Ondansetron

Ondansetron jest silnym i wysoce selektywnym antagonistą receptora serotoninowego 5-HT3. Dokładny sposób, w jaki kontroluje nudności i wymioty, nie jest znany. Nie zmienia stężeń prolaktyny w osoczu.

Mechanizm działania

• Blokowanie odruchu wymiotnego: cytotoksyczna chemioterapia i radioterapia mogą uwalniać serotoninę (5-HT) w jelicie cienkim i uruchamiać odruch wymiotny przez aktywację receptorów 5-HT3 na aferentnych włóknach nerwu błędnego. Ondansetron blokuje początek tego odruchu.
• Droga ośrodkowa: aktywacja aferentnych włókien nerwu błędnego może także uwalniać serotoninę w polu najdalszym (area postrema), na dnie czwartej komory mózgu, i nasilać wymioty za pośrednictwem mechanizmu ośrodkowego. Działanie przeciwwymiotne wynika zatem prawdopodobnie z antagonizmu receptorów 5-HT3 na neuronach zarówno ośrodkowego, jak i obwodowego układu nerwowego.
• Nudności i wymioty pooperacyjne: mechanizm nie jest znany; może on mieć wspólne drogi z nudnościami i wymiotami wywołanymi przez leki cytotoksyczne.
• Odstęp QT: ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki. W badaniu krzyżowym kontrolowanym placebo i moksyfloksacyną z udziałem 58 zdrowych dorosłych 32 mg podane we wlewie dożylnym trwającym 15 minut dało maksymalną średnią różnicę QTcF w porównaniu z placebo, po korekcie względem wartości wyjściowej, wynoszącą 19,6 ms (górna granica 90% przedziału ufności 21,5 ms).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po podaniu doustnym ondansetron jest wchłaniany biernie i całkowicie z przewodu pokarmowego i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane są około 1,5 godziny po dawce. Powyżej 8 mg ekspozycja rośnie bardziej niż proporcjonalnie do dawki, prawdopodobnie dlatego, że metabolizm pierwszego przejścia zmniejsza się przy większych dawkach doustnych. Średnia biodostępność po tabletce 8 mg u zdrowych mężczyzn wynosi około 55–60%; pokarm zwiększa ją nieznacznie, leki zobojętniające kwas żołądkowy nie.
• Dystrybucja: dyspozycja jest podobna po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym, z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 3 godzin i objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym około 140 litrów. Ekspozycja po podaniu domięśniowym i dożylnym jest równoważna. Wiązanie z białkami osocza wynosi 70–76%.
• Metabolizm: ondansetron jest usuwany głównie przez metabolizm w wątrobie kilkoma szlakami enzymatycznymi, w tym przez CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Brak CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na jego kinetykę.
• Eliminacja: mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka nie zmienia się przy wielokrotnym podawaniu.
• Szczególne populacje: u pacjentów chirurgicznych w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens znormalizowany względem masy ciała był o około 30% wolniejszy niż w wieku od 5 do 24 miesięcy, ale porównywalny z klirensem w wieku od 3 do 12 lat; średni okres półtrwania wynosił 6,7 godziny w wieku 1–4 miesięcy w porównaniu z 2,9 godziny w wieku 5–24 miesięcy i 3–12 lat, co częściowo wyjaśnia większa całkowita zawartość wody w organizmie i większa objętość dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie u niemowląt. W umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności wątroby klirens jest istotnie zmniejszony, a okres półtrwania istotnie wydłużony.

Dokumenty SmPC leku Zofran dla tabletek i dla roztworu do wstrzykiwań podają te same wskazania.

• Chemioterapia i radioterapia (dorośli): kontrola nudności i wymiotów wywołanych cytotoksyczną chemioterapią i radioterapią.
• Nudności i wymioty pooperacyjne (dorośli): zapobieganie i leczenie. Tabletki stosuje się w zapobieganiu; w leczeniu już występujących pooperacyjnych nudności i wymiotów SmPC tabletek odsyła do roztworu do wstrzykiwań.
• Chemioterapia (dzieci od 6 miesięcy): kontrola nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią.
• Nudności i wymioty pooperacyjne (dzieci od 1 miesiąca): ondansetron doustny nie był badany w tym zastosowaniu, a SmPC zaleca roztwór do wstrzykiwań.

