Olaparib

Olaparib es un potente inhibidor de las enzimas humanas poli(ADP-ribosa) polimerasa PARP-1, PARP-2 y PARP-3. Inhibe in vitro el crecimiento de determinadas líneas celulares tumorales y, in vivo, el crecimiento tumoral, como tratamiento único o junto con quimioterapias establecidas o nuevos agentes hormonales.

Mecanismo de acción

• Función de PARP: las enzimas PARP son necesarias para la reparación eficaz de las roturas de cadena sencilla del ADN mediante reparación por escisión de bases. Tras la modificación de la cromatina, PARP se modifica a sí misma y después abandona el ADN, lo que da acceso a las enzimas de reparación al daño.
• Atrapamiento de PARP: cuando olaparib está unido al sitio activo de PARP asociada al ADN, impide que PARP abandone el ADN y bloquea así la reparación. En las células en replicación, esto provoca roturas de doble cadena cuando las horquillas de replicación se encuentran con los complejos PARP-ADN.
• Letalidad sintética: las células normales reparan las roturas de doble cadena mediante reparación por recombinación homóloga (HRR). Las células cancerosas que carecen de componentes clave de la HRR, como BRCA1 o BRCA2, no pueden repararlas con exactitud, lo que produce una deficiencia de recombinación homóloga (HRD). Toman el relevo vías propensas a errores, como la unión de extremos no homólogos, la inestabilidad genómica se acumula a lo largo de varias rondas de replicación y las células mueren.
• Sensibilidad al platino: la ausencia de una vía de HRR plenamente funcional es uno de los principales determinantes de la sensibilidad al platino en el cáncer de ovario y posiblemente en otros cánceres.
• Actividad preclínica: olaparib fue activo en líneas celulares y modelos de ratón con deficiencias en BRCA1/2, ATM u otros genes implicados en la HRR.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; las concentraciones plasmáticas máximas medianas se alcanzan aproximadamente 1,5 horas después de una dosis en comprimidos. Los alimentos reducen la velocidad (tiempo hasta el máximo retrasado 2,5 horas, Cmax disminuida un 21 % aproximadamente), pero no el grado de absorción (AUC aumentada un 8 %), por lo que los comprimidos pueden tomarse independientemente de las comidas. Con dosis repetidas, el cociente de acumulación de la AUC es de 1,8.
• Distribución: volumen de distribución aparente de unos 158 l. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 82 % in vitro a 10 µg/ml y depende de la concentración (aproximadamente el 91 % a 1 µg/ml y el 70 % a 40 µg/ml); alrededor del 56 % se une a la albúmina y el 29 % a la glucoproteína ácida α1.
• Metabolismo: extenso, principalmente por CYP3A4/5, mediante oxidación seguida de conjugación con glucurónido o sulfato. El olaparib inalterado representa el 70 % de la radiactividad circulante. Los principales metabolitos circulantes son un piperazin-3-ol con el anillo abierto y dos metabolitos monooxigenados (alrededor del 10 % cada uno).
• Eliminación: con la dosis de 300 mg en comprimidos, el aclaramiento aparente es de unos 7 l/h y la semivida terminal de 15 horas. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó alrededor del 86 % en 7 días, aproximadamente el 44 % en la orina y aproximadamente el 42 % en las heces, sobre todo en forma de metabolitos.
• Poblaciones especiales: la edad, el sexo, el peso corporal, la localización del tumor y la raza no fueron covariables significativas. En la insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 51–80 ml/min), la AUC aumentó un 24 % y la Cmax un 15 %; en la insuficiencia moderada (31–50 ml/min), la AUC aumentó un 44 % y la Cmax un 26 %. En la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), la AUC aumentó un 15 % y en la moderada (Child-Pugh B) un 8 %. No hay datos en la insuficiencia renal grave, la enfermedad renal terminal ni la insuficiencia hepática grave.

Olaparib está indicado en adultos de la siguiente manera.

Cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario

• Monoterapia, mantenimiento de primera línea: cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario de alto grado, avanzado (estadios III y IV de la FIGO), con mutación de BRCA1/2 (germinal y/o somática), que responde (completa o parcialmente) tras quimioterapia de primera línea basada en platino.
• Monoterapia, enfermedad recidivante: tratamiento de mantenimiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario de alto grado, recidivante y sensible al platino, que responde (completa o parcialmente) a la quimioterapia basada en platino.
• Con bevacizumab: tratamiento de mantenimiento del cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario de alto grado, avanzado (estadios III y IV de la FIGO), que responde tras quimioterapia de primera línea basada en platino con bevacizumab, cuando el cáncer se asocia a un estado positivo de deficiencia de recombinación homóloga (HRD), definido por una mutación de BRCA1/2 y/o inestabilidad genómica.

Cáncer de mama

• Tratamiento adyuvante: en monoterapia o con tratamiento endocrino, en pacientes con mutaciones germinales de BRCA1/2 que tienen cáncer de mama precoz HER2 negativo de alto riesgo tratado previamente con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica: en monoterapia en pacientes con mutaciones germinales de BRCA1/2 y enfermedad HER2 negativa. Los pacientes deben haber sido tratados antes con una antraciclina y un taxano en el contexto (neo)adyuvante o metastásico, a menos que no fueran adecuados para estos tratamientos. Los pacientes con enfermedad con receptores hormonales (RH) positivos deben además haber progresado durante o después de un tratamiento endocrino previo, o considerarse no aptos para él.

Adenocarcinoma de páncreas

• Monoterapia de mantenimiento: pacientes con mutaciones germinales de BRCA1/2 y enfermedad metastásica que no han progresado tras al menos 16 semanas de tratamiento con platino dentro de un régimen de quimioterapia de primera línea.

Cáncer de próstata

• Monoterapia: cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con mutaciones de BRCA1/2 (germinales y/o somáticas) que ha progresado tras un tratamiento previo que incluía un nuevo agente hormonal.
• Con abiraterona y prednisona o prednisolona: CPRCm en pacientes en los que la quimioterapia no está clínicamente indicada.

Cáncer de endometrio

• Con durvalumab: tratamiento de mantenimiento del cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente con reparación de errores de emparejamiento intacta (pMMR), cuya enfermedad no ha progresado con el tratamiento de primera línea con durvalumab en combinación con carboplatino y paclitaxel.

• Hipersensibilidad a olaparib o a alguno de los excipientes.
• Lactancia durante el tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis.

Olaparib se ha asociado a reacciones adversas que, en general, son leves o moderadas (grado 1 o 2 de los CTCAE) y que normalmente no obligan a suspender el tratamiento. El perfil se basa en datos agrupados de 4.499 pacientes con tumores sólidos tratados en monoterapia. Las reacciones observadas con más frecuencia (10 % o más) fueron náuseas, fatiga o astenia, anemia, vómitos, diarrea, disminución del apetito, cefalea, neutropenia, disgeusia, tos, leucopenia, mareo, disnea y dispepsia. Las reacciones de grado 3 o superior en más del 2 % de los pacientes fueron anemia (14 %), neutropenia (5 %), fatiga o astenia (4 %), leucopenia (2 %) y trombocitopenia (2 %). Las reacciones que con más frecuencia condujeron a la interrupción o reducción de la dosis fueron anemia (16 %), náuseas (7 %), fatiga o astenia (6 %), neutropenia (6 %) y vómitos (6 %); las que con más frecuencia condujeron a la suspensión definitiva fueron anemia (1,7 %), náuseas (0,9 %), fatiga o astenia (0,8 %), trombocitopenia (0,7 %), neutropenia (0,6 %) y vómitos (0,5 %).

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, neutropenia, leucopenia, disminución del apetito, mareo, cefalea, disgeusia, tos, disnea, vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia, fatiga (incluida astenia).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): linfopenia, trombocitopenia, aumento de las transaminasas, estomatitis, dolor abdominal superior, erupción cutánea, aumento de la creatinina en sangre, tromboembolia venosa.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda, hipersensibilidad, neumonitis, dermatitis, aumento del volumen corpuscular medio.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): angioedema (notificado tras la comercialización), eritema nodoso.

Frecuencia no conocida: lesión hepática inducida por fármacos (notificada tras la comercialización).

En combinación con bevacizumab, abiraterona o durvalumab, el perfil de seguridad es en general coherente con el de cada medicamento por separado. Tras durvalumab con quimioterapia basada en platino, la mayoría de las reacciones se produjeron con la misma frecuencia o con una frecuencia menor que en la tabla de monoterapia; la trombocitopenia y la erupción cutánea fueron muy frecuentes, la hipersensibilidad fue frecuente y la aplasia pura de células rojas (frecuente, todas de grado 3 o 4) fue una reacción adicional.

Entre las reacciones graves importantes figuran el síndrome mielodisplásico o la leucemia mieloide aguda (la mayoría con desenlace mortal; en el cáncer de ovario recidivante con mutación de BRCA y al menos dos líneas previas de platino, la incidencia fue del 8 % con olaparib y del 4 % con placebo a los 5 años, y en el mantenimiento de primera línea del 1,5 % y del 1,1 % en dos estudios), la neumonitis, la tromboembolia venosa (8 % con olaparib más abiraterona frente al 3,3 % con placebo más abiraterona) y la anemia (el 15,6 % de los pacientes necesitó una o más transfusiones de sangre). Las náuseas comenzaron normalmente en el primer mes y los vómitos en los dos primeros meses; ambos fueron intermitentes y pudieron controlarse con la interrupción o reducción de la dosis o con tratamiento antiemético, y no se requiere profilaxis antiemética. La creatinina en sangre aumentó una mediana de hasta el 23 % respecto al valor basal, se mantuvo constante y volvió al valor basal tras la suspensión, sin efectos clínicos aparentes.

Olaparib se aclara principalmente por CYP3A4/5. Es un inhibidor débil de CYP3A in vivo y, in vitro, un inhibidor de varios transportadores.

• Medicamentos antineoplásicos que suprimen la médula ósea: las combinaciones con agentes que dañan el ADN pueden potenciar y prolongar la mielosupresión. La dosis recomendada en monoterapia no es adecuada para la combinación con medicamentos antineoplásicos mielosupresores.
• Vacunas e inmunosupresores: la combinación no se ha estudiado, por lo que se aconsejan precaución y una vigilancia estrecha.
• Inhibidores de CYP3A: itraconazol aumentó la Cmax de olaparib un 42 % y la AUC un 170 %. No se recomiendan los inhibidores potentes (itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) ni los inhibidores moderados (eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). Si hay que usar uno, se reduce la dosis de olaparib (véase Administración y posología).
• Zumo de pomelo: es un inhibidor de CYP3A y no se recomienda durante el tratamiento.
• Inductores de CYP3A: rifampicina disminuyó la Cmax de olaparib un 71 % y la AUC un 87 %. No se recomiendan los inductores potentes (fenitoína, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital, hierba de San Juan) porque el efecto de olaparib podría reducirse sustancialmente. No se ha establecido la magnitud del efecto de los inductores de moderados a potentes, como efavirenz y rifabutina, por lo que tampoco se recomiendan.
• Sustratos de CYP3A: precaución con los sustratos sensibles o con un margen terapéutico estrecho (simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides del cornezuelo del centeno, fentanilo, pimozida, sirolimus, tacrólimus, quetiapina), con una vigilancia clínica adecuada.
• Inducción enzimática: in vitro, olaparib indujo CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4, y no puede excluirse la inducción de CYP2C9, CYP2C19 y P-gp. Por lo tanto, puede reducir la exposición a sus sustratos, y la eficacia de algunos anticonceptivos hormonales puede disminuir.
• Transportadores: in vitro, olaparib inhibe P-gp, BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K, por lo que no puede excluirse que aumente la exposición a sus sustratos: P-gp (por ejemplo simvastatina, pravastatina, dabigatrán, digoxina, colchicina), BCRP (metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (bosentán, glibenclamida, repaglinida, estatinas, valsartán), OCT1 y MATE1/MATE2K (metformina), OCT2 (creatinina sérica) y OAT3 (furosemida, metotrexato). Se recomienda una vigilancia clínica adecuada y precaución, especialmente con cualquier estatina.
• Anastrozol, letrozol y tamoxifeno: no se encontró ninguna interacción clínicamente relevante.
• Alimentos: olaparib puede tomarse con o sin alimentos. Deben evitarse el zumo de pomelo y la hierba de San Juan.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Los comprimidos se tragan enteros, con o sin alimentos, y no deben masticarse, triturarse, disolverse ni partirse.

Selección de pacientes

• Mantenimiento de primera línea, cáncer de ovario avanzado (monoterapia): debe confirmarse con una prueba validada una mutación perjudicial o supuestamente perjudicial de BRCA1/2 germinal y/o somática.
• Mantenimiento de primera línea con bevacizumab: debe confirmarse con una prueba validada una mutación de BRCA1/2 y/o inestabilidad genómica (estado HRD positivo).
• Cáncer de ovario recidivante sensible al platino: no se requiere la prueba de BRCA1/2.
• Cáncer de mama (adyuvante y metastásico): debe confirmarse con una prueba validada una mutación germinal perjudicial o supuestamente perjudicial de BRCA1/2. Actualmente no se dispone de datos sobre la validación clínica de las pruebas de BRCA1/2 en el tumor en el cáncer de mama.
• Adenocarcinoma de páncreas: debe confirmarse con una prueba validada una mutación germinal de BRCA1/2.
• Cáncer de próstata: para la monoterapia, debe confirmarse una mutación de BRCA1/2 (muestra de tumor o de sangre); con abiraterona no se necesitan pruebas genómicas.
• Cáncer de endometrio: debe confirmarse con una prueba validada el estado tumoral con reparación de errores de emparejamiento intacta (pMMR).
• El asesoramiento genético de los pacientes sometidos a pruebas de mutaciones de BRCA1/2 debe seguir la normativa local.

Dosis recomendada

• 300 mg (dos comprimidos de 150 mg) dos veces al día, una dosis diaria total de 600 mg, en monoterapia o en combinación. El comprimido de 100 mg está disponible para la reducción de dosis.
• Cáncer de ovario recidivante sensible al platino: el tratamiento comienza como máximo 8 semanas después de la última dosis del régimen con platino.
• Con bevacizumab: bevacizumab se administra a 15 mg/kg una vez cada 3 semanas (véase su propia ficha técnica).
• Con tratamiento endocrino (cáncer de mama adyuvante): el inhibidor de la aromatasa, el antiestrógeno y/o el agonista de la LHRH se dosifican según sus propias fichas técnicas.
• Con abiraterona: abiraterona 1.000 mg una vez al día con prednisona o prednisolona 5 mg dos veces al día. El tratamiento con un análogo de la GnRH continúa en todos los pacientes, salvo que se les haya practicado una orquiectomía bilateral.
• Con durvalumab: durvalumab 1.500 mg cada 4 semanas (véase su propia ficha técnica).

Duración del tratamiento

• Mantenimiento de primera línea en el cáncer de ovario avanzado con mutación de BRCA, y con bevacizumab: hasta la progresión radiológica de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o hasta 2 años si no hay evidencia radiológica de enfermedad a los 2 años. Los pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años que, en opinión del médico, puedan beneficiarse de continuar el tratamiento pueden ser tratados más allá de los 2 años. La duración global recomendada de bevacizumab es de un máximo de 15 meses, incluidos los periodos con quimioterapia y como mantenimiento.
• Tratamiento adyuvante del cáncer de mama precoz: hasta 1 año, o hasta la recurrencia o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.
• Todas las demás indicaciones (cáncer de ovario recidivante, cáncer de mama avanzado, cáncer de páncreas y de endometrio, cáncer de próstata solo o con abiraterona): hasta la progresión de la enfermedad subyacente o toxicidad inaceptable. En la monoterapia del cáncer de próstata, la castración médica con un análogo de la LHRH continúa en los pacientes que no se han sometido a castración quirúrgica.
• No se han establecido la eficacia ni la seguridad del retratamiento de mantenimiento tras una recaída en el cáncer de ovario, y no hay datos sobre el retratamiento en el cáncer de mama o de próstata.

Ajustes de dosis

• El tratamiento puede interrumpirse para controlar reacciones como náuseas, vómitos, diarrea y anemia, y puede considerarse una reducción de la dosis.
• La primera reducción recomendada es a 250 mg dos veces al día (un comprimido de 150 mg y uno de 100 mg), un total de 500 mg al día. Una reducción adicional es a 200 mg dos veces al día (dos comprimidos de 100 mg), un total de 400 mg al día.
• Inhibidores potentes o moderados de CYP3A: evitarlos y considerar alternativas. Si hay que usar un inhibidor potente, se reduce a 100 mg dos veces al día (200 mg al día); con un inhibidor moderado, se reduce a 150 mg dos veces al día (300 mg al día).

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se ajusta la dosis inicial.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve (aclaramiento de creatinina 51–80 ml/min). En la insuficiencia moderada (31–50 ml/min), la dosis es de 200 mg (dos comprimidos de 100 mg) dos veces al día, un total de 400 mg al día. No se recomienda en la insuficiencia grave o la enfermedad renal terminal (30 ml/min o menos) porque no se han estudiado la seguridad ni la farmacocinética; solo puede utilizarse si el beneficio supera el riesgo, con una vigilancia cuidadosa de la función renal y de los acontecimientos adversos.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B). No se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C).
• Pacientes no caucásicos: los datos clínicos son limitados, pero no se necesita ajustar la dosis por motivos de etnia.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Dosis olvidada

Si se omite una dosis, se toma la siguiente dosis normal a su hora prevista.

Toxicidad hematológica

Se han notificado anemia, neutropenia, trombocitopenia y linfopenia, en su mayoría leves o moderadas. Los pacientes no deben iniciar olaparib hasta que se hayan recuperado de la toxicidad hematológica de un tratamiento antineoplásico anterior (hemoglobina, plaquetas y neutrófilos en grado 1 o mejor de los CTCAE). Se realiza un hemograma completo al inicio y mensualmente durante los primeros 12 meses, y después periódicamente. En caso de toxicidad hematológica grave o dependencia de transfusiones de sangre, se interrumpe el tratamiento y se inician pruebas hematológicas; si los parámetros sanguíneos siguen siendo anormales tras 4 semanas de interrupción, se recomienda un análisis citogenético de la médula ósea y/o de la sangre. Se han notificado aplasia pura de células rojas y anemia hemolítica autoinmune con durvalumab; si se confirma alguna de ellas, se suspenden olaparib y durvalumab.

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda

Estas enfermedades se han producido, y la mayoría de los casos fueron mortales. Las pacientes con cáncer de ovario recidivante sensible al platino con mutación de BRCA que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia con platino tenían un mayor riesgo. La duración del tratamiento en los pacientes afectados varió desde menos de 6 meses hasta más de 4 años. Si se sospecha cualquiera de las dos enfermedades, se deriva al paciente a un hematólogo para el análisis de la médula ósea y pruebas citogenéticas en sangre; si se confirma, se suspende olaparib.

Acontecimientos tromboembólicos venosos

Se han producido acontecimientos tromboembólicos venosos, sobre todo embolia pulmonar, sin un patrón clínico uniforme. La incidencia fue mayor en los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que además recibían tratamiento de deprivación androgénica. Debe vigilarse a los pacientes por si presentan signos de trombosis venosa y embolia pulmonar; los que han tenido una tromboembolia venosa previa pueden tener un mayor riesgo de sufrir otra.

Neumonitis

Se ha notificado neumonitis, incluidos casos mortales. Si aparecen disnea, tos o fiebre nuevas o que empeoran, o una radiografía de tórax anormal, se interrumpe olaparib y se inicia sin demora una evaluación. Si se confirma la neumonitis, se suspende olaparib.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad. Ante síntomas o signos sugestivos, se necesitan una evaluación clínica rápida y pruebas de función hepática. Ante la sospecha de lesión hepática inducida por fármacos, se interrumpe el tratamiento y, en los casos graves, debe considerarse la suspensión.

Embarazo, anticoncepción y toxicidad embriofetal

• Mujeres en edad fértil: no deben estar embarazadas al inicio del tratamiento. Se realiza una prueba de embarazo antes del tratamiento y se considera su repetición periódica durante el mismo. Se necesitan dos formas de anticoncepción fiable (dos métodos muy eficaces y complementarios) antes de comenzar, durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis, salvo que la abstinencia sea el método elegido.
• Anticonceptivos hormonales: olaparib puede reducir la exposición a los sustratos de CYP2C9, por lo que la eficacia de algunos anticonceptivos hormonales puede disminuir y debe considerarse un método adicional no hormonal. En las mujeres con cáncer hormonodependiente, deben considerarse dos métodos no hormonales.
• Hombres: quienes mantengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil deben usar preservativo durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis, y la pareja femenina también debe usar anticoncepción muy eficaz si puede quedarse embarazada. Se desconoce si olaparib o sus metabolitos están presentes en el líquido seminal. Los hombres no deben donar esperma durante el tratamiento ni durante 3 meses después de la última dosis.
• Embarazo: olaparib no debe utilizarse durante el embarazo. Los estudios en ratas mostraron malformaciones graves y efectos sobre la supervivencia embriofetal con exposiciones inferiores a las alcanzadas en humanos con la dosis terapéutica, y no hay datos en mujeres embarazadas.
• Lactancia: olaparib está contraindicado durante la lactancia y durante 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos clínicos. En estudios en animales no hubo efecto sobre la concepción, pero sí efectos adversos sobre la supervivencia embriofetal.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Olaparib tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que sientan fatiga, debilidad o mareo deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Los comprimidos de Lynparza no requieren condiciones especiales de temperatura, pero deben conservarse en el envase original para protegerlos de la humedad. Se presentan en blísteres de aluminio/aluminio no perforados de 8 comprimidos, en envases de 56 comprimidos (7 blísteres) y en un envase múltiple de 112 comprimidos (2 envases de 56); es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Con receta médica (Rx): el tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Olaparib es un comprimido que se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.