo QT: ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. In uno studio crossover controllato con placebo e moxifloxacina condotto su 58 adulti sani, 32 mg infusi per via endovenosa in 15 minuti hanno determinato una differenza media massima del QTcF rispetto al placebo, dopo correzione per il valore basale, di 19,6 ms (limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90%: 21,5 ms).

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo somministrazione orale ondansetron viene assorbito in modo passivo e completo dall’intestino e subisce un metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa 1,5 ore dopo una dose. Oltre 8 mg l’esposizione aumenta più che proporzionalmente alla dose, probabilmente perché il metabolismo di primo passaggio si riduce con dosi orali più elevate. La biodisponibilità media dopo una compressa da 8 mg in uomini sani è di circa 55–60%; il cibo la aumenta leggermente, gli antiacidi no.
• Distribuzione: la disposizione è simile dopo somministrazione orale, intramuscolare ed endovenosa, con un’emivita di eliminazione di circa 3 ore e un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 140 litri. L’esposizione intramuscolare ed endovenosa è equivalente. Il legame alle proteine plasmatiche è del 70–76%.
• Metabolismo: ondansetron viene eliminato principalmente mediante metabolismo epatico attraverso diverse vie enzimatiche, tra cui CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. L’assenza di CYP2D6 (il polimorfismo della debrisochina) non influisce sulla sua cinetica.
• Eliminazione: meno del 5% della dose assorbita viene escreto immodificato nelle urine. La farmacocinetica non cambia con dosi ripetute.
• Popolazioni particolari: nei pazienti chirurgici di età compresa tra 1 e 4 mesi, la clearance normalizzata per il peso era circa il 30% più lenta rispetto a 5–24 mesi, ma paragonabile a quella a 3–12 anni; l’emivita media era di 6,7 ore a 1–4 mesi contro 2,9 ore a 5–24 mesi e a 3–12 anni, in parte spiegata dalla maggiore quantità di acqua corporea totale e dal maggior volume di distribuzione dei farmaci idrosolubili nei lattanti. Nell’insufficienza epatica moderata o grave, la clearance è significativamente ridotta e l’emivita significativamente prolungata.

Gli RCP di Zofran per le compresse e per la soluzione iniettabile riportano le stesse indicazioni.

• Chemioterapia e radioterapia (adulti): controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia.
• Nausea e vomito postoperatori (adulti): prevenzione e trattamento. Le compresse sono utilizzate per la prevenzione; per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori già in atto, l’RCP delle compresse rimanda alla soluzione iniettabile.
• Chemioterapia (bambini a partire da 6 mesi): controllo della nausea e del vomito indotti da chemioterapia.
• Nausea e vomito postoperatori (bambini a partire da 1 mese): ondansetron per via orale non è stato studiato per questo uso, e l’RCP raccomanda la soluzione iniettabile.

• Ipersensibilità a ondansetron, a qualsiasi altro antagonista del recettore 5-HT3 (per esempio granisetron o dolasetron) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante con apomorfina, perché sono stati segnalati ipotensione profonda e perdita di coscienza quando ondansetron è stato somministrato con apomorfina cloridrato.

La cefalea è l’unica reazione molto comune. Le frequenze si riferiscono alle dosi standard raccomandate: le reazioni da molto comuni a non comuni derivano da studi clinici (tenendo conto dei tassi con placebo), mentre quelle rare e molto rare derivano principalmente da dati successivi alla commercializzazione. Il profilo nei bambini e negli adolescenti era paragonabile a quello degli adulti.

Molto comuni (≥1/10): cefalea.

Comuni (≥1/100, <1/10): sensazione di vampate o di calore; stipsi; reazioni locali nel sito di iniezione endovenosa (soluzione iniettabile).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): convulsioni; disturbi del movimento, comprese reazioni extrapiramidali come reazioni distoniche, crisi oculogira e discinesia (osservati senza evidenza conclusiva di sequele cliniche persistenti); aritmie; dolore toracico con o senza depressione del tratto ST; bradicardia; ipotensione; singhiozzo; aumenti asintomatici dei test di funzionalità epatica (osservati frequentemente nei pazienti che ricevevano chemioterapia con cisplatino).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): reazioni di ipersensibilità immediata, talvolta gravi, compresa anafilassi (può verificarsi sensibilità crociata con altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3); vertigini, principalmente durante somministrazione endovenosa rapida; disturbi visivi transitori come visione offuscata, principalmente durante somministrazione endovenosa; prolungamento dell’intervallo QTc, compresa la torsade de pointes.

