Olaparib

O olaparib é um potente inibidor das enzimas humanas polimerase poli(ADP-ribose) PARP-1, PARP-2 e PARP-3. Inibe in vitro o crescimento de linhas celulares tumorais selecionadas e, in vivo, o crescimento tumoral, como tratamento isolado ou em conjunto com quimioterapias estabelecidas ou novos agentes hormonais.

Mecanismo de ação

• Função da PARP: as enzimas PARP são necessárias para a reparação eficiente das quebras de cadeia simples do ADN por reparação por excisão de bases. Após a modificação da cromatina, a PARP modifica-se a si própria e depois abandona o ADN, o que dá às enzimas de reparação acesso ao dano.
• Retenção da PARP: quando o olaparib está ligado ao local ativo da PARP associada ao ADN, impede que a PARP abandone o ADN e bloqueia assim a reparação. Nas células em replicação, isto conduz a quebras de cadeia dupla quando as forquilhas de replicação encontram os complexos PARP–ADN.
• Letalidade sintética: as células normais reparam as quebras de cadeia dupla por reparação por recombinação homóloga (HRR). As células cancerosas que não têm componentes essenciais da HRR, como BRCA1 ou BRCA2, não conseguem repará-las com exatidão, o que produz uma deficiência de recombinação homóloga (HRD). Assumem o controlo vias propensas a erros, como a junção de extremidades não homólogas, a instabilidade genómica acumula-se ao longo de várias rondas de replicação e as células morrem.
• Sensibilidade à platina: a ausência de uma via de HRR totalmente funcional é um dos principais determinantes da sensibilidade à platina no cancro do ovário e possivelmente noutros cancros.
• Atividade pré-clínica: o olaparib foi ativo em linhas celulares e modelos de ratinho com deficiências em BRCA1/2, ATM ou outros genes envolvidos na HRR.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; as concentrações plasmáticas máximas medianas são atingidas cerca de 1,5 horas após uma dose em comprimido. Os alimentos reduzem a velocidade (tempo até ao máximo atrasado 2,5 horas, Cmax diminuída cerca de 21 %), mas não a extensão da absorção (AUC aumentada 8 %), pelo que os comprimidos podem ser tomados independentemente das refeições. Com doses repetidas, a razão de acumulação da AUC é de 1,8.
• Distribuição: volume de distribuição aparente de cerca de 158 l. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 82 % in vitro a 10 µg/ml e depende da concentração (cerca de 91 % a 1 µg/ml e 70 % a 40 µg/ml); cerca de 56 % está ligado à albumina e 29 % à glicoproteína ácida α1.
• Metabolismo: extenso, principalmente pelo CYP3A4/5, através de oxidação seguida de conjugação com glucuronido ou sulfato. O olaparib inalterado representa 70 % da radioatividade circulante. Os principais metabolitos circulantes são um piperazin-3-ol de anel aberto e dois metabolitos mono-oxigenados (cerca de 10 % cada).
• Eliminação: com a dose de 300 mg em comprimidos, a depuração aparente é de cerca de 7 l/h e a semivida terminal de 15 horas. Após uma dose radiomarcada, foram recuperados cerca de 86 % em 7 dias, cerca de 44 % na urina e cerca de 42 % nas fezes, principalmente sob a forma de metabolitos.
• Populações especiais: a idade, o sexo, o peso corporal, a localização do tumor e a raça não foram covariáveis significativas. No compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 51–80 ml/min), a AUC aumentou 24 % e a Cmax 15 %; no compromisso moderado (31–50 ml/min), a AUC aumentou 44 % e a Cmax 26 %. No compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A), a AUC aumentou 15 % e no moderado (Child-Pugh B) 8 %. Não existem dados no compromisso renal grave, na doença renal terminal nem no compromisso hepático grave.

O olaparib está indicado em adultos da seguinte forma.

Cancro do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário

• Monoterapia, manutenção de primeira linha: cancro epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, avançado (estádios III e IV da FIGO), com mutação BRCA1/2 (germinativa e/ou somática), em resposta (completa ou parcial) após quimioterapia de primeira linha à base de platina.
• Monoterapia, doença recidivante: tratamento de manutenção do cancro epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, recidivante e sensível à platina, em resposta (completa ou parcial) à quimioterapia à base de platina.
• Com bevacizumab: tratamento de manutenção do cancro epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, avançado (estádios III e IV da FIGO), em resposta após quimioterapia de primeira linha à base de platina com bevacizumab, quando o cancro está associado a um estado positivo de deficiência de recombinação homóloga (HRD), definido por uma mutação BRCA1/2 e/ou instabilidade genómica.

Cancro da mama

• Tratamento adjuvante: em monoterapia ou com terapêutica endócrina, em doentes com mutações germinativas BRCA1/2 que têm cancro da mama precoce HER2 negativo de alto risco, previamente tratados com quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante.
• Doença localmente avançada ou metastática: em monoterapia em doentes com mutações germinativas BRCA1/2 e doença HER2 negativa. Os doentes devem ter sido tratados previamente com uma antraciclina e um taxano em contexto (neo)adjuvante ou metastático, a menos que não fossem adequados para estes tratamentos. Os doentes com doença com recetores hormonais (RH) positivos devem também ter tido progressão durante ou após terapêutica endócrina prévia, ou ser considerados inadequados para a mesma.

Adenocarcinoma do pâncreas

• Monoterapia de manutenção: doentes com mutações germinativas BRCA1/2 e doença metastática que não tiveram progressão após pelo menos 16 semanas de tratamento com platina num regime de quimioterapia de primeira linha.

Cancro da próstata

• Monoterapia: cancro da próstata resistente à castração metastático (CPRCm) com mutações BRCA1/2 (germinativas e/ou somáticas) que teve progressão após terapêutica prévia que incluiu um novo agente hormonal.
• Com abiraterona e prednisona ou prednisolona: CPRCm em doentes nos quais a quimioterapia não está clinicamente indicada.

Cancro do endométrio

• Com durvalumab: tratamento de manutenção do cancro do endométrio primário avançado ou recorrente com reparação de erros de emparelhamento proficiente (pMMR), cuja doença não teve progressão com o tratamento de primeira linha com durvalumab em associação com carboplatina e paclitaxel.

• Hipersensibilidade ao olaparib ou a qualquer um dos excipientes.
• Aleitamento durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.

O olaparib foi associado a reações adversas que são, em geral, ligeiras ou moderadas (grau 1 ou 2 CTCAE) e que habitualmente não exigem a suspensão do tratamento. O perfil baseia-se em dados agrupados de 4499 doentes com tumores sólidos tratados em monoterapia. As reações observadas com maior frequência (10 % ou mais) foram náuseas, fadiga ou astenia, anemia, vómitos, diarreia, apetite diminuído, cefaleia, neutropenia, disgeusia, tosse, leucopenia, tonturas, dispneia e dispepsia. As reações de grau 3 ou superior em mais de 2 % dos doentes foram anemia (14 %), neutropenia (5 %), fadiga ou astenia (4 %), leucopenia (2 %) e trombocitopenia (2 %). As reações que mais frequentemente conduziram a interrupção ou redução da dose foram anemia (16 %), náuseas (7 %), fadiga ou astenia (6 %), neutropenia (6 %) e vómitos (6 %); as que mais frequentemente conduziram a descontinuação definitiva foram anemia (1,7 %), náuseas (0,9 %), fadiga ou astenia (0,8 %), trombocitopenia (0,7 %), neutropenia (0,6 %) e vómitos (0,5 %).

Muito frequentes (≥1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, apetite diminuído, tonturas, cefaleia, disgeusia, tosse, dispneia, vómitos, diarreia, náuseas, dispepsia, fadiga (incluindo astenia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia, trombocitopenia, aumento das transaminases, estomatite, dor abdominal superior, erupção cutânea, aumento da creatinina no sangue, tromboembolismo venoso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome mielodisplásico ou leucemia mieloide aguda, hipersensibilidade, pneumonite, dermatite, aumento do volume corpuscular médio.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): angioedema (notificado após a comercialização), eritema nodoso.

Desconhecido: lesão hepática induzida por fármacos (notificada após a comercialização).

Em associação com bevacizumab, abiraterona ou durvalumab, o perfil de segurança é, em geral, consistente com o dos medicamentos individuais. Após durvalumab com quimioterapia à base de platina, a maioria das reações ocorreu com a mesma frequência ou com uma frequência inferior à da tabela da monoterapia; a trombocitopenia e a erupção cutânea foram muito frequentes, a hipersensibilidade foi frequente, e a aplasia pura da série vermelha (frequente, toda de grau 3 ou 4) foi uma reação adicional.

As reações graves importantes incluem síndrome mielodisplásico ou leucemia mieloide aguda (a maioria com desfecho fatal; no cancro do ovário recidivante com mutação BRCA e pelo menos duas linhas prévias de platina, a incidência foi de 8 % com olaparib e de 4 % com placebo aos 5 anos, e na manutenção de primeira linha de 1,5 % e 1,1 % em dois estudos), pneumonite, tromboembolismo venoso (8 % com olaparib mais abiraterona versus 3,3 % com placebo mais abiraterona) e anemia (15,6 % dos doentes necessitaram de uma ou mais transfusões de sangue). As náuseas começaram habitualmente no primeiro mês e os vómitos nos dois primeiros meses; ambos foram intermitentes e puderam ser controlados com interrupção ou redução da dose ou com tratamento antiemético, e a profilaxia antiemética não é necessária. A creatinina no sangue aumentou uma mediana de até 23 % em relação ao valor inicial, manteve-se constante e voltou ao valor inicial após a suspensão, sem efeitos clínicos aparentes.

O olaparib é depurado principalmente pelo CYP3A4/5. É um inibidor ligeiro do CYP3A in vivo e, in vitro, um inibidor de vários transportadores.

• Medicamentos anticancerígenos que suprimem a medula óssea: as associações com agentes que lesam o ADN podem potenciar e prolongar a mielossupressão. A dose recomendada em monoterapia não é adequada para associação com medicamentos anticancerígenos mielossupressores.
• Vacinas e imunossupressores: a associação não foi estudada, pelo que se aconselham precaução e vigilância apertada.
• Inibidores do CYP3A: o itraconazol aumentou a Cmax do olaparib em 42 % e a AUC em 170 %. Os inibidores fortes (itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, boceprevir, telaprevir) e os inibidores moderados (eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) não são recomendados. Se for necessário utilizar um deles, a dose de olaparib é reduzida (ver Administração e posologia).
• Sumo de toranja: é um inibidor do CYP3A e não é recomendado durante o tratamento.
• Indutores do CYP3A: a rifampicina diminuiu a Cmax do olaparib em 71 % e a AUC em 87 %. Os indutores fortes (fenitoína, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital, hipericão) não são recomendados porque o efeito do olaparib poderia ser substancialmente reduzido. A magnitude do efeito dos indutores moderados a fortes, como o efavirenz e a rifabutina, não está estabelecida, pelo que estes também não são recomendados.
• Substratos do CYP3A: precaução com os substratos sensíveis ou com uma margem terapêutica estreita (sinvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides do ergot, fentanilo, pimozida, sirolímus, tacrolímus, quetiapina), com vigilância clínica adequada.
• Indução enzimática: in vitro, o olaparib induziu o CYP1A2, o CYP2B6 e o CYP3A4, e não se pode excluir a indução do CYP2C9, do CYP2C19 e da P-gp. Pode, portanto, diminuir a exposição aos seus substratos, e a eficácia de alguns contracetivos hormonais pode estar reduzida.
• Transportadores: in vitro, o olaparib inibe a P-gp, a BCRP, a OATP1B1, a OCT1, a OCT2, a OAT3, a MATE1 e a MATE2K, pelo que não se pode excluir que aumente a exposição aos seus substratos: P-gp (por exemplo sinvastatina, pravastatina, dabigatrano, digoxina, colquicina), BCRP (metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (bosentano, glibenclamida, repaglinida, estatinas, valsartan), OCT1 e MATE1/MATE2K (metformina), OCT2 (creatinina sérica) e OAT3 (furosemida, metotrexato). Recomenda-se vigilância clínica adequada e precaução, especialmente com qualquer estatina.
• Anastrozol, letrozol e tamoxifeno: não foi encontrada nenhuma interação clinicamente relevante.
• Alimentos: o olaparib pode ser tomado com ou sem alimentos. O sumo de toranja e o hipericão devem ser evitados.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Os comprimidos são engolidos inteiros, com ou sem alimentos, e não devem ser mastigados, esmagados, dissolvidos ou divididos.

Seleção de doentes

• Manutenção de primeira linha, cancro do ovário avançado (monoterapia): uma mutação BRCA1/2 deletéria ou suspeita de ser deletéria, germinativa e/ou somática, tem de ser confirmada com um teste validado.
• Manutenção de primeira linha com bevacizumab: uma mutação BRCA1/2 e/ou instabilidade genómica (estado HRD positivo) tem de ser confirmada com um teste validado.
• Cancro do ovário recidivante sensível à platina: não é necessário o teste BRCA1/2.
• Cancro da mama (adjuvante e metastático): uma mutação germinativa BRCA1/2 deletéria ou suspeita de ser deletéria tem de ser confirmada com um teste validado. Atualmente não estão disponíveis dados sobre a validação clínica dos testes BRCA1/2 no tumor no cancro da mama.
• Adenocarcinoma do pâncreas: uma mutação germinativa BRCA1/2 tem de ser confirmada com um teste validado.
• Cancro da próstata: para a monoterapia, tem de ser confirmada uma mutação BRCA1/2 (amostra tumoral ou de sangue); com abiraterona não são necessários testes genómicos.
• Cancro do endométrio: o estado tumoral com reparação de erros de emparelhamento proficiente (pMMR) tem de ser confirmado com um teste validado.
• O aconselhamento genético dos doentes testados para mutações BRCA1/2 deve seguir a regulamentação local.

Dose recomendada

• 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) duas vezes por dia, uma dose diária total de 600 mg, em monoterapia ou em associação. O comprimido de 100 mg está disponível para a redução da dose.
• Cancro do ovário recidivante sensível à platina: o tratamento começa o mais tardar 8 semanas após a última dose do regime com platina.
• Com bevacizumab: o bevacizumab é administrado na dose de 15 mg/kg uma vez a cada 3 semanas (ver o respetivo RCM).
• Com terapêutica endócrina (cancro da mama adjuvante): o inibidor da aromatase, o antiestrogénio e/ou o agonista da LHRH são doseados de acordo com os respetivos RCM.
• Com abiraterona: abiraterona 1000 mg uma vez por dia com prednisona ou prednisolona 5 mg duas vezes por dia. O tratamento com um análogo da GnRH continua em todos os doentes, a menos que tenham sido submetidos a orquiectomia bilateral.
• Com durvalumab: durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas (ver o respetivo RCM).

Duração do tratamento

• Manutenção de primeira linha no cancro do ovário avançado com mutação BRCA, e com bevacizumab: até à progressão radiológica da doença ou toxicidade inaceitável, ou até 2 anos se não houver evidência radiológica de doença aos 2 anos. Os doentes com evidência de doença aos 2 anos que, na opinião do médico, possam beneficiar da continuação do tratamento podem ser tratados para além dos 2 anos. A duração global recomendada do bevacizumab é de um máximo de 15 meses, incluindo os períodos com quimioterapia e como manutenção.
• Tratamento adjuvante do cancro da mama precoce: até 1 ano, ou até à recidiva ou toxicidade inaceitável, consoante o que ocorrer primeiro.
• Todas as outras indicações (cancro do ovário recidivante, cancro da mama avançado, cancro do pâncreas e do endométrio, cancro da próstata isoladamente ou com abiraterona): até à progressão da doença subjacente ou toxicidade inaceitável. Na monoterapia do cancro da próstata, a castração médica com um análogo da LHRH continua nos doentes que não foram submetidos a castração cirúrgica.
• A eficácia e a segurança do retratamento de manutenção após recidiva no cancro do ovário não foram estabelecidas, e não existem dados sobre o retratamento no cancro da mama ou da próstata.

Ajustes de dose

• O tratamento pode ser interrompido para controlar reações como náuseas, vómitos, diarreia e anemia, e pode ser considerada uma redução da dose.
• A primeira redução recomendada é para 250 mg duas vezes por dia (um comprimido de 150 mg e um de 100 mg), um total de 500 mg por dia. Uma redução adicional é para 200 mg duas vezes por dia (dois comprimidos de 100 mg), um total de 400 mg por dia.
• Inibidores fortes ou moderados do CYP3A: evitar e considerar alternativas. Se for necessário utilizar um inibidor forte, reduz-se para 100 mg duas vezes por dia (200 mg por dia); com um inibidor moderado, reduz-se para 150 mg duas vezes por dia (300 mg por dia).

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose inicial.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro (depuração da creatinina 51–80 ml/min). No compromisso moderado (31–50 ml/min), a dose é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg) duas vezes por dia, um total de 400 mg por dia. Não é recomendado no compromisso grave ou na doença renal terminal (30 ml/min ou menos), porque a segurança e a farmacocinética não foram estudadas; só pode ser utilizado se o benefício superar o risco, com vigilância cuidadosa da função renal e dos acontecimentos adversos.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B). Não recomendado no compromisso grave (Child-Pugh C).
• Doentes não caucasianos: os dados clínicos são limitados, mas não é necessário ajuste da dose com base na etnia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose omitida

Se uma dose for omitida, toma-se a dose normal seguinte à hora prevista.

Toxicidade hematológica

Foram notificadas anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia, na sua maioria ligeiras ou moderadas. Os doentes não devem iniciar o olaparib até terem recuperado da toxicidade hematológica de uma terapêutica anticancerígena anterior (hemoglobina, plaquetas e neutrófilos em grau 1 CTCAE ou melhor). É efetuado um hemograma completo no início e mensalmente durante os primeiros 12 meses, depois periodicamente. Em caso de toxicidade hematológica grave ou dependência de transfusões de sangue, o tratamento é interrompido e iniciam-se testes hematológicos; se os parâmetros sanguíneos se mantiverem anormais após 4 semanas de interrupção, recomenda-se a análise citogenética da medula óssea e/ou do sangue. Foram notificadas aplasia pura da série vermelha e anemia hemolítica autoimune com durvalumab; se qualquer uma delas for confirmada, o olaparib e o durvalumab são suspensos.

Síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide aguda

Estas doenças ocorreram, e a maioria dos casos foi fatal. As doentes com cancro do ovário recidivante sensível à platina com mutação BRCA que tinham recebido pelo menos duas linhas prévias de quimioterapia com platina apresentavam um risco mais elevado. A duração do tratamento nos doentes afetados variou entre menos de 6 meses e mais de 4 anos. Se se suspeitar de qualquer uma das doenças, o doente é encaminhado para um hematologista para análise da medula óssea e testes citogenéticos no sangue; se for confirmada, o olaparib é suspenso.

Acontecimentos tromboembólicos venosos

Ocorreram acontecimentos tromboembólicos venosos, sobretudo embolia pulmonar, sem um padrão clínico consistente. A incidência foi mais elevada em doentes com cancro da próstata resistente à castração metastático que também receberam terapêutica de privação androgénica. Os doentes devem ser vigiados quanto a sinais de trombose venosa e embolia pulmonar; os que tiveram um tromboembolismo venoso anterior podem ter um risco mais elevado de outro.

Pneumonite

Foi notificada pneumonite, incluindo casos fatais. Se surgirem dispneia, tosse ou febre novas ou que pioram, ou uma radiografia do tórax anormal, o olaparib é interrompido e inicia-se prontamente a investigação. Se a pneumonite for confirmada, o olaparib é suspenso.

Hepatotoxicidade

Foram notificados casos de hepatotoxicidade. Perante sintomas ou sinais sugestivos, são necessárias uma avaliação clínica rápida e provas da função hepática. Na suspeita de lesão hepática induzida por fármacos, o tratamento é interrompido e, nos casos graves, deve ser considerada a descontinuação.

Gravidez, contraceção e toxicidade embriofetal

• Mulheres com potencial para engravidar: não devem estar grávidas no início do tratamento. É efetuado um teste de gravidez antes do tratamento e considerado regularmente durante o tratamento. São necessárias duas formas de contraceção fiável (dois métodos muito eficazes e complementares) antes de iniciar, durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose, a menos que a abstinência seja o método escolhido.
• Contracetivos hormonais: o olaparib pode reduzir a exposição aos substratos do CYP2C9, pelo que a eficácia de alguns contracetivos hormonais pode estar reduzida e deve ser considerado um método adicional não hormonal. Nas mulheres com cancro hormonodependente, devem ser considerados dois métodos não hormonais.
• Homens: os que têm relações sexuais com uma mulher grávida ou com uma mulher com potencial para engravidar têm de utilizar preservativo durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose, e a parceira também tem de utilizar contraceção muito eficaz se puder engravidar. Não se sabe se o olaparib ou os seus metabolitos estão presentes no líquido seminal. Os homens não devem doar esperma durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose.
• Gravidez: o olaparib não deve ser utilizado na gravidez. Os estudos em ratos mostraram malformações graves e efeitos na sobrevivência embriofetal com exposições inferiores às humanas com a dose terapêutica, e não existem dados em mulheres grávidas.
• Aleitamento: o olaparib está contraindicado durante o aleitamento e durante 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados clínicos. Nos estudos em animais não houve efeito na conceção, mas houve efeitos adversos na sobrevivência embriofetal.

Sódio

Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

O olaparib tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes que sentirem fadiga, fraqueza ou tonturas devem ter precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Lynparza não necessitam de condições especiais de temperatura, mas têm de ser conservados na embalagem de origem para os proteger da humidade. São fornecidos em blisters de alumínio/alumínio não perfurados de 8 comprimidos, em embalagens de 56 comprimidos (7 blisters) e numa embalagem múltipla de 112 comprimidos (2 embalagens de 56); podem não ser comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O olaparib é um comprimido tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.