Ondansetron

Ondansetron is een krachtige en zeer selectieve antagonist van de serotonine-5-HT3-receptor. Hoe het misselijkheid en braken precies onder controle houdt, is niet bekend. Het verandert de plasmaconcentraties van prolactine niet.

Werkingsmechanisme

• Blokkade van de braakreflex: cytotoxische chemotherapie en radiotherapie kunnen serotonine (5-HT) vrijmaken in de dunne darm en de braakreflex op gang brengen door activering van 5-HT3-receptoren op afferente vagale zenuwen. Ondansetron blokkeert het begin van deze reflex.
• Centrale route: activering van vagale afferenten kan ook serotonine vrijmaken in de area postrema, op de bodem van de vierde ventrikel, en braken bevorderen via een centraal mechanisme. Het anti-emetische effect berust daarom waarschijnlijk op antagonisme van 5-HT3-receptoren op neuronen in zowel het centrale als het perifere zenuwstelsel.
• Postoperatieve misselijkheid en braken: het mechanisme is niet bekend; mogelijk delen ze routes met misselijkheid en braken veroorzaakt door cytotoxische geneesmiddelen.
• QT-interval: ondansetron verlengt het QT-interval dosisafhankelijk. In een placebo- en moxifloxacinegecontroleerde crossoverstudie bij 58 gezonde volwassenen gaf 32 mg, in 15 minuten intraveneus toegediend als infuus, na correctie voor de uitgangswaarde een maximaal gemiddeld verschil in QTcF ten opzichte van placebo van 19,6 ms (bovengrens van het 90%-betrouwbaarheidsinterval 21,5 ms).

Farmacokinetiek

• Absorptie: na orale toediening wordt ondansetron passief en volledig uit de darm geabsorbeerd en ondergaat het first-pass-metabolisme. Maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 1,5 uur na een dosis bereikt. Boven 8 mg stijgt de blootstelling meer dan evenredig met de dosis, waarschijnlijk omdat het first-pass-metabolisme bij hogere orale doses afneemt. De gemiddelde biologische beschikbaarheid na een tablet van 8 mg bij gezonde mannen is ongeveer 55–60%; voedsel verhoogt deze licht, antacida niet.
• Distributie: de dispositie is vergelijkbaar na orale, intramusculaire en intraveneuze toediening, met een eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 3 uur en een verdelingsvolume bij steady state van ongeveer 140 liter. De blootstelling na intramusculaire en intraveneuze toediening is gelijkwaardig. De plasma-eiwitbinding is 70–76%.
• Metabolisme: ondansetron wordt voornamelijk geklaard door levermetabolisme via verschillende enzymroutes, waaronder CYP3A4, CYP2D6 en CYP1A2. Afwezigheid van CYP2D6 (het debrisoquinepolymorfisme) heeft geen effect op de kinetiek.
• Eliminatie: minder dan 5% van de geabsorbeerde dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De farmacokinetiek verandert niet bij herhaalde toediening.
• Speciale populaties: bij chirurgische patiënten van 1 tot 4 maanden oud was de op het gewicht genormaliseerde klaring ongeveer 30% langzamer dan op de leeftijd van 5 tot 24 maanden, maar vergelijkbaar met die op de leeftijd van 3 tot 12 jaar; de gemiddelde halfwaardetijd was 6,7 uur bij 1–4 maanden tegenover 2,9 uur bij 5–24 maanden en bij 3–12 jaar, deels verklaard door het hogere totale lichaamswater en het grotere verdelingsvolume van in water oplosbare geneesmiddelen bij zuigelingen. Bij matige of ernstige leverfunctiestoornis is de klaring aanzienlijk verminderd en de halfwaardetijd aanzienlijk verlengd.

De SmPC’s van Zofran voor de tabletten en voor de oplossing voor injectie vermelden dezelfde indicaties.

• Chemotherapie en radiotherapie (volwassenen): onder controle houden van misselijkheid en braken veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie en radiotherapie.
• Postoperatieve misselijkheid en braken (volwassenen): preventie en behandeling. De tabletten worden gebruikt voor preventie; voor de behandeling van reeds optredende postoperatieve misselijkheid en braken verwijst de SmPC van de tabletten naar de oplossing voor injectie.
• Chemotherapie (kinderen vanaf 6 maanden): onder controle houden van misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie.
• Postoperatieve misselijkheid en braken (kinderen vanaf 1 maand): orale ondansetron is voor dit gebruik niet onderzocht, en de SmPC beveelt de oplossing voor injectie aan.

• Overgevoeligheid voor ondansetron, voor een andere 5-HT3-receptorantagonist (bijvoorbeeld granisetron of dolasetron) of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik met apomorfine, omdat ernstige hypotensie en bewustzijnsverlies zijn gemeld wanneer ondansetron werd gegeven met apomorfinehydrochloride.

Hoofdpijn is de enige zeer vaak voorkomende reactie. De frequenties gelden voor de aanbevolen standaarddoses: reacties die zeer vaak tot soms voorkomen zijn afkomstig uit klinische studies (met correctie voor de placebopercentages), en zeldzame en zeer zeldzame reacties voornamelijk uit gegevens na het in de handel brengen. Het profiel bij kinderen en adolescenten was vergelijkbaar met dat bij volwassenen.

Zeer vaak (≥1/10): hoofdpijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): gevoel van blozen of warmte; obstipatie; lokale reacties op de plaats van de intraveneuze injectie (oplossing voor injectie).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): convulsies; bewegingsstoornissen, waaronder extrapiramidale reacties zoals dystone reacties, oculogyrische crisis en dyskinesie (waargenomen zonder overtuigend bewijs van aanhoudende klinische gevolgen); aritmieën; pijn op de borst met of zonder ST-segmentdepressie; bradycardie; hypotensie; hik; asymptomatische stijgingen van de leverfunctietests (vaak gezien bij patiënten die chemotherapie met cisplatine kregen).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): onmiddellijke overgevoeligheidsreacties, soms ernstig, waaronder anafylaxie (kruisgevoeligheid met andere selectieve 5-HT3-antagonisten kan optreden); vertigo, vooral tijdens snelle intraveneuze toediening; voorbijgaande visusstoornissen zoals wazig zien, vooral tijdens intraveneuze toediening; QTc-verlenging, waaronder torsade de pointes.

Zeer zelden (<1/10.000): voorbijgaande blindheid, vooral tijdens intraveneuze toediening (de meeste gevallen verdwenen binnen 20 minuten; de meeste patiënten hadden chemotherapie met onder meer cisplatine gekregen, en sommige gevallen werden gemeld als van corticale oorsprong); toxische huiduitslag, waaronder toxische epidermale necrolyse.

Niet bekend: myocardischemie.

De belangrijkste ernstige reacties zijn anafylaxie, QT-verlenging met torsade de pointes en myocardischemie (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Er zijn geen aanwijzingen dat ondansetron het metabolisme van andere geneesmiddelen waarmee het gewoonlijk wordt gegeven induceert of remt. Specifieke studies vonden geen farmacokinetische interactie met alcohol, temazepam, furosemide, alfentanil, tramadol, morfine, lidocaïne, thiopental of propofol.

• Apomorfine: gecontra-indiceerd vanwege meldingen van ernstige hypotensie en bewustzijnsverlies.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen en geneesmiddelen die elektrolytstoornissen veroorzaken: voorzichtigheid is geboden. Het geven van ondansetron met geneesmiddelen die het QT-interval verlengen kan een extra QT-verlenging veroorzaken (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Sterke CYP3A4-inductoren (fenytoïne, carbamazepine, rifampicine): de orale klaring van ondansetron was verhoogd en de plasmaconcentraties waren verlaagd.
• Serotonerge geneesmiddelen (SSRI’s, SNRI’s, buprenorfine): serotoninesyndroom, met veranderde mentale toestand, autonome instabiliteit en neuromusculaire afwijkingen, is gemeld. Als de combinatie klinisch gerechtvaardigd is, moet de patiënt worden gecontroleerd.
• Enzymremming of -deficiëntie: ondansetron wordt gemetaboliseerd door verscheidene cytochroom P-450-enzymen (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), zodat remming of verminderde activiteit van een daarvan, zoals genetische CYP2D6-deficiëntie, normaal door de andere wordt gecompenseerd en weinig of geen verandering in de totale klaring of de benodigde dosis zou moeten geven.
• Voedsel en antacida: voedsel verhoogt de biologische beschikbaarheid licht; antacida niet.

Het schema wordt gekozen op basis van de ernst van het braken, omdat het emetogene potentieel van kankerbehandeling varieert met de gebruikte doses en combinaties van chemotherapie en radiotherapie. De tabletten worden in hun geheel met een beetje water ingeslikt. De oplossing voor injectie wordt gegeven als intraveneuze of intramusculaire injectie, of als intraveneus infuus na verdunning (zie rubriek 6.6 van de SmPC ervan voor de verdunning).

Chemotherapie en radiotherapie bij volwassenen, tabletten

• Emetogene chemotherapie of radiotherapie: 8 mg oraal 1 tot 2 uur vóór de behandeling, daarna 8 mg oraal om de 12 uur gedurende maximaal 5 dagen.
• Sterk emetogene chemotherapie: een enkele orale dosis van 24 mg samen met 12 mg dexamethasonnatriumfosfaat oraal, een of twee uur vóór de chemotherapie. Na de eerste 24 uur kan 8 mg tweemaal daags oraal worden voortgezet gedurende 5 dagen na een behandelingscyclus.

Chemotherapie en radiotherapie bij volwassenen, oplossing voor injectie

• Emetogene chemotherapie of radiotherapie: in de eerste 24 uur een enkele dosis van 8 mg als langzame intraveneuze injectie (gedurende ten minste 30 seconden) of als intramusculaire injectie, onmiddellijk vóór de behandeling, gevolgd door 8 mg oraal om de 12 uur. Ter bescherming tegen vertraagd of langdurig braken wordt na de eerste 24 uur gedurende 5 dagen na een behandelingscyclus 8 mg tweemaal daags oraal voortgezet.
• Sterk emetogene chemotherapie (bijvoorbeeld hooggedoseerd cisplatine): een van de volgende schema’s in de eerste 24 uur, gekozen op basis van de intensiteit van de emetogene behandeling:
  • een enkele dosis van 8 mg als langzame intraveneuze injectie (ten minste 30 seconden) of intramusculair, onmiddellijk vóór de chemotherapie;
  • 8 mg als langzame intraveneuze injectie of intramusculair onmiddellijk vóór de chemotherapie, gevolgd door nog twee doses van 8 mg met een tussenpoos van 4 uur, of door een continu infuus van 1 mg per uur gedurende 24 uur;
  • een intraveneuze aanvangsdosis van maximaal 16 mg, verdund in 50–100 ml fysiologische zoutoplossing of een andere compatibele infusievloeistof en onmiddellijk vóór de chemotherapie gedurende ten minste 15 minuten als infuus toegediend, die kan worden gevolgd door nog twee doses van 8 mg met een tussenpoos van 4 uur als langzame intraveneuze injectie of intramusculair.
• Er mag geen dosis boven 16 mg worden gegeven als injectie of infuus, omdat het risico op QT-verlenging met de dosis toeneemt.
• Toevoeging van een enkele intraveneuze dosis van 20 mg dexamethasonnatriumfosfaat vóór de chemotherapie kan de werkzaamheid bij sterk emetogene chemotherapie verbeteren. Na de eerste 24 uur beschermt orale ondansetron 8 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen tegen vertraagd of langdurig braken.

Chemotherapie bij kinderen vanaf 6 maanden en adolescenten

• De dosis kan worden berekend op basis van het lichaamsoppervlak of het lichaamsgewicht. Dosering op basis van het gewicht geeft een hogere totale dagdosis dan dosering op basis van het lichaamsoppervlak. Er zijn geen gegevens uit gecontroleerde klinische studies over het voorkomen van vertraagde of langdurige door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken, of over door radiotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken bij kinderen.
• Op basis van het lichaamsoppervlak: 5 mg/m² als enkele intraveneuze dosis onmiddellijk vóór de chemotherapie (de intraveneuze dosis mag niet hoger zijn dan 8 mg). Orale dosering kan 12 uur later beginnen en tot 5 dagen worden voortgezet: bij een lichaamsoppervlak van minder dan 0,6 m² 2 mg oraal 12 uur later en daarna 2 mg om de 12 uur; bij 0,6 m² of meer 4 mg oraal 12 uur later en daarna 4 mg om de 12 uur.
• Op basis van het lichaamsgewicht: 0,15 mg/kg als enkele intraveneuze dosis onmiddellijk vóór de chemotherapie (niet hoger dan 8 mg), met nog twee intraveneuze doses met tussenpozen van 4 uur. Orale dosering kan 12 uur later beginnen en tot 5 dagen worden voortgezet, met 2 mg of 4 mg om de 12 uur, afhankelijk van een gewichtsgrens bij 10 kg (de tabellen in de SmPC geven de exacte grens).
• De totale dosis over 24 uur mag niet hoger zijn dan de dosis voor volwassenen van 32 mg. De dosis van 2 mg kan niet worden gemaakt van de tabletten van 4 mg, die niet zijn ontworpen om in twee gelijke helften te worden gedeeld.
• De intraveneuze doses worden gegeven met de oplossing voor injectie, verdund in glucose 5% of natriumchloride 0,9% (of een andere compatibele infusievloeistof) en gedurende ten minste 15 minuten als infuus toegediend.

Postoperatieve misselijkheid en braken

• Volwassenen, preventie: 16 mg oraal een uur vóór de anesthesie (tabletten), of een enkele dosis van 4 mg als intramusculaire injectie of langzame intraveneuze injectie bij de inleiding van de anesthesie (oplossing voor injectie).
• Volwassenen, behandeling van reeds optredende misselijkheid en braken: een enkele dosis van 4 mg als intramusculaire of langzame intraveneuze injectie.
• Kinderen vanaf 1 maand en adolescenten: orale toediening is niet onderzocht. Een enkele dosis van 0,1 mg/kg, tot maximaal 4 mg, als langzame intraveneuze injectie (ten minste 30 seconden), vóór, tijdens of na de inleiding van de anesthesie ter preventie, of dezelfde dosis om reeds optredende misselijkheid en braken te behandelen. Er zijn geen gegevens over de behandeling van reeds optredende postoperatieve misselijkheid en braken bij kinderen jonger dan 2 jaar.

Speciale populaties

• Ouderen: geen wijziging van de orale dosis of frequentie. Voor de injectie kunnen patiënten van 65 tot 74 jaar de schema’s voor volwassenen volgen, waarbij elke intraveneuze dosis wordt verdund in 50–100 ml fysiologische zoutoplossing of een andere compatibele vloeistof en gedurende meer dan 15 minuten als infuus wordt toegediend. Vanaf 75 jaar mag de intraveneuze aanvangsdosis niet hoger zijn dan 8 mg, worden alle intraveneuze doses verdund en gedurende meer dan 15 minuten als infuus toegediend, en kunnen nog twee doses van 8 mg volgen, met een tussenpoos van meer dan 4 uur. De ervaring met postoperatieve misselijkheid en braken bij oudere patiënten is beperkt.
• Nierfunctiestoornis: geen wijziging van de dagdosis, de doseringsfrequentie of de toedieningsweg.
• Leverfunctiestoornis: bij een matige of ernstige stoornis mag de totale dagdosis niet hoger zijn dan 8 mg, of deze nu oraal of intraveneus wordt gegeven.
• Trage metaboliseerders van sparteïne of debrisoquine: de eliminatiehalfwaardetijd is onveranderd, dus is geen wijziging van de dagdosis of frequentie nodig.

QT-verlenging

Ondansetron verlengt het QT-interval dosisafhankelijk, en er zijn na het in de handel brengen gevallen van torsade de pointes gemeld. Vermijd ondansetron bij patiënten met het congenitale lange-QT-syndroom. Geef het met voorzichtigheid aan patiënten die QTc-verlenging hebben of kunnen ontwikkelen, waaronder patiënten met elektrolytstoornissen, congestief hartfalen of bradyaritmieën, en patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval verlengen of elektrolytstoornissen veroorzaken. Corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie voordat ondansetron wordt gegeven.

Overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties zijn gemeld bij patiënten die overgevoelig waren voor andere selectieve 5-HT3-receptorantagonisten. Ademhalingsverschijnselen moeten symptomatisch worden behandeld, en artsen moeten er bijzondere aandacht aan besteden als voorlopers van overgevoeligheidsreacties.

Myocardischemie

Myocardischemie is gemeld bij patiënten die met ondansetron werden behandeld. In sommige gevallen, vooral na intraveneuze toediening, begonnen de symptomen onmiddellijk na de dosis. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van myocardischemie.

Serotoninesyndroom

Serotoninesyndroom is gemeld nadat ondansetron werd gegeven met andere serotonerge geneesmiddelen, waaronder SSRI’s, SNRI’s en buprenorfine. Als de combinatie klinisch gerechtvaardigd is, moeten patiënten worden gecontroleerd.

Darmpassage en keelamandeloperaties

Ondansetron verlengt de passagetijd door de dikke darm, dus patiënten met tekenen van subacute darmobstructie moeten na toediening in de gaten worden gehouden. Na adenotonsillectomie zou het voorkomen van misselijkheid en braken met ondansetron een occulte bloeding kunnen maskeren, dus deze patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd.

Kinderen die hepatotoxische chemotherapie krijgen

Pediatrische patiënten die ondansetron met hepatotoxische chemotherapie krijgen, moeten worden gecontroleerd op elke verandering in de leverfunctie. Wanneer de dosis wordt berekend in mg/kg en drie doses met een tussenpoos van 4 uur worden gegeven, is de totale dagdosis hoger dan met een enkele dosis van 5 mg/m² gevolgd door een orale dosis. De twee schema’s zijn niet vergeleken in klinische studies, maar vergelijking tussen studies wijst op een vergelijkbare werkzaamheid.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten vóór de behandeling een zwangerschapstest ondergaan en worden gewaarschuwd dat Zofran de ontwikkeling van de foetus kan schaden. Seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende twee dagen na het stoppen een effectieve anticonceptiemethode gebruiken (een methode met zwangerschapspercentages lager dan 1%).
• Eerste trimester: epidemiologische studies suggereren dat ondansetron orofaciale misvormingen veroorzaakt wanneer het in het eerste trimester wordt gebruikt. In een cohort van 1,8 miljoen zwangerschappen was gebruik in het eerste trimester geassocieerd met een hoger risico op orale schisis (3 extra gevallen per 10.000 behandelde vrouwen; gecorrigeerd relatief risico 1,24, 95%-betrouwbaarheidsinterval 1,03–1,48). Studies naar hartmisvormingen geven tegenstrijdige resultaten. Ondansetron mag niet worden gebruikt tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.
• Overige zwangerschapsgegevens: reproductiestudies bij ratten en konijnen toonden geen foetale schade bij ongeveer 6 en 24 keer de maximale aanbevolen orale dosis voor de mens van 24 mg per dag (op basis van lichaamsoppervlak). Veiligheidsgegevens tijdens de zwangerschap zijn beperkt en de epidemiologische bevindingen zijn inconsistent; meldingen van aangeboren afwijkingen na het in de handel brengen zijn onvoldoende om een oorzakelijk verband vast te stellen.
• Borstvoeding: het is niet bekend of ondansetron in de moedermelk terechtkomt, en er zijn geen gegevens over effecten bij borstgevoede zuigelingen of op de melkproductie. Het gaat over in de melk van lacterende dieren, dus moeders die ondansetron gebruiken, mogen geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: de SmPC adviseert vrouwen die zwanger kunnen worden om het gebruik van anticonceptie te overwegen.

Lactose in de tabletten

De tabletten bevatten watervrije lactose (81,875 mg in de tablet van 4 mg en 163,75 mg in de tablet van 8 mg). Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen.

Effect op het rijden

De SmPC vermeldt dat Zofran geen invloed heeft op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

De tabletten mogen niet boven 30 °C worden bewaard. De ampullen moeten in de buitenverpakking worden bewaard ter bescherming tegen licht en mogen niet boven 30 °C worden bewaard. Geen van beide vormen heeft koeling nodig. De tabletten zijn verpakt in dubbele aluminium blisters in verpakkingen van 6, 15 of 500.

3 jaar voor de tabletten en 3 jaar voor de oplossing voor injectie. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). De filmomhulde tabletten worden door de patiënt zelf ingenomen, dus worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De oplossing voor injectie wordt gegeven als intraveneuze of intramusculaire injectie of als intraveneus infuus, dus wordt ze geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die haar toedient.