Molto rari (<1/10.000): cecità transitoria, principalmente durante somministrazione endovenosa (la maggior parte dei casi si è risolta entro 20 minuti; la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto una chemioterapia comprendente cisplatino, e alcuni casi sono stati segnalati come di origine corticale); eruzione cutanea tossica, compresa necrolisi epidermica tossica.

Non nota: ischemia miocardica.

Le reazioni gravi più importanti sono anafilassi, prolungamento del QT con torsade de pointes e ischemia miocardica (vedere Avvertenze speciali).

Non vi sono evidenze che ondansetron induca o inibisca il metabolismo di altri medicinali con cui viene comunemente somministrato. Studi specifici non hanno rilevato interazioni farmacocinetiche con alcol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadolo, morfina, lidocaina, tiopentale o propofol.

• Apomorfina: controindicata, a causa di segnalazioni di ipotensione profonda e perdita di coscienza.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT e medicinali che causano alterazioni elettrolitiche: usare cautela. La somministrazione di ondansetron con medicinali che prolungano l’intervallo QT può causare un ulteriore prolungamento del QT (vedere Avvertenze speciali).
• Forti induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, rifampicina): la clearance orale di ondansetron era aumentata e le concentrazioni plasmatiche erano ridotte.
• Medicinali serotoninergici (SSRI, SNRI, buprenorfina): è stata segnalata sindrome serotoninergica, con alterazione dello stato mentale, instabilità autonomica e anomalie neuromuscolari. Se l’associazione è clinicamente giustificata, il paziente deve essere monitorato.
• Inibizione o carenza enzimatica: ondansetron è metabolizzato da diversi enzimi del citocromo P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), quindi l’inibizione o la ridotta attività di uno di essi, come la carenza genetica di CYP2D6, è normalmente compensata dagli altri e dovrebbe determinare scarsa o nessuna variazione della clearance complessiva o del fabbisogno di dose.
• Cibo e antiacidi: il cibo aumenta leggermente la biodisponibilità; gli antiacidi no.

Il regime viene scelto in base alla gravità dell’emesi, poiché il potenziale emetogeno del trattamento antitumorale varia con le dosi e le combinazioni di chemioterapia e radioterapia utilizzate. Le compresse vengono deglutite intere con un po’ d’acqua. La soluzione iniettabile viene somministrata mediante iniezione endovenosa o intramuscolare, oppure mediante infusione endovenosa dopo diluizione (per la diluizione vedere il paragrafo 6.6 del relativo RCP).

Chemioterapia e radioterapia negli adulti, compresse

• Chemioterapia o radioterapia emetogena: 8 mg per via orale 1–2 ore prima del trattamento, poi 8 mg per via orale ogni 12 ore per un massimo di 5 giorni.
• Chemioterapia altamente emetogena: una dose orale singola di 24 mg insieme a 12 mg di desametasone sodio fosfato per via orale, una o due ore prima della chemioterapia. Dopo le prime 24 ore, si possono proseguire 8 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.

Chemioterapia e radioterapia negli adulti, soluzione iniettabile

• Chemioterapia o radioterapia emetogena: nelle prime 24 ore, una dose singola di 8 mg mediante iniezione endovenosa lenta (in almeno 30 secondi) o iniezione intramuscolare, immediatamente prima del trattamento, seguita da 8 mg per via orale ogni 12 ore. Per proteggere dal vomito ritardato o prolungato dopo le prime 24 ore, proseguire con 8 mg per via orale due volte al giorno per 5 giorni dopo un ciclo di trattamento.
• Chemioterapia altamente emetogena (per esempio cisplatino ad alte dosi): uno dei seguenti regimi nelle prime 24 ore, scelto in base all’intensità del trattamento emetogeno:
  • una dose singola di 8 mg mediante iniezione endovenosa lenta (almeno 30 secondi) o per via intramuscolare, immediatamente prima della chemioterapia;
  • 8 mg mediante iniezione endovenosa lenta o per via intramuscolare immediatamente prima della chemioterapia, seguiti da altre due dosi da 8 mg a distanza di 4 ore, oppure da un’infusione continua di 1 mg all’ora per 24 ore;
  • una dose endovenosa iniziale fino a 16 mg, diluita in 50–100 ml di soluzione fisiologica o di un altro liquido per infusione compatibile e infusa in almeno 15 minuti immediatamente prima della chemioterapia, che può essere seguita da altre due dosi da 8 mg a distanza di 4 ore mediante iniezione endovenosa lenta o per via intramuscolare.
• Non si deve somministrare nessuna dose superiore a 16 mg mediante iniezione o infusione, perché il rischio di prolungamento del QT aumenta con la dose.
• L’aggiunta di una dose endovenosa singola di 20 mg di desametasone sodio fosfato prima della chemioterapia può aumentare l’efficacia nella chemioterapia altamente emetogena. Dopo le prime 24 ore, ondansetron per via orale 8 mg due volte al giorno per 5 giorni protegge dal vomito ritardato o prolungato.

