Ondansétron

L’ondansétron est un antagoniste puissant et hautement sélectif du récepteur 5-HT3 de la sérotonine. On ne connaît pas le mécanisme exact par lequel il contrôle les nausées et les vomissements. Il ne modifie pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

Mécanisme d’action

• Blocage du réflexe de vomissement : la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie peuvent libérer de la sérotonine (5-HT) dans l’intestin grêle et déclencher le réflexe de vomissement en activant les récepteurs 5-HT3 situés sur les nerfs afférents vagaux. L’ondansétron bloque le déclenchement de ce réflexe.
• Voie centrale : l’activation des afférences vagales peut aussi libérer de la sérotonine dans l’area postrema, au plancher du quatrième ventricule, et favoriser le vomissement par un mécanisme central. L’effet antiémétique est donc probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5-HT3 situés sur les neurones du système nerveux à la fois central et périphérique.
• Nausées et vomissements postopératoires : le mécanisme n’est pas connu ; il pourrait partager des voies avec les nausées et vomissements provoqués par les médicaments cytotoxiques.
• Intervalle QT : l’ondansétron allonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante. Dans une étude croisée contrôlée par placebo et moxifloxacine menée chez 58 adultes sains, 32 mg perfusés par voie intraveineuse en 15 minutes ont entraîné une différence moyenne maximale du QTcF par rapport au placebo, après correction par la valeur initiale, de 19,6 ms (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % : 21,5 ms).

Pharmacocinétique

• Absorption : après administration orale, l’ondansétron est absorbé de façon passive et complète par l’intestin et subit un effet de premier passage. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,5 heure après une dose. Au-delà de 8 mg, l’exposition augmente plus que proportionnellement à la dose, probablement parce que l’effet de premier passage diminue avec les doses orales plus élevées. La biodisponibilité moyenne après un comprimé de 8 mg chez des hommes sains est d’environ 55–60 % ; les aliments l’augmentent légèrement, les antiacides non.
• Distribution : la disposition est similaire après administration orale, intramusculaire et intraveineuse, avec une demi-vie d’élimination d’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140 litres. L’exposition est équivalente après administration intramusculaire et intraveineuse. La liaison aux protéines plasmatiques est de 70–76 %.
• Métabolisme : l’ondansétron est éliminé principalement par métabolisme hépatique par plusieurs voies enzymatiques, dont CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. L’absence de CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a pas d’effet sur sa cinétique.
• Élimination : moins de 5 % de la dose absorbée est excrété sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique ne change pas lors d’administrations répétées.
• Populations particulières : chez des patients chirurgicaux âgés de 1 à 4 mois, la clairance normalisée par le poids était environ 30 % plus lente que de 5 à 24 mois, mais comparable à celle de 3 à 12 ans ; la demi-vie moyenne était de 6,7 heures à 1–4 mois contre 2,9 heures à 5–24 mois et à 3–12 ans, ce qui s’explique en partie par la plus grande quantité d’eau corporelle totale et le plus grand volume de distribution des médicaments hydrosolubles chez les nourrissons. En cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, la clairance est significativement réduite et la demi-vie significativement allongée.

Les RCP de Zofran pour les comprimés et pour la solution injectable donnent les mêmes indications.

• Chimiothérapie et radiothérapie (adultes) : contrôle des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie.
• Nausées et vomissements postopératoires (adultes) : prévention et traitement. Les comprimés sont utilisés pour la prévention ; pour le traitement des nausées et vomissements postopératoires installés, le RCP des comprimés renvoie à la solution injectable.
• Chimiothérapie (enfants à partir de 6 mois) : contrôle des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie.
• Nausées et vomissements postopératoires (enfants à partir de 1 mois) : l’ondansétron par voie orale n’a pas été étudié pour cet usage, et le RCP recommande la solution injectable.

• Hypersensibilité à l’ondansétron, à tout autre antagoniste des récepteurs 5-HT3 (par exemple le granisétron ou le dolasétron) ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante avec l’apomorphine, car une hypotension profonde et une perte de conscience ont été rapportées lorsque l’ondansétron a été administré avec le chlorhydrate d’apomorphine.

La céphalée est la seule réaction très fréquente. Les fréquences s’appliquent aux doses standard recommandées : les réactions très fréquentes à peu fréquentes proviennent d’essais cliniques (en tenant compte des taux observés sous placebo), et les réactions rares et très rares principalement de données de pharmacovigilance après commercialisation. Le profil chez les enfants et les adolescents était comparable à celui des adultes.

Très fréquents (≥1/10) : céphalées.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sensation de bouffées de chaleur ou de chaleur ; constipation ; réactions locales au site d’injection intraveineuse (solution injectable).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : convulsions ; troubles du mouvement, y compris réactions extrapyramidales telles que réactions dystoniques, crise oculogyre et dyskinésie (observés sans preuve concluante de séquelles cliniques persistantes) ; arythmies ; douleur thoracique avec ou sans sous-décalage du segment ST ; bradycardie ; hypotension ; hoquet ; élévations asymptomatiques des tests de la fonction hépatique (observées fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie par cisplatine).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : réactions d’hypersensibilité immédiate, parfois sévères, y compris anaphylaxie (une sensibilité croisée avec d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 peut survenir) ; vertiges, principalement lors d’une administration intraveineuse rapide ; troubles visuels transitoires tels que vision floue, principalement lors d’une administration intraveineuse ; allongement de l’intervalle QTc, y compris torsades de pointes.

Très rares (<1/10 000) : cécité transitoire, principalement lors d’une administration intraveineuse (la plupart des cas ont régressé en 20 minutes ; la plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie comportant du cisplatine, et certains cas ont été rapportés comme d’origine corticale) ; éruption cutanée toxique, y compris nécrolyse épidermique toxique.

Fréquence indéterminée : ischémie myocardique.

Les réactions graves les plus importantes sont l’anaphylaxie, l’allongement de l’intervalle QT avec torsades de pointes et l’ischémie myocardique (voir Précautions particulières).

Rien n’indique que l’ondansétron induise ou inhibe le métabolisme des autres médicaments avec lesquels il est couramment administré. Des études spécifiques n’ont mis en évidence aucune interaction pharmacocinétique avec l’alcool, le témazépam, le furosémide, l’alfentanil, le tramadol, la morphine, la lidocaïne, le thiopental ou le propofol.

• Apomorphine : contre-indiquée, en raison de notifications d’hypotension profonde et de perte de conscience.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT et médicaments provoquant des troubles électrolytiques : prudence. L’administration d’ondansétron avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT peut provoquer un allongement supplémentaire de l’intervalle QT (voir Précautions particulières).
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine) : la clairance orale de l’ondansétron était augmentée et les concentrations plasmatiques étaient diminuées.
• Médicaments sérotoninergiques (ISRS, IRSN, buprénorphine) : un syndrome sérotoninergique, avec altération de l’état mental, instabilité neurovégétative et anomalies neuromusculaires, a été rapporté. Si l’association est cliniquement justifiée, le patient doit être surveillé.
• Inhibition ou déficit enzymatique : l’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes du cytochrome P-450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), de sorte que l’inhibition ou la moindre activité de l’une d’elles, comme un déficit génétique en CYP2D6, est normalement compensée par les autres et ne devrait entraîner que peu ou pas de modification de la clairance globale ou des besoins en dose.
• Aliments et antiacides : les aliments augmentent légèrement la biodisponibilité ; les antiacides non.

Le schéma est choisi en fonction de la sévérité de l’émèse, car le potentiel émétisant du traitement anticancéreux varie selon les doses et les associations de chimiothérapie et de radiothérapie utilisées. Les comprimés sont avalés entiers avec un peu d’eau. La solution injectable est administrée par injection intraveineuse ou intramusculaire, ou par perfusion intraveineuse après dilution (voir la rubrique 6.6 de son RCP pour la dilution).

Chimiothérapie et radiothérapie chez l’adulte, comprimés

• Chimiothérapie ou radiothérapie émétisante : 8 mg par voie orale 1 à 2 heures avant le traitement, puis 8 mg par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours au maximum.
• Chimiothérapie hautement émétisante : une dose orale unique de 24 mg avec 12 mg de phosphate sodique de dexaméthasone par voie orale, une ou deux heures avant la chimiothérapie. Après les 24 premières heures, 8 mg deux fois par jour par voie orale peuvent être poursuivis pendant 5 jours après un cycle de traitement.

Chimiothérapie et radiothérapie chez l’adulte, solution injectable

• Chimiothérapie ou radiothérapie émétisante : au cours des 24 premières heures, une dose unique de 8 mg par injection intraveineuse lente (en au moins 30 secondes) ou par injection intramusculaire, immédiatement avant le traitement, suivie de 8 mg par voie orale toutes les 12 heures. Pour se protéger des vomissements retardés ou prolongés après les 24 premières heures, poursuivre 8 mg par voie orale deux fois par jour pendant 5 jours après un cycle de traitement.
• Chimiothérapie hautement émétisante (par exemple cisplatine à haute dose) : l’un des schémas suivants au cours des 24 premières heures, choisi selon l’intensité du traitement émétisant :
  • une dose unique de 8 mg par injection intraveineuse lente (au moins 30 secondes) ou par voie intramusculaire, immédiatement avant la chimiothérapie ;
  • 8 mg par injection intraveineuse lente ou par voie intramusculaire immédiatement avant la chimiothérapie, suivis de deux autres doses de 8 mg à 4 heures d’intervalle, ou d’une perfusion continue de 1 mg par heure pendant 24 heures ;
  • une dose intraveineuse initiale pouvant aller jusqu’à 16 mg, diluée dans 50–100 ml de sérum physiologique ou d’un autre soluté de perfusion compatible et perfusée en au moins 15 minutes immédiatement avant la chimiothérapie, qui peut être suivie de deux autres doses de 8 mg à 4 heures d’intervalle par injection intraveineuse lente ou par voie intramusculaire.
• Aucune dose supérieure à 16 mg ne doit être administrée par injection ou perfusion, car le risque d’allongement de l’intervalle QT augmente avec la dose.
• L’ajout d’une dose intraveineuse unique de 20 mg de phosphate sodique de dexaméthasone avant la chimiothérapie peut améliorer l’efficacité en cas de chimiothérapie hautement émétisante. Après les 24 premières heures, l’ondansétron par voie orale 8 mg deux fois par jour pendant 5 jours protège contre les vomissements retardés ou prolongés.

Chimiothérapie chez l’enfant à partir de 6 mois et l’adolescent

• La dose peut être calculée selon la surface corporelle ou selon le poids corporel. La posologie en fonction du poids donne une dose quotidienne totale plus élevée que la posologie selon la surface corporelle. Il n’existe pas de données d’essais cliniques contrôlés sur la prévention des nausées et vomissements retardés ou prolongés induits par la chimiothérapie, ni sur les nausées et vomissements induits par la radiothérapie chez l’enfant.
• Selon la surface corporelle : 5 mg/m² en dose intraveineuse unique immédiatement avant la chimiothérapie (la dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg). L’administration orale peut débuter 12 heures plus tard et se poursuivre jusqu’à 5 jours : pour une surface corporelle inférieure à 0,6 m², 2 mg par voie orale 12 heures plus tard puis 2 mg toutes les 12 heures ; pour 0,6 m² ou plus, 4 mg par voie orale 12 heures plus tard puis 4 mg toutes les 12 heures.
• Selon le poids corporel : 0,15 mg/kg en dose intraveineuse unique immédiatement avant la chimiothérapie (sans dépasser 8 mg), avec deux autres doses intraveineuses à 4 heures d’intervalle. L’administration orale peut débuter 12 heures plus tard et se poursuivre jusqu’à 5 jours, à raison de 2 mg ou 4 mg toutes les 12 heures selon une limite de poids à 10 kg (les tableaux du RCP donnent la limite exacte).
• La dose totale sur 24 heures ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg. La dose de 2 mg ne peut pas être obtenue à partir des comprimés de 4 mg, qui ne sont pas conçus pour être divisés en deux moitiés égales.
• Les doses intraveineuses sont administrées avec la solution injectable, diluée dans du glucose à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 % (ou un autre soluté de perfusion compatible) et perfusée en au moins 15 minutes.

Nausées et vomissements postopératoires

• Adultes, prévention : 16 mg par voie orale une heure avant l’anesthésie (comprimés), ou une dose unique de 4 mg par injection intramusculaire ou injection intraveineuse lente à l’induction de l’anesthésie (solution injectable).
• Adultes, traitement des nausées et vomissements installés : une dose unique de 4 mg par injection intramusculaire ou intraveineuse lente.
• Enfants à partir de 1 mois et adolescents : l’usage par voie orale n’a pas été étudié. Une dose unique de 0,1 mg/kg, jusqu’à un maximum de 4 mg, par injection intraveineuse lente (au moins 30 secondes), avant, pendant ou après l’induction de l’anesthésie pour la prévention, ou la même dose pour traiter des nausées et vomissements installés. Il n’existe pas de données sur le traitement des nausées et vomissements postopératoires installés chez les enfants de moins de 2 ans.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune modification de la dose orale ni de la fréquence. Pour l’injection, les patients âgés de 65 à 74 ans peuvent suivre les schémas de l’adulte, chaque dose intraveineuse étant diluée dans 50–100 ml de sérum physiologique ou d’un autre soluté compatible et perfusée en plus de 15 minutes. À partir de 75 ans, la dose intraveineuse initiale ne doit pas dépasser 8 mg, toutes les doses intraveineuses sont diluées et perfusées en plus de 15 minutes, et deux autres doses de 8 mg peuvent suivre, à plus de 4 heures d’intervalle. L’expérience des nausées et vomissements postopératoires chez les sujets âgés est limitée.
• Insuffisance rénale : aucune modification de la dose quotidienne, de la fréquence d’administration ni de la voie.
• Insuffisance hépatique : en cas d’insuffisance modérée ou sévère, la dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 8 mg, que ce soit par voie orale ou intraveineuse.
• Métaboliseurs lents de la spartéine ou de la débrisoquine : la demi-vie d’élimination est inchangée, de sorte qu’aucune modification de la dose quotidienne ou de la fréquence n’est nécessaire.

Allongement de l’intervalle QT

L’ondansétron allonge l’intervalle QT de façon dose-dépendante, et des cas de torsades de pointes ont été rapportés après la commercialisation. Éviter l’ondansétron chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital. Le donner avec prudence aux patients qui ont ou pourraient développer un allongement du QTc, y compris ceux présentant des troubles électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive ou des bradyarythmies, et ceux qui prennent d’autres médicaments allongeant l’intervalle QT ou provoquant des troubles électrolytiques. Corriger l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie avant d’administrer l’ondansétron.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients hypersensibles à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3. Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique, et les médecins doivent leur porter une attention particulière en tant que signes précurseurs de réactions d’hypersensibilité.

Ischémie myocardique

Une ischémie myocardique a été rapportée chez des patients traités par l’ondansétron. Dans certains cas, en particulier après administration intraveineuse, les symptômes ont débuté immédiatement après la dose. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de l’ischémie myocardique.

Syndrome sérotoninergique

Un syndrome sérotoninergique a été rapporté après l’administration d’ondansétron avec d’autres médicaments sérotoninergiques, notamment les ISRS, les IRSN et la buprénorphine. Si l’association est cliniquement justifiée, les patients doivent être surveillés.

Transit intestinal et chirurgie des amygdales

L’ondansétron augmente le temps de transit dans le gros intestin, de sorte que les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration. Après une adénoamygdalectomie, la prévention des nausées et vomissements par l’ondansétron pourrait masquer un saignement occulte ; ces patients doivent donc être surveillés attentivement.

Enfants recevant une chimiothérapie hépatotoxique

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron avec une chimiothérapie hépatotoxique doivent être surveillés afin de détecter tout changement de la fonction hépatique. Lorsque la dose est calculée en mg/kg et que trois doses sont administrées à 4 heures d’intervalle, la dose quotidienne totale est plus élevée qu’avec une dose unique de 5 mg/m² suivie d’une dose orale. Les deux schémas n’ont pas été comparés dans des essais cliniques, mais la comparaison entre essais suggère une efficacité similaire.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant le traitement et être averties que Zofran peut nuire au développement du fœtus. Les femmes en âge de procréer sexuellement actives doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (donnant un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement et pendant deux jours après son arrêt.
• Premier trimestre : des études épidémiologiques suggèrent que l’ondansétron provoque des malformations orofaciales lorsqu’il est utilisé au premier trimestre. Dans une cohorte de 1,8 million de grossesses, l’utilisation au premier trimestre a été associée à un risque plus élevé de fentes orales (3 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées ; risque relatif ajusté 1,24, intervalle de confiance à 95 % 1,03–1,48). Les études sur les malformations cardiaques donnent des résultats contradictoires. L’ondansétron ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse.
• Autres données sur la grossesse : les études de reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet nocif sur le fœtus à des doses d’environ 6 et 24 fois la dose orale maximale recommandée chez l’être humain de 24 mg par jour (en fonction de la surface corporelle). Les données de sécurité pendant la grossesse sont limitées et les résultats épidémiologiques sont incohérents ; les notifications de malformations congénitales après commercialisation sont insuffisantes pour établir une relation de causalité.
• Allaitement : on ne sait pas si l’ondansétron passe dans le lait maternel, et il n’existe pas de données sur ses effets chez les nourrissons allaités ni sur la production de lait. Il passe dans le lait des animaux en lactation ; les mères prenant de l’ondansétron ne doivent donc pas allaiter.
• Fertilité : le RCP conseille aux femmes en âge de procréer d’envisager l’utilisation d’une contraception.

Lactose dans les comprimés

Les comprimés contiennent du lactose anhydre (81,875 mg dans le comprimé de 4 mg et 163,75 mg dans le comprimé de 8 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre.

Effet sur la conduite

Le RCP indique que Zofran n’a pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les comprimés ne doivent pas être conservés au-dessus de 30 °C. Les ampoules doivent être conservées dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière et ne pas être conservées au-dessus de 30 °C. Aucune des deux formes ne nécessite de réfrigération. Les comprimés sont présentés en plaquettes doubles en aluminium, en boîtes de 6, 15 ou 500.

3 ans pour les comprimés et 3 ans pour la solution injectable. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Les comprimés pelliculés sont pris par le patient lui-même ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. La solution injectable est administrée par injection intraveineuse ou intramusculaire ou par perfusion intraveineuse ; elle est donc fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.