Ondansetrón

El ondansetrón es un antagonista potente y altamente selectivo del receptor 5-HT3 de la serotonina. Se desconoce el mecanismo exacto por el que controla las náuseas y los vómitos. No modifica las concentraciones plasmáticas de prolactina.

Mecanismo de acción

• Bloqueo del reflejo del vómito: la quimioterapia citotóxica y la radioterapia pueden liberar serotonina (5-HT) en el intestino delgado y desencadenar el reflejo del vómito al activar los receptores 5-HT3 de los nervios aferentes vagales. El ondansetrón bloquea el inicio de este reflejo.
• Vía central: la activación de las aferencias vagales también puede liberar serotonina en el área postrema, en el suelo del cuarto ventrículo, y favorecer el vómito mediante un mecanismo central. Por tanto, el efecto antiemético se debe probablemente al antagonismo de los receptores 5-HT3 de las neuronas del sistema nervioso tanto central como periférico.
• Náuseas y vómitos postoperatorios: el mecanismo no se conoce; puede compartir vías con las náuseas y los vómitos causados por los citotóxicos.
• Intervalo QT: el ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dependiente de la dosis. En un estudio cruzado controlado con placebo y moxifloxacino en 58 adultos sanos, 32 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos produjeron una diferencia media máxima del QTcF respecto al placebo, tras la corrección por el valor basal, de 19,6 ms (límite superior del intervalo de confianza del 90 %: 21,5 ms).

Farmacocinética

• Absorción: tras la administración oral, el ondansetrón se absorbe de forma pasiva y completa en el intestino y sufre metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de una dosis. Por encima de 8 mg, la exposición aumenta más que proporcionalmente a la dosis, probablemente porque el metabolismo de primer paso se reduce con dosis orales más altas. La biodisponibilidad media tras un comprimido de 8 mg en varones sanos es de aproximadamente 55–60 %; los alimentos la aumentan ligeramente, los antiácidos no.
• Distribución: la disposición es similar tras la administración oral, intramuscular e intravenosa, con una semivida de eliminación de aproximadamente 3 horas y un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 140 litros. La exposición intramuscular e intravenosa es equivalente. La unión a proteínas plasmáticas es del 70–76 %.
• Metabolismo: el ondansetrón se elimina principalmente por metabolismo hepático a través de varias vías enzimáticas, entre ellas CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. La ausencia de CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no afecta a su cinética.
• Eliminación: menos del 5 % de la dosis absorbida se excreta sin modificar en la orina. La farmacocinética no cambia con la administración repetida.
• Poblaciones especiales: en pacientes quirúrgicos de 1 a 4 meses de edad, el aclaramiento normalizado por el peso fue aproximadamente un 30 % más lento que a los 5 a 24 meses, pero comparable al de los 3 a 12 años; la semivida media fue de 6,7 horas a los 1–4 meses frente a 2,9 horas a los 5–24 meses y a los 3–12 años, lo que se explica en parte por la mayor cantidad de agua corporal total y el mayor volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles en los lactantes. En la insuficiencia hepática moderada o grave, el aclaramiento se reduce de forma significativa y la semivida se prolonga de forma significativa.

Las fichas técnicas de Zofran para los comprimidos y para la solución inyectable recogen las mismas indicaciones.

• Quimioterapia y radioterapia (adultos): control de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia.
• Náuseas y vómitos postoperatorios (adultos): prevención y tratamiento. Los comprimidos se utilizan para la prevención; para el tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios ya establecidos, la ficha técnica de los comprimidos remite a la solución inyectable.
• Quimioterapia (niños a partir de 6 meses): control de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia.
• Náuseas y vómitos postoperatorios (niños a partir de 1 mes): el ondansetrón oral no se ha estudiado para este uso, y la ficha técnica recomienda la solución inyectable.

• Hipersensibilidad al ondansetrón, a cualquier otro antagonista del receptor 5-HT3 (por ejemplo, granisetrón o dolasetrón) o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante con apomorfina, porque se han notificado hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró ondansetrón con hidrocloruro de apomorfina.

La cefalea es la única reacción muy frecuente. Las frecuencias corresponden a las dosis estándar recomendadas: las reacciones de muy frecuentes a poco frecuentes proceden de ensayos clínicos (teniendo en cuenta las tasas con placebo), y las raras y muy raras proceden principalmente de datos poscomercialización. El perfil en niños y adolescentes fue comparable al de los adultos.

Muy frecuentes (≥1/10): cefalea.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sensación de rubor o calor; estreñimiento; reacciones locales en el lugar de la inyección intravenosa (solución inyectable).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): convulsiones; trastornos del movimiento, incluidas reacciones extrapiramidales como reacciones distónicas, crisis oculógira y discinesia (observados sin evidencia concluyente de secuelas clínicas persistentes); arritmias; dolor torácico con o sin depresión del segmento ST; bradicardia; hipotensión; hipo; aumentos asintomáticos en las pruebas de función hepática (observados con frecuencia en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): reacciones de hipersensibilidad inmediata, a veces graves, incluida anafilaxia (puede producirse sensibilidad cruzada con otros antagonistas selectivos de 5-HT3); vértigo, principalmente durante la administración intravenosa rápida; alteraciones visuales transitorias como visión borrosa, principalmente durante la administración intravenosa; prolongación del intervalo QTc, incluida torsade de pointes.

Muy raros (<1/10.000): ceguera transitoria, principalmente durante la administración intravenosa (la mayoría de los casos se resolvieron en 20 minutos; la mayoría de los pacientes habían recibido quimioterapia que incluía cisplatino, y algunos casos se notificaron como de origen cortical); erupción cutánea tóxica, incluida necrólisis epidérmica tóxica.

Frecuencia no conocida: isquemia de miocardio.

Las reacciones graves más importantes son la anafilaxia, la prolongación del QT con torsade de pointes y la isquemia de miocardio (véase Precauciones especiales).

No hay pruebas de que el ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros medicamentos con los que se administra habitualmente. Estudios específicos no encontraron ninguna interacción farmacocinética con alcohol, temazepam, furosemida, alfentanilo, tramadol, morfina, lidocaína, tiopental ni propofol.

• Apomorfina: contraindicada, por las notificaciones de hipotensión profunda y pérdida de conciencia.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT y medicamentos que causan alteraciones electrolíticas: utilizar con precaución. La administración de ondansetrón con medicamentos que prolongan el intervalo QT puede causar una prolongación adicional del QT (véase Precauciones especiales).
• Inductores potentes del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, rifampicina): el aclaramiento oral del ondansetrón aumentó y las concentraciones plasmáticas disminuyeron.
• Medicamentos serotoninérgicos (ISRS, IRSN, buprenorfina): se ha notificado síndrome serotoninérgico, con alteración del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares. Si la combinación está clínicamente justificada, se debe vigilar al paciente.
• Inhibición o deficiencia enzimática: el ondansetrón se metaboliza por varias enzimas del citocromo P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), de modo que la inhibición o la menor actividad de una de ellas, como la deficiencia genética de CYP2D6, normalmente es compensada por las demás y debería producir poco o ningún cambio en el aclaramiento global o en las necesidades de dosis.
• Alimentos y antiácidos: los alimentos aumentan ligeramente la biodisponibilidad; los antiácidos no.

El régimen se elige según la gravedad de la emesis, porque el potencial emetógeno del tratamiento oncológico varía con las dosis y las combinaciones de quimioterapia y radioterapia utilizadas. Los comprimidos se tragan enteros con un poco de agua. La solución inyectable se administra por inyección intravenosa o intramuscular, o por perfusión intravenosa tras su dilución (véase la sección 6.6 de su ficha técnica para la dilución).

Quimioterapia y radioterapia en adultos, comprimidos

• Quimioterapia o radioterapia emetógena: 8 mg por vía oral 1 a 2 horas antes del tratamiento y después 8 mg por vía oral cada 12 horas durante un máximo de 5 días.
• Quimioterapia altamente emetógena: una dosis oral única de 24 mg junto con 12 mg de fosfato sódico de dexametasona por vía oral, una o dos horas antes de la quimioterapia. Después de las primeras 24 horas, pueden continuarse 8 mg dos veces al día por vía oral durante 5 días tras un ciclo de tratamiento.

Quimioterapia y radioterapia en adultos, solución inyectable

• Quimioterapia o radioterapia emetógena: en las primeras 24 horas, una dosis única de 8 mg mediante inyección intravenosa lenta (durante al menos 30 segundos) o inyección intramuscular, inmediatamente antes del tratamiento, seguida de 8 mg por vía oral cada 12 horas. Para proteger frente a los vómitos diferidos o prolongados después de las primeras 24 horas, se continúa con 8 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días tras un ciclo de tratamiento.
• Quimioterapia altamente emetógena (por ejemplo, cisplatino en dosis altas): uno de los siguientes regímenes en las primeras 24 horas, elegido según la intensidad del tratamiento emetógeno:
  • una dosis única de 8 mg mediante inyección intravenosa lenta (al menos 30 segundos) o por vía intramuscular, inmediatamente antes de la quimioterapia;
  • 8 mg mediante inyección intravenosa lenta o por vía intramuscular inmediatamente antes de la quimioterapia, seguidos de otras dos dosis de 8 mg con 4 horas de diferencia, o de una perfusión continua de 1 mg por hora durante 24 horas;
  • una dosis intravenosa inicial de hasta 16 mg, diluida en 50–100 ml de solución salina u otro líquido de perfusión compatible e infundida durante al menos 15 minutos inmediatamente antes de la quimioterapia, que puede ir seguida de otras dos dosis de 8 mg con 4 horas de diferencia mediante inyección intravenosa lenta o por vía intramuscular.
• No debe administrarse ninguna dosis superior a 16 mg por inyección o perfusión, porque el riesgo de prolongación del QT aumenta con la dosis.
• La adición de una dosis intravenosa única de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona antes de la quimioterapia puede aumentar la eficacia en la quimioterapia altamente emetógena. Después de las primeras 24 horas, el ondansetrón oral 8 mg dos veces al día durante 5 días protege frente a los vómitos diferidos o prolongados.

Quimioterapia en niños a partir de 6 meses y adolescentes

• La dosis puede calcularse por superficie corporal o por peso corporal. La dosificación por peso da una dosis diaria total más alta que la dosificación por superficie corporal. No hay datos de ensayos clínicos controlados sobre la prevención de las náuseas y los vómitos diferidos o prolongados inducidos por la quimioterapia, ni sobre las náuseas y los vómitos inducidos por la radioterapia en niños.
• Por superficie corporal: 5 mg/m² como dosis intravenosa única inmediatamente antes de la quimioterapia (la dosis intravenosa no debe superar los 8 mg). La administración oral puede comenzar 12 horas después y continuar hasta 5 días: con una superficie corporal inferior a 0,6 m², 2 mg por vía oral 12 horas después y luego 2 mg cada 12 horas; con 0,6 m² o más, 4 mg por vía oral 12 horas después y luego 4 mg cada 12 horas.
• Por peso corporal: 0,15 mg/kg como dosis intravenosa única inmediatamente antes de la quimioterapia (sin superar los 8 mg), con otras dos dosis intravenosas a intervalos de 4 horas. La administración oral puede comenzar 12 horas después y continuar hasta 5 días, con 2 mg o 4 mg cada 12 horas según un límite de peso de 10 kg (las tablas de la ficha técnica indican el límite exacto).
• La dosis total en 24 horas no debe superar la dosis de adultos de 32 mg. La dosis de 2 mg no se puede obtener con los comprimidos de 4 mg, que no están diseñados para partirse en dos mitades iguales.
• Las dosis intravenosas se administran con la solución inyectable, diluida en glucosa al 5 % o cloruro de sodio al 0,9 % (u otro líquido de perfusión compatible) e infundida durante al menos 15 minutos.

Náuseas y vómitos postoperatorios

• Adultos, prevención: 16 mg por vía oral una hora antes de la anestesia (comprimidos), o una dosis única de 4 mg mediante inyección intramuscular o inyección intravenosa lenta en la inducción de la anestesia (solución inyectable).
• Adultos, tratamiento de las náuseas y los vómitos ya establecidos: una dosis única de 4 mg mediante inyección intramuscular o intravenosa lenta.
• Niños a partir de 1 mes y adolescentes: el uso oral no se ha estudiado. Una dosis única de 0,1 mg/kg, hasta un máximo de 4 mg, mediante inyección intravenosa lenta (al menos 30 segundos), antes, durante o después de la inducción de la anestesia para la prevención, o la misma dosis para tratar las náuseas y los vómitos ya establecidos. No hay datos sobre el tratamiento de las náuseas y los vómitos postoperatorios ya establecidos en niños menores de 2 años.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin cambios en la dosis oral ni en la frecuencia. Para la inyección, los pacientes de 65 a 74 años pueden seguir los regímenes de adultos, con cada dosis intravenosa diluida en 50–100 ml de solución salina u otro líquido compatible e infundida durante más de 15 minutos. A partir de los 75 años, la dosis intravenosa inicial no debe superar los 8 mg, todas las dosis intravenosas se diluyen y se infunden durante más de 15 minutos, y pueden seguir otras dos dosis de 8 mg, con más de 4 horas de diferencia. La experiencia con las náuseas y los vómitos postoperatorios en pacientes de edad avanzada es limitada.
• Insuficiencia renal: sin cambios en la dosis diaria, la frecuencia de administración ni la vía.
• Insuficiencia hepática: en la insuficiencia moderada o grave, la dosis diaria total no debe superar los 8 mg, tanto por vía oral como por vía intravenosa.
• Metabolizadores lentos de esparteína o debrisoquina: la semivida de eliminación no cambia, por lo que no es necesario modificar la dosis diaria ni la frecuencia.

Prolongación del intervalo QT

El ondansetrón prolonga el intervalo QT de forma dependiente de la dosis, y tras su comercialización se han notificado casos de torsade de pointes. Debe evitarse el ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Debe administrarse con precaución a los pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del QTc, incluidos los que presentan alteraciones electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva o bradiarritmias, y los que toman otros medicamentos que prolongan el intervalo QT o causan alteraciones electrolíticas. Deben corregirse la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de administrar ondansetrón.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que eran hipersensibles a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. Los episodios respiratorios deben tratarse de forma sintomática, y los médicos deben prestarles especial atención como precursores de reacciones de hipersensibilidad.

Isquemia de miocardio

Se ha notificado isquemia de miocardio en pacientes tratados con ondansetrón. En algunos casos, sobre todo tras la administración intravenosa, los síntomas comenzaron inmediatamente después de la dosis. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas de la isquemia de miocardio.

Síndrome serotoninérgico

Se ha notificado síndrome serotoninérgico después de administrar ondansetrón con otros medicamentos serotoninérgicos, entre ellos los ISRS, los IRSN y la buprenorfina. Si la combinación está clínicamente justificada, debe vigilarse a los pacientes.

Tránsito intestinal y cirugía de amígdalas

El ondansetrón aumenta el tiempo de tránsito del intestino grueso, por lo que debe vigilarse tras la administración a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda. Tras una adenoamigdalectomía, la prevención de las náuseas y los vómitos con ondansetrón podría enmascarar una hemorragia oculta, por lo que estos pacientes deben vigilarse de cerca.

Niños que reciben quimioterapia hepatotóxica

Los pacientes pediátricos que reciben ondansetrón con quimioterapia hepatotóxica deben vigilarse por si se produce algún cambio en la función hepática. Cuando la dosis se calcula en mg/kg y se administran tres dosis con 4 horas de diferencia, la dosis diaria total es mayor que con una dosis única de 5 mg/m² seguida de una dosis oral. Los dos regímenes no se han comparado en ensayos clínicos, pero la comparación entre ensayos sugiere una eficacia similar.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo antes del tratamiento y se les debe advertir de que Zofran puede perjudicar el desarrollo del feto. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (uno con tasas de embarazo inferiores al 1 %) durante el tratamiento y durante dos días después de interrumpirlo.
• Primer trimestre: los estudios epidemiológicos sugieren que el ondansetrón causa malformaciones orofaciales cuando se utiliza en el primer trimestre. En una cohorte de 1,8 millones de embarazos, el uso en el primer trimestre se asoció a un mayor riesgo de fisuras orales (3 casos adicionales por 10.000 mujeres tratadas; riesgo relativo ajustado 1,24, intervalo de confianza del 95 %: 1,03–1,48). Los estudios sobre malformaciones cardíacas dan resultados contradictorios. El ondansetrón no debe utilizarse durante el primer trimestre del embarazo.
• Otros datos sobre el embarazo: los estudios de reproducción en ratas y conejos no mostraron daño fetal con dosis de aproximadamente 6 y 24 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos de 24 mg al día (por superficie corporal). Los datos de seguridad en el embarazo son limitados y los hallazgos epidemiológicos son incoherentes; las notificaciones poscomercialización de malformaciones congénitas son insuficientes para establecer una relación causal.
• Lactancia: se desconoce si el ondansetrón pasa a la leche materna, y no hay datos sobre sus efectos en los lactantes ni sobre la producción de leche. Pasa a la leche de los animales lactantes, por lo que las madres que toman ondansetrón no deben dar el pecho.
• Fertilidad: la ficha técnica aconseja a las mujeres en edad fértil que consideren el uso de anticoncepción.

Lactosa en los comprimidos

Los comprimidos contienen lactosa anhidra (81,875 mg en el comprimido de 4 mg y 163,75 mg en el comprimido de 8 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

La ficha técnica indica que Zofran no influye en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los comprimidos no deben conservarse a temperatura superior a 30 °C. Las ampollas deben conservarse en el embalaje exterior para protegerlas de la luz y no deben conservarse a temperatura superior a 30 °C. Ninguna de las dos formas necesita refrigeración. Los comprimidos se presentan en blísteres dobles de aluminio en envases de 6, 15 o 500.

3 años para los comprimidos y 3 años para la solución inyectable. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Los comprimidos recubiertos con película los toma el propio paciente, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta. La solución inyectable se administra mediante inyección intravenosa o intramuscular o mediante perfusión intravenosa, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que la administra.