Chemioterapia nei bambini a partire da 6 mesi e negli adolescenti

• La dose può essere calcolata in base alla superficie corporea o al peso corporeo. Il dosaggio in base al peso fornisce una dose giornaliera totale più alta rispetto al dosaggio in base alla superficie corporea. Non vi sono dati di studi clinici controllati sulla prevenzione della nausea e del vomito ritardati o prolungati indotti da chemioterapia, né sulla nausea e sul vomito indotti da radioterapia nei bambini.
• In base alla superficie corporea: 5 mg/m² come dose endovenosa singola immediatamente prima della chemioterapia (la dose endovenosa non deve superare 8 mg). La somministrazione orale può iniziare 12 ore dopo e proseguire fino a 5 giorni: per una superficie corporea inferiore a 0,6 m², 2 mg per via orale 12 ore dopo e poi 2 mg ogni 12 ore; per 0,6 m² o più, 4 mg per via orale 12 ore dopo e poi 4 mg ogni 12 ore.
• In base al peso corporeo: 0,15 mg/kg come dose endovenosa singola immediatamente prima della chemioterapia (non oltre 8 mg), con altre due dosi endovenose a intervalli di 4 ore. La somministrazione orale può iniziare 12 ore dopo e proseguire fino a 5 giorni, con 2 mg o 4 mg ogni 12 ore a seconda di una suddivisione di peso a 10 kg (le tabelle dell’RCP indicano il limite esatto).
• La dose totale nelle 24 ore non deve superare la dose per adulti di 32 mg. La dose da 2 mg non può essere ottenuta dalle compresse da 4 mg, che non sono progettate per essere divise in due metà uguali.
• Le dosi endovenose vengono somministrate con la soluzione iniettabile, diluita in glucosio al 5% o sodio cloruro allo 0,9% (o un altro liquido per infusione compatibile) e infusa in almeno 15 minuti.

Nausea e vomito postoperatori

• Adulti, prevenzione: 16 mg per via orale un’ora prima dell’anestesia (compresse), oppure una dose singola di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o iniezione endovenosa lenta all’induzione dell’anestesia (soluzione iniettabile).
• Adulti, trattamento della nausea e del vomito già in atto: una dose singola di 4 mg mediante iniezione intramuscolare o endovenosa lenta.
• Bambini a partire da 1 mese e adolescenti: l’uso orale non è stato studiato. Una dose singola di 0,1 mg/kg, fino a un massimo di 4 mg, mediante iniezione endovenosa lenta (almeno 30 secondi), prima, durante o dopo l’induzione dell’anestesia per la prevenzione, oppure la stessa dose per trattare la nausea e il vomito già in atto. Non vi sono dati sul trattamento della nausea e del vomito postoperatori già in atto nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Popolazioni particolari

• Anziani: nessuna modifica della dose orale o della frequenza. Per l’iniezione, i pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni possono seguire i regimi per adulti, con ogni dose endovenosa diluita in 50–100 ml di soluzione fisiologica o di un altro liquido compatibile e infusa in più di 15 minuti. A partire da 75 anni, la dose endovenosa iniziale non deve superare 8 mg, tutte le dosi endovenose vengono diluite e infuse in più di 15 minuti, e possono seguire altre due dosi da 8 mg, a distanza di più di 4 ore. L’esperienza con la nausea e il vomito postoperatori nei pazienti anziani è limitata.
• Compromissione renale: nessuna modifica della dose giornaliera, della frequenza delle dosi o della via di somministrazione.
• Compromissione epatica: nella compromissione moderata o grave, la dose giornaliera totale non deve superare 8 mg, sia per via orale sia per via endovenosa.
• Metabolizzatori lenti della sparteina o della debrisochina: l’emivita di eliminazione è invariata, quindi non è necessaria alcuna modifica della dose giornaliera o della frequenza.

Prolungamento dell’intervallo QT

Ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente e dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di torsade de pointes. Evitare ondansetron nei pazienti con sindrome del QT lungo congenita. Somministrarlo con cautela ai pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento del QTc, compresi quelli con alterazioni elettrolitiche, insufficienza cardiaca congestizia o bradiaritmie, e quelli che assumono altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o causano alterazioni elettrolitiche. Correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia prima di somministrare ondansetron.

Ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti ipersensibili ad altri antagonisti selettivi del recettore 5-HT3. Gli eventi respiratori devono essere trattati in modo sintomatico e i medici devono prestarvi particolare attenzione in quanto precursori di reazioni di ipersensibilità.

Ischemia miocardica

È stata segnalata ischemia miocardica in pazienti trattati con ondansetron. In alcuni casi, soprattutto dopo somministrazione endovenosa, i sintomi sono comparsi immediatamente dopo la dose. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi dell’ischemia miocardica.

Sindrome serotoninergica

È stata segnalata sindrome serotoninergica dopo la somministrazione di ondansetron con altri medicinali serotoninergici, tra cui SSRI, SNRI e buprenorfina. Se l’associazione è clinicamente giustificata, i pazienti devono essere monitorati.

Transito intestinale e chirurgia delle tonsille

Ondansetron aumenta il tempo di transito nell’intestino crasso, quindi i pazienti con segni di occlusione intestinale subacuta devono essere tenuti sotto osservazione dopo la somministrazione. Dopo adenotonsillectomia, la prevenzione della nausea e del vomito con ondansetron potrebbe mascherare un sanguinamento occulto, quindi questi pazienti devono essere monitorati attentamente.

Bambini che ricevono chemioterapia epatotossica

I pazienti pediatrici che ricevono ondansetron con chemioterapia epatotossica devono essere monitorati per qualsiasi variazione della funzionalità epatica. Quando la dose viene calcolata in mg/kg e vengono somministrate tre dosi a distanza di 4 ore, la dose giornaliera totale è più alta rispetto a una singola dose di 5 mg/m² seguita da una dose orale. I due regimi non sono stati confrontati in studi clinici, ma il confronto tra studi suggerisce un’efficacia simile.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima del trattamento ed essere avvertite che Zofran può danneggiare lo sviluppo del feto. Le donne in età fertile sessualmente attive devono usare un metodo contraccettivo efficace (con tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento e per due giorni dopo la sua interruzione.
• Primo trimestre: studi epidemiologici suggeriscono che ondansetron causi malformazioni orofacciali se usato nel primo trimestre. In una coorte di 1,8 milioni di gravidanze, l’uso nel primo trimestre è stato associato a un rischio più elevato di schisi orali (3 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne trattate; rischio relativo aggiustato 1,24, intervallo di confidenza al 95% 1,03–1,48). Gli studi sulle malformazioni cardiache forniscono risultati contrastanti. Ondansetron non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.
• Altri dati sulla gravidanza: gli studi sulla riproduzione nei ratti e nei conigli non hanno mostrato danni fetali a dosi di circa 6 e 24 volte la dose orale massima raccomandata nell’uomo di 24 mg al giorno (in base alla superficie corporea). I dati di sicurezza in gravidanza sono limitati e i risultati epidemiologici sono incoerenti; le segnalazioni di malformazioni congenite successive alla commercializzazione sono insufficienti per stabilire una relazione causale.
• Allattamento: non è noto se ondansetron passi nel latte materno e non vi sono dati sugli effetti nei lattanti allattati al seno né sulla produzione di latte. Passa nel latte degli animali in allattamento, quindi le madri che assumono ondansetron non devono allattare.
• Fertilità: l’RCP consiglia alle donne in età fertile di considerare l’uso della contraccezione.

Lattosio nelle compresse

Le compresse contengono lattosio anidro (81,875 mg nella compressa da 4 mg e 163,75 mg nella compressa da 8 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetto sulla guida

L’RCP dichiara che Zofran non influisce sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Le compresse non devono essere conservate a temperatura superiore a 30 °C. Le fiale devono essere conservate nella confezione esterna per proteggerle dalla luce e non devono essere conservate a temperatura superiore a 30 °C. Nessuna delle due forme richiede refrigerazione. Le compresse sono confezionate in doppi blister di alluminio in confezioni da 6, 15 o 500.

3 anni per le compresse e 3 anni per la soluzione iniettabile. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx). Le compresse rivestite con film vengono assunte dal paziente, quindi sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. La soluzione iniettabile viene somministrata mediante iniezione endovenosa o intramuscolare o mediante infusione endovenosa, quindi è fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra.