Niraparib

O niraparib é um inibidor potente e seletivo das enzimas polimerase poli(ADP-ribose) PARP-1 e PARP-2, que reconhecem o ADN danificado e ajudam a repará-lo. O bloqueio destas enzimas deixa o dano no ADN por reparar nas células tumorais e leva à sua morte. Em Akeega, o niraparib é associado ao acetato de abiraterona, um inibidor da CYP17 (biossíntese de androgénios), para o cancro da próstata com mutações BRCA 1/2.

Mecanismo de ação

• Inibição da PARP: a PARP-1 e a PARP-2 detetam o dano no ADN, como as quebras de cadeia simples, e recrutam a maquinaria de reparação. O niraparib inibe a sua atividade enzimática e é cerca de 100 vezes mais seletivo para a PARP-1 e a PARP-2 do que para outros membros da família PARP.
• Complexos PARP–ADN: in vitro, a citotoxicidade induzida pelo niraparib pode envolver tanto a inibição da atividade da PARP como o aumento da formação de complexos PARP–ADN, o que resulta em lesão do ADN, apoptose e morte celular.
• Letalidade sintética: as células que não conseguem reparar as quebras de cadeia dupla por recombinação homóloga, por exemplo devido a mutações BRCA1 ou BRCA2, dependem da reparação mediada pela PARP. Quando a PARP é inibida, o dano no ADN acumula-se, seguindo-se instabilidade genómica e morte celular.
• Atividade independentemente do estado BRCA: ocorreu citotoxicidade em linhas celulares tumorais com ou sem deficiência de BRCA1/2. Em ratinhos com xenoenxertos de cancro do ovário derivados de doentes, o niraparib reduziu o crescimento tumoral em tumores com mutação BRCA, em tumores BRCA de tipo selvagem com deficiência de recombinação homóloga e em tumores BRCA de tipo selvagem sem deficiência detetável.
• Efeitos fora do alvo: estudos in vitro sugerem que o niraparib também inibe os transportadores da dopamina, da noradrenalina e da serotonina, o que pode explicar os aumentos da frequência de pulso e da pressão arterial observados com o tratamento.

Farmacocinética

• Absorção: após uma dose única de 300 mg, o niraparib é mensurável no plasma em 30 minutos e atinge o pico após 3 a 5 horas. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 73%, o que indica uma perda mínima de primeira passagem. A exposição aumenta proporcionalmente à dose entre 30 mg e 400 mg uma vez por dia, e o niraparib acumula-se cerca de 2 a 3 vezes com a administração diária repetida. Uma refeição rica em gorduras não alterou significativamente a exposição às cápsulas (concentração máxima 22% inferior, AUC 10% superior). Os comprimidos e as cápsulas são bioequivalentes: um comprimido de 300 mg e três cápsulas de 100 mg foram comparados em 108 doentes com tumores sólidos.
• Distribuição: cerca de 83% ligado às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O volume de distribuição aparente é de cerca de 1206 l num doente com cancro de 70 kg, o que indica uma distribuição tecidular extensa.
• Metabolismo: as carboxilesterases convertem o niraparib principalmente em M1, um metabolito inativo importante, que é depois glucuronidado a M10. M1 e M10 são os principais metabolitos circulantes.
• Eliminação: a semivida terminal média após uma dose única de 300 mg variou de 44 a 54 horas (cerca de 2 dias) entre os estudos, e a depuração total aparente foi de cerca de 15,9 l/h em doentes com cancro. O niraparib é eliminado pelas vias hepatobiliar e renal. Após uma dose de 300 mg radiomarcada, foram recuperados em média 47,5% da radioatividade na urina e 38,8% nas fezes ao longo de 21 dias.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose no compromisso renal ligeiro a moderado ou no compromisso hepático ligeiro, e o compromisso hepático moderado reduz a dose inicial recomendada de Zejula (ver Administração e posologia). Para Akeega, o compromisso hepático moderado aumenta a exposição tanto à abiraterona como ao niraparib.

Cancro do ovário, da trompa de Falópio e peritoneal primário (Zejula em monoterapia)

• Tratamento de manutenção de primeira linha: adultos com cancro epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, avançado (estádios III e IV da FIGO), em resposta (completa ou parcial) após a conclusão da quimioterapia de primeira linha à base de platina.
• Tratamento de manutenção da recidiva sensível à platina: adultos com cancro epitelial seroso do ovário, da trompa de Falópio ou peritoneal primário de alto grau, recidivante e sensível à platina, em resposta (completa ou parcial) à quimioterapia à base de platina.
• As cápsulas de Zejula e os comprimidos de Zejula têm as mesmas indicações.

Cancro da próstata (Akeega, niraparib com acetato de abiraterona, sempre tomado com prednisona ou prednisolona)

• Cancro da próstata hormonossensível metastático (CPHSm): adultos com mutações BRCA 1/2 (germinativas e/ou somáticas), em associação com a terapêutica de privação androgénica (TPA).
• Cancro da próstata metastático resistente à castração (CPRCm): adultos com mutações BRCA 1/2 (germinativas e/ou somáticas) nos quais a quimioterapia não está clinicamente indicada.

• Zejula, hipersensibilidade: ao niraparib ou a qualquer um dos excipientes.
• Zejula, amamentação: durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Akeega, hipersensibilidade: às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
• Akeega, gravidez: mulheres que estejam grávidas ou que possam engravidar.
• Akeega, compromisso hepático grave: classe C de Child-Pugh.
• Akeega, rádio-223: Akeega com prednisona ou prednisolona não deve ser associado ao tratamento com rádio-223 (Ra-223).

Nos estudos PRIMA e NOVA agrupados (851 doentes em monoterapia com Zejula), as reações em, pelo menos, 10% dos doentes foram náuseas, anemia, trombocitopenia, fadiga, obstipação, vómitos, cefaleia, insónia, diminuição da contagem de plaquetas, neutropenia, dor abdominal, diminuição do apetite, diarreia, dispneia, hipertensão, astenia, tonturas, diminuição da contagem de neutrófilos, tosse, artralgia, dor lombar, diminuição da contagem de glóbulos brancos e afrontamentos. As reações graves mais frequentes (mais de 1%) foram trombocitopenia e anemia. As frequências abaixo referem-se a todos os graus com uma dose inicial fixa de 300 mg.

Muito frequentes (≥1/10): infeção urinária; trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia; diminuição do apetite; insónia; cefaleia, tonturas; palpitações; hipertensão; dispneia, tosse, nasofaringite; náuseas, obstipação, vómitos, dor abdominal, diarreia, dispepsia; dor lombar, artralgia; fadiga, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): bronquite, conjuntivite; síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda; hipersensibilidade (incluindo angioedema, urticária e reação anafilática); hipocaliemia; ansiedade, depressão, compromisso cognitivo (memória ou concentração); disgeusia; taquicardia; epistaxe; boca seca, distensão abdominal, inflamação da mucosa, estomatite; fotossensibilidade, erupção cutânea; mialgia; edema periférico; aumento da gama-glutamiltransferase, AST, ALT, fosfatase alcalina e creatinina no sangue; diminuição de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pancitopenia, neutropenia febril; estado confusional; pneumonite.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES); crise hipertensiva.

As reações graves (grau 3 ou 4) são mais frequentemente trombocitopenia, anemia e neutropenia. As reações em doentes que iniciaram com 200 mg devido ao peso corporal ou à contagem de plaquetas tiveram uma frequência semelhante ou inferior à de um início fixo com 300 mg. As reações graves importantes são toxicidade hematológica, síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (incluindo casos fatais), hipertensão com crise hipertensiva e PRES.

Akeega (niraparib com acetato de abiraterona e prednisona ou prednisolona): nos dados agrupados de AMPLITUDE e MAGNITUDE (559 doentes), as reações em mais de 10% foram anemia (51,9%), hipertensão (40,1%), fadiga (39,7%), dor musculosquelética (35,8%), obstipação (34,7%), náuseas (28,6%), hipocaliemia (22,0%), trombocitopenia (20,9%), neutropenia (19,7%), edema (18,1%), infeções respiratórias (17,7%), dispneia (16,6%) e outras indicadas no RCM. As reações de grau 3–4 mais frequentes foram anemia (29,7%), hipertensão (22,7%), hipocaliemia (9,3%), neutropenia (8,4%), trombocitopenia (7,5%) e linfopenia (5,2%). As reações menos frequentes, mas importantes, incluem embolia pulmonar, insuficiência cardíaca, arritmia e angina de peito (frequentes), enfarte do miocárdio e síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (pouco frequentes), e insuficiência suprarrenal, pancitopenia, crise hipertensiva e PRES (frequência desconhecida).

Não foram realizados estudos clínicos de interação com o niraparib; as afirmações abaixo provêm de dados in vitro e do RCM.

• Vacinas, imunossupressores e medicamentos citotóxicos: a associação com vacinas ou imunossupressores não foi estudada e os dados com medicamentos citotóxicos são limitados, pelo que se deve ter precaução.
• Substratos da CYP1A2: o niraparib induz a CYP1A2 in vitro. Deve ter-se cuidado com os medicamentos metabolizados pela CYP1A2, especialmente os de margem terapêutica estreita (clozapina, teofilina, ropinirol).
• Substratos da glicoproteína P: o niraparib inibe a P-gp in vitro e pode aumentar a exposição a medicamentos sensíveis à inibição intestinal da P-gp, como o dabigatrano etexilato.
• Substratos da BCRP: o niraparib inibe a BCRP in vitro. Deve ter-se cuidado com substratos como irinotecano, rosuvastatina, sinvastatina, atorvastatina e metotrexato, porque a sua exposição pode aumentar.
• Metformina: o niraparib inibe a MATE1 e a MATE2-K in vitro, pelo que os níveis de metformina podem aumentar. Monitorizar de perto a glicemia quando o niraparib é iniciado ou interrompido; pode ser necessário ajustar a dose de metformina.
• Anticoagulantes e medicamentos que diminuem as plaquetas: usar com precaução devido ao risco de trombocitopenia.
• Alimentos: as cápsulas de Zejula podem ser tomadas com ou sem alimentos; uma refeição rica em gorduras não teve um efeito significativo na exposição.
• Akeega, indutores da CYP3A4: evitar indutores potentes da CYP3A4, a não ser que não exista alternativa, porque podem diminuir a exposição à abiraterona.
• Akeega, rádio-223: contraindicado com Akeega mais prednisona ou prednisolona, devido a mais fraturas e a uma tendência para maior mortalidade com a abiraterona. Não iniciar o Ra-223 até, pelo menos, 5 dias após a última dose de Akeega.
• Akeega, medicamentos para a diabetes: foi notificada hipoglicemia quando o acetato de abiraterona com prednisona ou prednisolona foi administrado a doentes que tomavam pioglitazona ou repaglinida, pelo que se deve monitorizar a glicemia.
• Akeega, efeitos musculares: ter precaução com os medicamentos associados a miopatia ou rabdomiólise. O RCM de Akeega enumera outras interações na sua secção 4.5.

O tratamento com Zejula deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. O tratamento com Akeega mais prednisona ou prednisolona deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no tratamento médico do cancro da próstata.

Dose recomendada (Zejula)

• Manutenção de primeira linha no cancro do ovário: 200 mg (duas cápsulas ou comprimidos de 100 mg) uma vez por dia. Os doentes com peso de, pelo menos, 77 kg e contagem inicial de plaquetas de, pelo menos, 150 000/μl começam com 300 mg (três cápsulas ou comprimidos de 100 mg) uma vez por dia.
• Manutenção no cancro do ovário recidivante (recidiva sensível à platina): 300 mg (três cápsulas ou comprimidos de 100 mg) uma vez por dia.
• Duração: continuar até à progressão da doença ou toxicidade.
• Como tomar: engolir as cápsulas inteiras com água, sem mastigar nem esmagar, com ou sem alimentos. Para os comprimidos, aconselha-se a toma sem alimentos (pelo menos 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição) ou com uma refeição ligeira. Tomar a dose aproximadamente à mesma hora todos os dias; tomá-la ao deitar pode ajudar a controlar as náuseas.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis (Zejula)

• Regra geral: primeiro interromper o tratamento (durante não mais de 28 dias consecutivos) para que o doente recupere e depois reiniciar com a mesma dose. Se a reação voltar a ocorrer, interromper novamente e retomar com a dose imediatamente inferior. Se as reações persistirem para além de uma interrupção de 28 dias, ou não puderem ser controladas pela interrupção e redução, descontinuar Zejula.
• Níveis de dose: a partir de um início com 300 mg, a primeira redução é de 200 mg/dia e a segunda de 100 mg/dia (uma cápsula ou comprimido). A partir de um início com 200 mg, a primeira redução é de 100 mg/dia e o passo seguinte é a descontinuação. Se for necessária uma redução abaixo de 100 mg/dia, descontinuar.
• Reações não hematológicas: nas reações relacionadas com o tratamento de grau 3 ou superior em que a profilaxia não é viável ou a reação persiste apesar do tratamento, suspender durante até 28 dias ou até à resolução e retomar com uma dose reduzida. Na segunda ocorrência, suspender novamente durante até 28 dias ou até à resolução e retomar com uma dose reduzida ou descontinuar. Uma reação de grau 3 ou superior com duração superior a 28 dias com 100 mg/dia implica descontinuação.
• Contagens sanguíneas: verificar semanalmente durante o primeiro mês, depois mensalmente e periodicamente. Podem justificar-se verificações semanais no segundo mês em função dos resultados individuais.
• Plaquetas abaixo de 100 000/μl: na primeira ocorrência, suspender durante até 28 dias e verificar as contagens semanalmente até as plaquetas voltarem a ser de, pelo menos, 100 000/μl. Retomar com a mesma dose ou com uma dose reduzida após avaliação clínica, e com uma dose reduzida se a contagem tiver descido abaixo de 75 000/μl em qualquer momento. Na segunda ocorrência, suspender durante até 28 dias até as plaquetas voltarem a ser de, pelo menos, 100 000/μl e retomar com uma dose reduzida. Descontinuar se as contagens não tiverem recuperado em 28 dias ou se a dose já for de 100 mg por dia.
• Neutrófilos abaixo de 1000/μl ou hemoglobina abaixo de 8 g/dl: suspender durante até 28 dias e verificar semanalmente até os neutrófilos atingirem, pelo menos, 1500/μl ou a hemoglobina, pelo menos, 9 g/dl, e depois retomar com uma dose reduzida. Descontinuar se os valores não tiverem recuperado em 28 dias ou se a dose já for de 100 mg por dia.
• Reações que requerem transfusão ou suporte com fatores de crescimento: retomar com uma dose reduzida. Com uma contagem de plaquetas de 10 000/μl ou inferior, considerar a transfusão de plaquetas; com outros fatores de risco de hemorragia, como medicamentos anticoagulantes ou antiagregantes plaquetários, considerar interrompê-los ou transfundir com uma contagem de plaquetas mais elevada.
• SMD ou LMA confirmados: descontinuar definitivamente.
• Peso corporal baixo no cancro do ovário recidivante: cerca de 25% dos doentes do NOVA pesavam menos de 58 kg e tiveram mais reações de grau 3 ou 4 do que os doentes mais pesados (78% contra 53%). Pode considerar-se uma dose inicial de 200 mg para doentes com menos de 58 kg.

Populações especiais (Zejula)

• Idosos (65 anos ou mais): sem ajuste da dose; os dados clínicos são limitados em doentes com 75 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. Não existem dados no compromisso grave ou na doença renal terminal em hemodiálise; usar com precaução.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (AST acima do limite superior da normalidade com bilirrubina total igual ou inferior a esse limite, ou qualquer AST com bilirrubina até 1,5 vezes o limite superior). No compromisso moderado (qualquer AST com bilirrubina acima de 1,5 e até 3 vezes o limite superior), a dose inicial é de 200 mg uma vez por dia. Não existem dados no compromisso grave (bilirrubina acima de 3 vezes o limite superior); usar com precaução.
• Estado de desempenho ECOG de 2 a 4: sem dados clínicos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas.

Dose omitida

Se for omitida uma dose de Zejula, tomar a dose seguinte à hora habitualmente programada.

Akeega (niraparib com acetato de abiraterona)

• Antes de iniciar: o estado BRCA tem de ser positivo, determinado com um teste validado, tanto para o CPHSm como para o CPRCm.
• Dose: a dose inicial recomendada é de 200 mg/1000 mg (dois comprimidos de 100 mg/500 mg) numa dose única diária, aproximadamente à mesma hora todos os dias. O comprimido de 50 mg/500 mg está disponível para a redução da dose.
• Prednisona ou prednisolona: 5 mg por dia com Akeega no CPHSm, 10 mg por dia no CPRCm.
• Castração: a castração médica com um análogo da GnRH continua nos doentes que não foram submetidos a castração cirúrgica.
• Duração: até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Ajustes da dose: nas reações não hematológicas de grau 3 ou superior, interromper o tratamento e proceder à gestão adequada; reiniciar apenas quando os sintomas tiverem resolvido até ao grau 1 ou ao valor basal. Na toxicidade hematológica de grau 3 ou superior, ou toxicidade intolerável, interromper em vez de descontinuar e considerar a gestão de suporte; descontinuar definitivamente se a toxicidade não tiver regressado a níveis aceitáveis nos 28 dias seguintes à interrupção. O RCM inclui um quadro de posologia para a trombocitopenia e a neutropenia.
• Dose omitida: tomar Akeega, prednisona ou prednisolona o mais rapidamente possível no mesmo dia e voltar ao esquema normal no dia seguinte. Não tomar comprimidos adicionais para compensar.

Toxicidade hematológica

Foram notificadas trombocitopenia, anemia e neutropenia com Zejula. Os doentes com menor peso corporal ou menor contagem inicial de plaquetas podem ter um risco mais elevado de trombocitopenia de grau 3 ou pior. Recomenda-se um hemograma completo semanalmente durante o primeiro mês, depois mensalmente durante os 10 meses seguintes e periodicamente a partir de então. Zejula deve ser descontinuado se uma toxicidade hematológica grave e persistente, incluindo pancitopenia, não tiver resolvido nos 28 dias seguintes à interrupção. Os anticoagulantes e os medicamentos que se sabe diminuírem a contagem de plaquetas devem ser usados com precaução.

Síndrome mielodisplásico e leucemia mieloide aguda

Foram notificados síndrome mielodisplásico ou leucemia mieloide aguda (SMD/LMA), incluindo casos fatais, em ensaios clínicos e após a comercialização com Zejula isolado ou em associação. Nos ensaios, o tratamento tinha durado de 0,5 meses a mais de 4,9 anos antes do desenvolvimento de SMD/LMA. Os casos foram típicos de doença secundária relacionada com a terapêutica do cancro: todos os doentes tinham recebido quimioterapia com platina, muitos tinham recebido também outros agentes que lesam o ADN e radioterapia, e alguns tinham antecedentes de supressão da medula óssea. No ensaio NOVA, a incidência foi mais elevada na coorte com mutação germinativa BRCA (7,4%) do que na coorte sem mutação germinativa BRCA (1,7%). Perante a suspeita de SMD/LMA ou toxicidade hematológica prolongada, é necessário encaminhar para um hematologista, e Zejula é descontinuado se o SMD/LMA for confirmado.

Hipertensão, incluindo crise hipertensiva

Foi notificada hipertensão, incluindo crise hipertensiva. A hipertensão existente deve estar bem controlada antes do início do tratamento. A pressão arterial é monitorizada, pelo menos, semanalmente durante dois meses, depois mensalmente durante o primeiro ano e periodicamente a partir de então; a monitorização em casa pode convir a alguns doentes, que devem contactar o seu profissional de saúde se a pressão subir. A hipertensão é tratada com medicamentos anti-hipertensores e, se necessário, com um ajuste da dose de Zejula. Zejula é descontinuado numa crise hipertensiva ou se uma hipertensão clinicamente significativa não puder ser controlada.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)

A PRES é uma perturbação neurológica rara e reversível que pode apresentar-se com convulsões de evolução rápida, cefaleia, alteração do estado mental, perturbação visual ou cegueira cortical, com ou sem hipertensão. Foi notificada em doentes que receberam Zejula. O diagnóstico requer confirmação por imagiologia cerebral, de preferência ressonância magnética. Se ocorrer PRES, o tratamento é interrompido e os sintomas, incluindo a hipertensão, são tratados.

Akeega: advertências adicionais

• Monitorização hematológica: hemogramas semanalmente durante o primeiro mês, de duas em duas semanas durante os dois meses seguintes, mensalmente durante o primeiro ano e depois de dois em dois meses. Descontinuar se uma toxicidade grave e persistente, incluindo pancitopenia, não resolver nos 28 dias seguintes à interrupção. Após uma interrupção por reações hematológicas, o reinício com a dosagem mais baixa (dois comprimidos de 50 mg/500 mg) exige verificações da função hepática de duas em duas semanas durante seis semanas, porque a exposição à abiraterona pode aumentar.
• Hipertensão: controlar primeiro a hipertensão existente. Pressão arterial, pelo menos, semanalmente durante dois meses, mensalmente durante o primeiro ano e depois de dois em dois meses.
• Hipocaliemia, retenção de líquidos e reações cardiovasculares: a abiraterona aumenta os níveis de mineralocorticoides através da inibição da CYP17, o que pode causar hipertensão, hipocaliemia e retenção de líquidos; o corticosteroide administrado com Akeega reduz estes efeitos. Deve ter-se precaução nos doentes cujas doenças possam ser agravadas pelo potássio baixo (por exemplo, os que tomam glicosídeos cardíacos) ou pela retenção de líquidos (insuficiência cardíaca, angina grave ou instável, enfarte do miocárdio recente, arritmia ventricular, compromisso renal grave). Observou-se prolongamento do intervalo QT com hipocaliemia. Tratar a insuficiência cardíaca e otimizar a função cardíaca antes de iniciar nos doentes com risco significativo. Monitorizar a retenção de líquidos e os sinais de insuficiência cardíaca de duas em duas semanas durante três meses, depois mensalmente, e considerar a descontinuação de Akeega se a função cardíaca diminuir de forma clinicamente significativa.
• Hepatotoxicidade: medir as aminotransferases séricas e a bilirrubina total antes de iniciar, de duas em duas semanas durante os primeiros três meses, mensalmente durante o resto do primeiro ano e depois de dois em dois meses. Interromper o tratamento se a ALT ou a AST subirem acima de 5 vezes o limite superior da normalidade, e voltar a tratar apenas após o regresso ao valor basal e com uma dose reduzida. Descontinuar definitivamente se a ALT ou a AST excederem 20 vezes o limite superior, ou se a ALT exceder 3 vezes o limite superior em conjunto com uma bilirrubina total acima de 2 vezes o limite superior sem outra causa. O compromisso hepático moderado aumenta a exposição à abiraterona e ao niraparib, pelo que se deve usar apenas se o benefício claramente superar o risco; não usar no compromisso grave.
• Infeções e embolia pulmonar: ocorreram infeções graves, incluindo COVID-19 fatal, e embolia pulmonar com mais frequência com Akeega do que com o controlo. Monitorizar os sinais de ambas.
• SMD/LMA e PRES: notificados com o niraparib no cancro do ovário e, para o SMD/LMA, em estudos do cancro da próstata; descontinuar definitivamente se o SMD/LMA ou a PRES forem confirmados.
• Hipoglicemia e hiperglicemia: verificar a glicemia na diabetes (ver Interações medicamentosas); os glucocorticoides podem aumentar a glicemia.
• Suspensão do corticosteroide e stresse: vigiar a insuficiência corticossuprarrenal se a prednisona ou a prednisolona for suspensa, e o excesso de mineralocorticoides se Akeega continuar. Pode ser necessária uma dose mais elevada de corticosteroide em torno de situações de stresse invulgar.
• Densidade óssea: a densidade óssea pode diminuir nos homens com cancro da próstata avançado, e um glucocorticoide pode contribuir para isso.
• Excipientes: os comprimidos contêm lactose e menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção (Zejula): as mulheres com potencial para engravidar não devem estar grávidas no início e necessitam de um teste de gravidez antes do tratamento. Têm de utilizar contraceção altamente eficaz durante a terapêutica e durante 6 meses após a última dose.
• Gravidez: Zejula não deve ser utilizado na gravidez. Existem poucos ou nenhuns dados em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução em animais, mas, devido ao mecanismo de ação, o niraparib poderia causar lesão embrionária ou fetal, incluindo efeitos embriolétais e teratogénicos.
• Amamentação: desconhece-se se o niraparib passa para o leite materno. A amamentação está contraindicada durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados clínicos. Observou-se uma redução reversível da espermatogénese em ratos e cães.
• Akeega: contraindicado em mulheres que estejam grávidas ou que possam engravidar; ver o RCM de Akeega para o seu aconselhamento sobre contraceção.

Lactose e tartrazina

As cápsulas de Zejula contêm 254,5 mg de lactose mono-hidratada e 0,0172 mg do corante tartrazina (E102), que pode causar reações alérgicas. Os comprimidos de Zejula contêm 34,7 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar estes medicamentos.

Efeitos sobre a condução

Zejula tem uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer astenia, fadiga, tonturas ou dificuldade de concentração, e os doentes com estes sintomas devem ter precaução.

• Cápsulas duras de Zejula: não conservar acima de 30 °C. Fornecidas em blisters unidose perfurados de Aclar/PVC/folha de alumínio em embalagens de 28 × 1, 56 × 1 ou 84 × 1 cápsulas; podem não ser comercializadas todas as apresentações.
• Comprimidos revestidos por película de Zejula: sem temperatura de conservação especial. Conservar na embalagem de origem para que os comprimidos não absorvam água em caso de humidade elevada.
• Akeega: sem condições especiais de conservação.

Não é necessária cadeia de frio. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

• Cápsulas duras de Zejula: 3 anos.
• Comprimidos revestidos por película de Zejula: 4 anos.
• Akeega: 30 meses.

Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Sujeito a receita médica (MSRM), por prescrição de um especialista com experiência no tratamento anticancerígeno (para Akeega, um especialista no tratamento médico do cancro da próstata). Zejula e Akeega são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. Não é necessária entrega com cadeia de frio.