• Nadwrażliwość na ondansetron, na inny antagonistę receptora 5-HT3 (na przykład granisetron lub dolasetron) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie z apomorfiną, ponieważ po podaniu ondansetronu z chlorowodorkiem apomorfiny zgłaszano głębokie niedociśnienie i utratę przytomności.

Ból głowy jest jedyną bardzo częstą reakcją. Częstości dotyczą standardowych zalecanych dawek: reakcje od bardzo częstych do niezbyt częstych pochodzą z badań klinicznych (z uwzględnieniem odsetków w grupie placebo), a rzadkie i bardzo rzadkie głównie z danych po wprowadzeniu leku do obrotu. Profil u dzieci i młodzieży był porównywalny z profilem u dorosłych.

Bardzo częste (≥1/10): ból głowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): uczucie nagłego zaczerwienienia lub ciepła; zaparcia; miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia dożylnego (roztwór do wstrzykiwań).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): drgawki; zaburzenia ruchowe, w tym reakcje pozapiramidowe, takie jak reakcje dystoniczne, przełom okulogiryczny i dyskinezy (obserwowane bez rozstrzygających dowodów utrzymujących się następstw klinicznych); zaburzenia rytmu serca; ból w klatce piersiowej z obniżeniem odcinka ST lub bez niego; bradykardia; niedociśnienie; czkawka; bezobjawowe zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (często obserwowane u pacjentów otrzymujących chemioterapię z cisplatyną).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, czasami ciężkie, w tym anafilaksja (może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa z innymi selektywnymi antagonistami 5-HT3); zawroty głowy, głównie podczas szybkiego podawania dożylnego; przemijające zaburzenia widzenia, takie jak niewyraźne widzenie, głównie podczas podawania dożylnego; wydłużenie odstępu QTc, w tym torsade de pointes.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): przemijająca ślepota, głównie podczas podawania dożylnego (większość przypadków ustąpiła w ciągu 20 minut; większość pacjentów otrzymywała chemioterapię zawierającą cisplatynę, a niektóre przypadki zgłoszono jako pochodzenia korowego); toksyczna wysypka skórna, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Częstość nieznana: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Najważniejsze ciężkie reakcje to anafilaksja, wydłużenie odstępu QT z torsade de pointes oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie ma dowodów, że ondansetron indukuje lub hamuje metabolizm innych leków, z którymi jest powszechnie podawany. Badania szczegółowe nie wykazały interakcji farmakokinetycznych z alkoholem, temazepamem, furosemidem, alfentanylem, tramadolem, morfiną, lidokainą, tiopentalem ani propofolem.

• Apomorfina: przeciwwskazana z powodu zgłoszeń głębokiego niedociśnienia i utraty przytomności.
• Leki wydłużające odstęp QT i leki powodujące zaburzenia elektrolitowe: należy zachować ostrożność. Podawanie ondansetronu z lekami wydłużającymi odstęp QT może powodować dodatkowe wydłużenie odstępu QT (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna): klirens doustny ondansetronu był zwiększony, a stężenia w osoczu zmniejszone.
• Leki serotoninergiczne (SSRI, SNRI, buprenorfina): zgłaszano zespół serotoninowy, z zaburzeniami stanu psychicznego, niestabilnością autonomiczną i nieprawidłowościami nerwowo-mięśniowymi. Jeśli skojarzenie jest klinicznie uzasadnione, pacjenta należy obserwować.
• Hamowanie lub niedobór enzymów: ondansetron jest metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), dlatego zahamowanie lub zmniejszona aktywność jednego z nich, na przykład genetyczny niedobór CYP2D6, jest zwykle kompensowane przez pozostałe i powinno powodować niewielką zmianę lub nie powodować żadnej zmiany ogólnego klirensu lub zapotrzebowania na dawkę.
• Pokarm i leki zobojętniające kwas żołądkowy: pokarm nieznacznie zwiększa biodostępność; leki zobojętniające nie.

Schemat dawkowania dobiera się w zależności od nasilenia wymiotów, ponieważ potencjał emetogenny leczenia przeciwnowotworowego zależy od stosowanych dawek i kombinacji chemioterapii i radioterapii. Tabletki połyka się w całości, popijając niewielką ilością wody. Roztwór do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym albo we wlewie dożylnym po rozcieńczeniu (rozcieńczanie – patrz punkt 6.6 jego SmPC).

Chemioterapia i radioterapia u dorosłych, tabletki

• Chemioterapia lub radioterapia o działaniu emetogennym: 8 mg doustnie na 1–2 godziny przed leczeniem, następnie 8 mg doustnie co 12 godzin przez maksymalnie 5 dni.
• Chemioterapia o wysokim potencjale emetogennym: pojedyncza dawka doustna 24 mg razem z 12 mg fosforanu sodowego deksametazonu doustnie, jedną lub dwie godziny przed chemioterapią. Po pierwszych 24 godzinach można kontynuować 8 mg dwa razy na dobę doustnie przez 5 dni po cyklu leczenia.

Chemioterapia i radioterapia u dorosłych, roztwór do wstrzykiwań

• Chemioterapia lub radioterapia o działaniu emetogennym: w ciągu pierwszych 24 godzin pojedyncza dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (trwającym co najmniej 30 sekund) lub we wstrzyknięciu domięśniowym, bezpośrednio przed leczeniem, a następnie 8 mg doustnie co 12 godzin. W celu ochrony przed opóźnionymi lub przedłużającymi się wymiotami po pierwszych 24 godzinach kontynuuje się 8 mg doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni po cyklu leczenia.
• Chemioterapia o wysokim potencjale emetogennym (na przykład cisplatyna w dużych dawkach): jeden z poniższych schematów w ciągu pierwszych 24 godzin, wybierany w zależności od intensywności leczenia emetogennego:
  • pojedyncza dawka 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (co najmniej 30 sekund) lub domięśniowo, bezpośrednio przed chemioterapią;
  • 8 mg w powolnym wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowo bezpośrednio przed chemioterapią, a następnie dwie kolejne dawki po 8 mg w odstępie 4 godzin albo ciągły wlew 1 mg na godzinę przez 24 godziny;
  • początkowa dawka dożylna do 16 mg, rozcieńczona w 50–100 ml soli fizjologicznej lub innego zgodnego płynu infuzyjnego i podana we wlewie trwającym co najmniej 15 minut bezpośrednio przed chemioterapią, po której mogą następować dwie kolejne dawki po 8 mg w odstępie 4 godzin w powolnym wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowo.
• Nie należy podawać dawki większej niż 16 mg we wstrzyknięciu ani we wlewie, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QT rośnie wraz z dawką.
• Dodanie pojedynczej dawki dożylnej 20 mg fosforanu sodowego deksametazonu przed chemioterapią może zwiększyć skuteczność w chemioterapii o wysokim potencjale emetogennym. Po pierwszych 24 godzinach doustny ondansetron 8 mg dwa razy na dobę przez 5 dni chroni przed opóźnionymi lub przedłużającymi się wymiotami.

Chemioterapia u dzieci w wieku od 6 miesięcy i młodzieży

• Dawkę można obliczać na podstawie powierzchni ciała lub masy ciała. Dawkowanie według masy ciała daje większą całkowitą dawkę dobową niż dawkowanie według powierzchni ciała. Brak danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących zapobiegania opóźnionym lub przedłużającym się nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią ani nudnościom i wymiotom wywołanym radioterapią u dzieci.
• Według powierzchni ciała: 5 mg/m² w pojedynczej dawce dożylnej bezpośrednio przed chemioterapią (dawka dożylna nie może przekraczać 8 mg). Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni: przy powierzchni ciała poniżej 0,6 m² 2 mg doustnie po 12 godzinach, a następnie 2 mg co 12 godzin; przy 0,6 m² lub więcej 4 mg doustnie po 12 godzinach, a następnie 4 mg co 12 godzin.
• Według masy ciała: 0,15 mg/kg w pojedynczej dawce dożylnej bezpośrednio przed chemioterapią (nie więcej niż 8 mg), z dwiema kolejnymi dawkami dożylnymi w odstępach 4 godzin. Podawanie doustne można rozpocząć po 12 godzinach i kontynuować do 5 dni, w dawce 2 mg lub 4 mg co 12 godzin w zależności od podziału masy ciała przy 10 kg (dokładną granicę podają tabele w SmPC).
• Całkowita dawka w ciągu 24 godzin nie może przekraczać dawki dla dorosłych wynoszącej 32 mg. Dawki 2 mg nie można uzyskać z tabletek 4 mg, które nie są przystosowane do dzielenia na dwie równe połowy.
• Dawki dożylne podaje się z roztworem do wstrzykiwań, rozcieńczonym w 5% glukozie lub 0,9% chlorku sodu (albo innym zgodnym płynie infuzyjnym) i podanym we wlewie trwającym co najmniej 15 minut.

Nudności i wymioty pooperacyjne

• Dorośli, zapobieganie: 16 mg doustnie godzinę przed znieczuleniem (tabletki) lub pojedyncza dawka 4 mg we wstrzyknięciu domięśniowym albo w powolnym wstrzyknięciu dożylnym przy wprowadzeniu do znieczulenia (roztwór do wstrzykiwań).
• Dorośli, leczenie już występujących nudności i wymiotów: pojedyncza dawka 4 mg we wstrzyknięciu domięśniowym lub w powolnym wstrzyknięciu dożylnym.
• Dzieci w wieku od 1 miesiąca i młodzież: stosowanie doustne nie było badane. Pojedyncza dawka 0,1 mg/kg, maksymalnie do 4 mg, w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (co najmniej 30 sekund) przed wprowadzeniem do znieczulenia, w jego trakcie lub po nim w celu zapobiegania albo ta sama dawka w leczeniu już występujących nudności i wymiotów. Brak danych dotyczących leczenia już występujących pooperacyjnych nudności i wymiotów u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez zmiany dawki doustnej ani częstości. W przypadku wstrzyknięcia pacjenci w wieku od 65 do 74 lat mogą stosować schematy dla dorosłych, przy czym każdą dawkę dożylną rozcieńcza się w 50–100 ml soli fizjologicznej lub innego zgodnego płynu i podaje we wlewie trwającym ponad 15 minut. Od 75 lat początkowa dawka dożylna nie może przekraczać 8 mg, wszystkie dawki dożylne rozcieńcza się i podaje we wlewie trwającym ponad 15 minut, a po nich mogą następować dwie kolejne dawki po 8 mg w odstępie ponad 4 godzin. Doświadczenie dotyczące pooperacyjnych nudności i wymiotów u osób w podeszłym wieku jest ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: bez zmiany dawki dobowej, częstości podawania ani drogi podania.
• Zaburzenia czynności wątroby: w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 8 mg, niezależnie od tego, czy jest podawana doustnie, czy dożylnie.
• Osoby wolno metabolizujące sparteinę lub debryzochinę: okres półtrwania w fazie eliminacji nie zmienia się, więc nie jest konieczna zmiana dawki dobowej ani częstości.

Wydłużenie odstępu QT

Ondansetron wydłuża odstęp QT w sposób zależny od dawki, a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki torsade de pointes. Należy unikać stosowania ondansetronu u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT. Należy go podawać ostrożnie pacjentom, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QTc, w tym pacjentom z zaburzeniami elektrolitowymi, zastoinową niewydolnością serca lub bradyarytmiami oraz przyjmującym inne leki wydłużające odstęp QT lub powodujące zaburzenia elektrolitowe. Przed podaniem ondansetronu należy wyrównać hipokaliemię i hipomagnezemię.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u pacjentów, którzy byli nadwrażliwi na inne selektywne antagonisty receptora 5-HT3. Zdarzenia oddechowe należy leczyć objawowo, a lekarze powinni zwracać na nie szczególną uwagę jako na zwiastuny reakcji nadwrażliwości.

Niedokrwienie mięśnia sercowego

U pacjentów leczonych ondansetronem zgłaszano niedokrwienie mięśnia sercowego. W niektórych przypadkach, zwłaszcza po podaniu dożylnym, objawy pojawiały się natychmiast po dawce. Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach niedokrwienia mięśnia sercowego.

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy zgłaszano po podaniu ondansetronu z innymi lekami serotoninergicznymi, w tym SSRI, SNRI i buprenorfiną. Jeśli skojarzenie jest klinicznie uzasadnione, pacjentów należy obserwować.

Pasaż jelitowy i operacje migdałków

Ondansetron wydłuża czas pasażu przez jelito grube, dlatego pacjentów z objawami podostrej niedrożności jelit należy obserwować po podaniu. Po adenotonsillektomii zapobieganie nudnościom i wymiotom ondansetronem mogłoby maskować utajone krwawienie, dlatego tych pacjentów należy uważnie obserwować.

Dzieci otrzymujące hepatotoksyczną chemioterapię

U pacjentów pediatrycznych otrzymujących ondansetron z hepatotoksyczną chemioterapią należy monitorować wszelkie zmiany czynności wątroby. Gdy dawkę oblicza się w mg/kg i podaje trzy dawki w odstępie 4 godzin, całkowita dawka dobowa jest większa niż przy pojedynczej dawce 5 mg/m² z następującą po niej dawką doustną. Obu schematów nie porównywano w badaniach klinicznych, ale porównanie między badaniami wskazuje na podobną skuteczność.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy przed leczeniem i zostać ostrzeżone, że Zofran może szkodzić rozwojowi płodu. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (taką, przy której odsetek ciąż wynosi poniżej 1%) w trakcie leczenia i przez dwa dni po jego zakończeniu.
• Pierwszy trymestr: badania epidemiologiczne wskazują, że ondansetron powoduje wady rozwojowe okolicy ustno-twarzowej, gdy jest stosowany w pierwszym trymestrze. W kohorcie obejmującej 1,8 miliona ciąż stosowanie w pierwszym trymestrze wiązało się z większym ryzykiem rozszczepów jamy ustnej (3 dodatkowe przypadki na 10 000 leczonych kobiet; skorygowane ryzyko względne 1,24, 95% przedział ufności 1,03–1,48). Badania dotyczące wad serca dają sprzeczne wyniki. Ondansetronu nie wolno stosować w pierwszym trymestrze ciąży.
• Inne dane dotyczące ciąży: badania reprodukcji u szczurów i królików nie wykazały szkodliwego wpływu na płód przy dawkach około 6 i 24 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki doustnej u ludzi wynoszącej 24 mg na dobę (w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Dane dotyczące bezpieczeństwa w ciąży są ograniczone, a wyniki badań epidemiologicznych są niespójne; zgłoszenia wad wrodzonych po wprowadzeniu do obrotu są niewystarczające do ustalenia związku przyczynowego.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy ondansetron przenika do mleka ludzkiego, i brak danych dotyczących wpływu na karmione piersią niemowlęta lub na produkcję mleka. Przenika do mleka zwierząt w okresie laktacji, dlatego matki przyjmujące ondansetron nie powinny karmić piersią.
• Płodność: SmPC zaleca kobietom w wieku rozrodczym rozważenie stosowania antykoncepcji.

Laktoza w tabletkach

Tabletki zawierają laktozę bezwodną (81,875 mg w tabletce 4 mg i 163,75 mg w tabletce 8 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy–galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

SmPC stwierdza, że Zofran nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Tabletek nie wolno przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Ampułki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Żadna z postaci nie wymaga chłodzenia. Tabletki są dostarczane w podwójnych blistrach aluminiowych w opakowaniach po 6, 15 lub 500.

3 lata dla tabletek i 3 lata dla roztworu do wstrzykiwań. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Tabletki powlekane przyjmuje sam pacjent, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę. Roztwór do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub domięśniowym albo we wlewie dożylnym, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje.