Olaparyb

Olaparyb jest silnym inhibitorem ludzkich enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) PARP-1, PARP-2 i PARP-3. Hamuje in vitro wzrost wybranych linii komórek nowotworowych, a in vivo wzrost guza, jako leczenie samodzielne lub razem z ugruntowanymi chemioterapiami albo nowymi lekami hormonalnymi.

Mechanizm działania

• Rola PARP: enzymy PARP są potrzebne do skutecznej naprawy jednoniciowych pęknięć DNA przez naprawę przez wycinanie zasad. Po modyfikacji chromatyny PARP modyfikuje samą siebie, a następnie opuszcza DNA, co daje enzymom naprawczym dostęp do uszkodzenia.
• Uwięzienie PARP: gdy olaparyb jest związany z miejscem aktywnym PARP związanej z DNA, uniemożliwia PARP opuszczenie DNA i w ten sposób blokuje naprawę. W komórkach ulegających replikacji prowadzi to do dwuniciowych pęknięć, gdy widełki replikacyjne napotykają kompleksy PARP–DNA.
• Letalność syntetyczna: prawidłowe komórki naprawiają dwuniciowe pęknięcia przez naprawę przez rekombinację homologiczną (HRR). Komórki nowotworowe pozbawione kluczowych składników HRR, takich jak BRCA1 lub BRCA2, nie mogą ich dokładnie naprawić, co prowadzi do niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD). Przejmują ją szlaki podatne na błędy, takie jak łączenie niehomologicznych końców, niestabilność genomowa narasta w ciągu kilku cykli replikacji, a komórki obumierają.
• Wrażliwość na pochodne platyny: brak w pełni sprawnego szlaku HRR jest jednym z kluczowych wyznaczników wrażliwości na pochodne platyny w raku jajnika i prawdopodobnie w innych nowotworach.
• Aktywność przedkliniczna: olaparyb był aktywny w liniach komórkowych i modelach mysich z niedoborami w BRCA1/2, ATM lub innych genach zaangażowanych w HRR.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; mediana maksymalnych stężeń w osoczu jest osiągana około 1,5 godziny po przyjęciu tabletki. Pokarm zwalnia szybkość (czas do osiągnięcia maksimum wydłużony o 2,5 godziny, Cmax mniejsze o około 21%), ale nie stopień wchłaniania (AUC większe o 8%), dlatego tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków. Przy wielokrotnym podawaniu współczynnik kumulacji AUC wynosi 1,8.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji około 158 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi in vitro około 82% przy 10 µg/ml i zależy od stężenia (około 91% przy 1 µg/ml i 70% przy 40 µg/ml); około 56% jest związane z albuminą, a 29% z α1-kwaśną glikoproteiną.
• Metabolizm: rozległy, głównie przez CYP3A4/5, poprzez utlenianie, a następnie sprzęganie z glukuronianem lub siarczanem. Niezmieniony olaparyb stanowi 70% krążącej radioaktywności. Główne krążące metabolity to piperazyn-3-ol z otwartym pierścieniem i dwa metabolity monooksygenowane (po około 10% każdy).
• Eliminacja: przy dawce 300 mg w tabletkach pozorny klirens wynosi około 7 l/h, a końcowy okres półtrwania 15 godzin. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie w ciągu 7 dni odzyskano około 86%, w tym około 44% z moczem i około 42% z kałem, głównie w postaci metabolitów.
• Szczególne populacje: wiek, płeć, masa ciała, lokalizacja guza i rasa nie były istotnymi współzmiennymi. Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 51–80 ml/min) AUC zwiększyło się o 24%, a Cmax o 15%; przy umiarkowanych (31–50 ml/min) AUC zwiększyło się o 44%, a Cmax o 26%. Przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh A) AUC zwiększyło się o 15%, a przy umiarkowanych (Child-Pugh B) o 8%. Brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek, schyłkowej niewydolności nerek i ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Olaparyb jest wskazany u dorosłych w następujących przypadkach.

Rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej

• Monoterapia, leczenie podtrzymujące pierwszej linii: zaawansowany (stopień III i IV według FIGO) nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z mutacją BRCA1/2 (germinalną i (lub) somatyczną), z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) po chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie.
• Monoterapia, choroba nawrotowa: leczenie podtrzymujące nawrotowego, wrażliwego na platynę nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z odpowiedzią (całkowitą lub częściową) na chemioterapię opartą na platynie.
• Z bewacyzumabem: leczenie podtrzymujące zaawansowanego (stopień III i IV według FIGO) nabłonkowego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z odpowiedzią po chemioterapii pierwszej linii opartej na platynie z bewacyzumabem, gdy nowotwór jest związany z dodatnim statusem niedoboru rekombinacji homologicznej (HRD), określonym przez mutację BRCA1/2 i (lub) niestabilność genomową.

Rak piersi

• Leczenie adjuwantowe: w monoterapii lub z leczeniem hormonalnym, u pacjentów z germinalnymi mutacjami BRCA1/2, u których występuje HER2-ujemny wczesny rak piersi wysokiego ryzyka, wcześniej leczony chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową.
• Choroba miejscowo zaawansowana lub przerzutowa: w monoterapii u pacjentów z germinalnymi mutacjami BRCA1/2 i HER2-ujemną chorobą. Pacjenci powinni być wcześniej leczeni antracykliną i taksanem w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub w chorobie przerzutowej, chyba że nie nadawali się do tych terapii. Pacjenci z chorobą z dodatnimi receptorami hormonalnymi (HR) powinni ponadto mieć progresję w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu hormonalnym albo być uznani za nienadających się do niego.

Gruczolakorak trzustki

• Monoterapia podtrzymująca: pacjenci z germinalnymi mutacjami BRCA1/2 i chorobą przerzutową, u których nie wystąpiła progresja po co najmniej 16 tygodniach leczenia platyną w ramach schematu chemioterapii pierwszej linii.

Rak gruczołu krokowego

• Monoterapia: przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (mCRPC) z mutacjami BRCA1/2 (germinalnymi i (lub) somatycznymi), który uległ progresji po wcześniejszym leczeniu obejmującym nowy lek hormonalny.
• Z abirateronem i prednizonem lub prednizolonem: mCRPC u pacjentów, u których chemioterapia nie jest klinicznie wskazana.

Rak endometrium

• Z durwalumabem: leczenie podtrzymujące pierwotnego zaawansowanego lub nawrotowego raka endometrium z prawidłową naprawą niedopasowań (pMMR), u którego nie wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia pierwszej linii durwalumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem.

• Nadwrażliwość na olaparyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Olaparyb wiązał się z działaniami niepożądanymi, które są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane (stopień 1 lub 2 wg CTCAE) i zwykle nie wymagają przerwania leczenia. Profil opiera się na zbiorczych danych od 4499 pacjentów z guzami litymi leczonych w monoterapii. Najczęściej obserwowane reakcje (10% lub więcej) to nudności, zmęczenie lub osłabienie, niedokrwistość, wymioty, biegunka, zmniejszony apetyt, ból głowy, neutropenia, zaburzenia smaku, kaszel, leukopenia, zawroty głowy, duszność i niestrawność. Reakcje stopnia 3 lub wyższego u ponad 2% pacjentów to niedokrwistość (14%), neutropenia (5%), zmęczenie lub osłabienie (4%), leukopenia (2%) i małopłytkowość (2%). Reakcje, które najczęściej prowadziły do przerwania lub zmniejszenia dawki, to niedokrwistość (16%), nudności (7%), zmęczenie lub osłabienie (6%), neutropenia (6%) i wymioty (6%); reakcje, które najczęściej prowadziły do trwałego odstawienia, to niedokrwistość (1,7%), nudności (0,9%), zmęczenie lub osłabienie (0,8%), małopłytkowość (0,7%), neutropenia (0,6%) i wymioty (0,5%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, zmniejszony apetyt, zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku, kaszel, duszność, wymioty, biegunka, nudności, niestrawność, zmęczenie (w tym osłabienie).

Częste (≥1/100 do <1/10): limfopenia, małopłytkowość, zwiększona aktywność transaminaz, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, wysypka, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół mielodysplastyczny lub ostra białaczka szpikowa, nadwrażliwość, pneumonitis, zapalenie skóry, zwiększona średnia objętość krwinki.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy (zgłaszany po wprowadzeniu do obrotu), rumień guzowaty.

Częstość nieznana: polekowe uszkodzenie wątroby (zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu).

W skojarzeniu z bewacyzumabem, abirateronem lub durwalumabem profil bezpieczeństwa jest na ogół zgodny z profilem poszczególnych leków. Po durwalumabie z chemioterapią opartą na platynie większość reakcji występowała z taką samą lub mniejszą częstością niż w tabeli dla monoterapii; małopłytkowość i wysypka były bardzo częste, nadwrażliwość była częsta, a czysta aplazja czerwonokrwinkowa (częsta, wszystkie stopnia 3 lub 4) była dodatkową reakcją.

Do ważnych ciężkich reakcji należą zespół mielodysplastyczny lub ostra białaczka szpikowa (w większości przypadków ze skutkiem śmiertelnym; w nawrotowym raku jajnika z mutacją BRCA i co najmniej dwiema wcześniejszymi liniami leczenia platyną częstość po 5 latach wynosiła 8% w grupie olaparybu i 4% w grupie placebo, a w leczeniu podtrzymującym pierwszej linii 1,5% i 1,1% w dwóch badaniach), pneumonitis, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (8% w grupie olaparyb plus abirateron wobec 3,3% w grupie placebo plus abirateron) i niedokrwistość (15,6% pacjentów wymagało jednej lub więcej transfuzji krwi). Nudności zwykle zaczynały się w pierwszym miesiącu, a wymioty w ciągu dwóch miesięcy; oba objawy były przerywane i można je było opanować przez przerwanie lub zmniejszenie dawki albo leczeniem przeciwwymiotnym, a profilaktyka przeciwwymiotna nie jest wymagana. Mediana zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła do 23%; stężenie utrzymywało się na stałym poziomie i po odstawieniu wracało do wartości wyjściowej, bez widocznych skutków klinicznych.

Olaparyb jest usuwany z organizmu głównie przez CYP3A4/5. Jest łagodnym inhibitorem CYP3A in vivo, a in vitro inhibitorem kilku transporterów.

• Leki przeciwnowotworowe hamujące czynność szpiku kostnego: skojarzenia z lekami uszkadzającymi DNA mogą nasilać i wydłużać mielosupresję. Zalecana dawka w monoterapii nie jest odpowiednia do stosowania w skojarzeniu z mielosupresyjnymi lekami przeciwnowotworowymi.
• Szczepionki i leki immunosupresyjne: skojarzenie nie było badane, dlatego zaleca się ostrożność i ścisłe monitorowanie.
• Inhibitory CYP3A: itrakonazol zwiększył Cmax olaparybu o 42%, a AUC o 170%. Silne inhibitory (itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, boceprewir, telaprewir) i umiarkowane inhibitory (erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil) nie są zalecane. Jeśli trzeba zastosować któryś z nich, dawkę olaparybu zmniejsza się (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Sok grejpfrutowy: jest inhibitorem CYP3A i nie jest zalecany w trakcie leczenia.
• Induktory CYP3A: ryfampicyna zmniejszyła Cmax olaparybu o 71%, a AUC o 87%. Silne induktory (fenytoina, ryfampicyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina, fenobarbital, ziele dziurawca) nie są zalecane, ponieważ działanie olaparybu mogłoby ulec istotnemu osłabieniu. Wielkość wpływu umiarkowanych i silnych induktorów, takich jak efawirenz i ryfabutyna, nie została ustalona, dlatego i ich stosowanie nie jest zalecane.
• Substraty CYP3A: ostrożność w przypadku substratów wrażliwych lub o wąskim indeksie terapeutycznym (symwastatyna, cyzapryd, cyklosporyna, alkaloidy sporyszu, fentanyl, pimozyd, syrolimus, takrolimus, kwetiapina), z odpowiednim monitorowaniem klinicznym.
• Indukcja enzymów: in vitro olaparyb indukował CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4, a indukcji CYP2C9, CYP2C19 i P-gp nie można wykluczyć. Może zatem zmniejszać ekspozycję na ich substraty, a skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona.
• Transportery: in vitro olaparyb hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 i MATE2K, więc nie można wykluczyć, że zwiększa ekspozycję na ich substraty: P-gp (na przykład symwastatyna, prawastatyna, dabigatran, digoksyna, kolchicyna), BCRP (metotreksat, rozuwastatyna), OATP1B1 (bozentan, glibenklamid, repaglinid, statyny, walsartan), OCT1 i MATE1/MATE2K (metformina), OCT2 (kreatynina w surowicy) i OAT3 (furosemid, metotreksat). Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne oraz ostrożność, zwłaszcza w przypadku każdej statyny.
• Anastrozol, letrozol i tamoksyfen: nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji.
• Pokarm: olaparyb można przyjmować z pokarmem lub bez. Należy unikać soku grejpfrutowego i ziela dziurawca.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Tabletki połyka się w całości, z pokarmem lub bez, i nie wolno ich żuć, kruszyć, rozpuszczać ani dzielić.

Kwalifikacja pacjentów

• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii, zaawansowany rak jajnika (monoterapia): szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwość germinalna i (lub) somatyczna mutacja BRCA1/2 musi zostać potwierdzona zwalidowanym testem.
• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii z bewacyzumabem: mutacja BRCA1/2 i (lub) niestabilność genomowa (status HRD-dodatni) muszą zostać potwierdzone zwalidowanym testem.
• Nawrotowy rak jajnika wrażliwy na platynę: badanie w kierunku BRCA1/2 nie jest wymagane.
• Rak piersi (adjuwantowo i w chorobie przerzutowej): szkodliwa lub podejrzewana o szkodliwość germinalna mutacja BRCA1/2 musi zostać potwierdzona zwalidowanym testem. Dane dotyczące walidacji klinicznej testów BRCA1/2 w guzie w raku piersi nie są obecnie dostępne.
• Gruczolakorak trzustki: germinalna mutacja BRCA1/2 musi zostać potwierdzona zwalidowanym testem.
• Rak gruczołu krokowego: w monoterapii musi zostać potwierdzona mutacja BRCA1/2 (próbka guza lub krwi); w skojarzeniu z abirateronem badanie genomowe nie jest potrzebne.
• Rak endometrium: status guza z prawidłową naprawą niedopasowań (pMMR) musi zostać potwierdzony zwalidowanym testem.
• Poradnictwo genetyczne dla pacjentów badanych w kierunku mutacji BRCA1/2 powinno być zgodne z lokalnymi przepisami.

Zalecana dawka

• 300 mg (dwie tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 600 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu. Tabletka 100 mg jest dostępna do zmniejszania dawki.
• Nawrotowy rak jajnika wrażliwy na platynę: leczenie rozpoczyna się nie później niż 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki schematu zawierającego platynę.
• Z bewacyzumabem: bewacyzumab podaje się w dawce 15 mg/kg raz na 3 tygodnie (patrz jego własna SmPC).
• Z leczeniem hormonalnym (adjuwantowe leczenie raka piersi): inhibitor aromatazy, antyestrogen i (lub) agonistę LHRH dawkuje się zgodnie z ich własnymi SmPC.
• Z abirateronem: abirateron 1000 mg raz na dobę z prednizonem lub prednizolonem 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie analogiem GnRH jest kontynuowane u wszystkich pacjentów, chyba że przeszli obustronną orchidektomię.
• Z durwalumabem: durwalumab 1500 mg co 4 tygodnie (patrz jego własna SmPC).

Czas trwania leczenia

• Leczenie podtrzymujące pierwszej linii w zaawansowanym raku jajnika z mutacją BRCA oraz z bewacyzumabem: do radiologicznej progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności albo do 2 lat, jeśli po 2 latach nie ma radiologicznych cech choroby. Pacjentów z cechami choroby po 2 latach, którzy w opinii lekarza mogą odnieść korzyść z kontynuowania leczenia, można leczyć dłużej niż 2 lata. Zalecany całkowity czas stosowania bewacyzumabu wynosi maksymalnie 15 miesięcy, w tym okresy chemioterapii i leczenia podtrzymującego.
• Leczenie adjuwantowe wczesnego raka piersi: do 1 roku albo do nawrotu lub nieakceptowalnej toksyczności, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.
• Wszystkie pozostałe wskazania (nawrotowy rak jajnika, zaawansowany rak piersi, rak trzustki i endometrium, rak gruczołu krokowego samodzielnie lub z abirateronem): do progresji choroby podstawowej lub nieakceptowalnej toksyczności. W monoterapii raka gruczołu krokowego kastrację farmakologiczną analogiem LHRH kontynuuje się u pacjentów, którzy nie mieli kastracji chirurgicznej.
• Skuteczność i bezpieczeństwo ponownego leczenia podtrzymującego po nawrocie raka jajnika nie zostały ustalone, a brak jest danych dotyczących ponownego leczenia w raku piersi lub gruczołu krokowego.

Modyfikacje dawki

• Leczenie można przerwać w celu opanowania reakcji takich jak nudności, wymioty, biegunka i niedokrwistość, i można rozważyć zmniejszenie dawki.
• Zalecane pierwsze zmniejszenie to 250 mg dwa razy na dobę (jedna tabletka 150 mg i jedna 100 mg), łącznie 500 mg na dobę. Dalsze zmniejszenie to 200 mg dwa razy na dobę (dwie tabletki 100 mg), łącznie 400 mg na dobę.
• Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A: unikać i rozważyć alternatywy. Jeśli trzeba zastosować silny inhibitor, dawkę zmniejsza się do 100 mg dwa razy na dobę (200 mg na dobę); przy umiarkowanym inhibitorze do 150 mg dwa razy na dobę (300 mg na dobę).

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki początkowej.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji przy zaburzeniach łagodnych (klirens kreatyniny 51–80 ml/min). Przy zaburzeniach umiarkowanych (31–50 ml/min) dawka wynosi 200 mg (dwie tabletki 100 mg) dwa razy na dobę, łącznie 400 mg na dobę. Nie zaleca się go przy zaburzeniach ciężkich ani schyłkowej niewydolności nerek (30 ml/min lub mniej), ponieważ nie badano bezpieczeństwa ani farmakokinetyki; można go stosować tylko wtedy, gdy korzyść przeważa nad ryzykiem, z dokładnym monitorowaniem czynności nerek i zdarzeń niepożądanych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji przy zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych (Child-Pugh A lub B). Nie zaleca się przy zaburzeniach ciężkich (Child-Pugh C).
• Pacjenci rasy innej niż biała: dane kliniczne są ograniczone, ale nie jest potrzebna modyfikacja dawki ze względu na pochodzenie etniczne.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u osób w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.

Pominięta dawka

W razie pominięcia dawki następną zwykłą dawkę przyjmuje się o zaplanowanej porze.

Toksyczność hematologiczna

Zgłaszano niedokrwistość, neutropenię, małopłytkowość i limfopenię, w większości łagodne lub umiarkowane. Pacjenci nie powinni rozpoczynać stosowania olaparybu, dopóki nie ustąpi u nich toksyczność hematologiczna po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym (hemoglobina, płytki krwi i neutrofile na poziomie stopnia 1 wg CTCAE lub lepszym). Pełną morfologię krwi wykonuje się na początku i co miesiąc przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie okresowo. W razie ciężkiej toksyczności hematologicznej lub zależności od transfuzji krwi leczenie przerywa się i rozpoczyna badania hematologiczne; jeśli parametry krwi pozostają nieprawidłowe po 4 tygodniach przerwy, zaleca się analizę cytogenetyczną szpiku kostnego i (lub) krwi. Czystą aplazję czerwonokrwinkową i autoimmunohemolityczną niedokrwistość zgłaszano w przypadku durwalumabu; jeśli potwierdzi się którekolwiek z tych zaburzeń, olaparyb i durwalumab odstawia się.

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa

Te zaburzenia występowały, a większość przypadków zakończyła się zgonem. Wyższe ryzyko dotyczyło pacjentek z nawrotowym, wrażliwym na platynę rakiem jajnika z mutacją BRCA, które otrzymały co najmniej dwie wcześniejsze linie chemioterapii opartej na platynie. Czas trwania leczenia u dotkniętych pacjentów wynosił od mniej niż 6 miesięcy do ponad 4 lat. Jeśli podejrzewa się którekolwiek z tych zaburzeń, pacjenta kieruje się do hematologa w celu analizy szpiku kostnego i badań cytogenetycznych krwi; jeśli się je potwierdzi, olaparyb odstawia się.

Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Wystąpiły żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, głównie zatorowość płucna, bez spójnego obrazu klinicznego. Częstość była większa u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, którzy otrzymywali także leczenie deprywacją androgenów. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej; u osób z wcześniejszą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową ryzyko kolejnej może być większe.

Pneumonitis

Zgłaszano pneumonitis, w tym przypadki zakończone zgonem. W razie pojawienia się nowej lub nasilającej się duszności, kaszlu albo gorączki lub nieprawidłowego zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej olaparyb przerywa się i niezwłocznie rozpoczyna diagnostykę. Jeśli potwierdzi się pneumonitis, olaparyb odstawia się.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności. W razie objawów lub cech sugerujących to zaburzenie konieczna jest niezwłoczna ocena kliniczna i badania czynności wątroby. W razie podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby leczenie przerywa się, a w ciężkich przypadkach należy rozważyć odstawienie.

Ciąża, antykoncepcja i toksyczność zarodkowo-płodowa

• Kobiety w wieku rozrodczym: nie mogą być w ciąży na początku leczenia. Test ciążowy wykonuje się przed leczeniem i regularnie rozważa się jego powtarzanie w trakcie leczenia. Konieczne są dwie formy skutecznej antykoncepcji (dwie wysoce skuteczne i uzupełniające się metody) przed rozpoczęciem, w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, chyba że wybraną metodą jest abstynencja.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: olaparyb może zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C9, więc skuteczność niektórych hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona i należy rozważyć dodatkową metodę niehormonalną. U kobiet z nowotworem zależnym od hormonów należy rozważyć dwie metody niehormonalne.
• Mężczyźni: ci, którzy współżyją z kobietą w ciąży lub kobietą w wieku rozrodczym, muszą stosować prezerwatywę w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, a partnerka także musi stosować wysoce skuteczną antykoncepcję, jeśli może zajść w ciążę. Nie wiadomo, czy olaparyb lub jego metabolity występują w płynie nasiennym. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: olaparybu nie należy stosować w ciąży. W badaniach na szczurach stwierdzono poważne wady rozwojowe i wpływ na przeżycie zarodka i płodu przy ekspozycjach niższych niż u ludzi przy dawce terapeutycznej, a brak jest danych dotyczących kobiet w ciąży.
• Karmienie piersią: olaparyb jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: brak danych klinicznych. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na poczęcie, ale wystąpiły niekorzystne skutki dla przeżycia zarodka i płodu.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Olaparyb ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci odczuwający zmęczenie, osłabienie lub zawroty głowy powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletki Lynparza nie wymagają specjalnych warunków temperaturowych, ale muszą być przechowywane w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Są dostarczane w nieperforowanych blistrach aluminium/aluminium po 8 tabletek, w opakowaniach po 56 tabletek (7 blistrów) oraz w opakowaniu zbiorczym 112 tabletek (2 opakowania po 56); nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx): leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Olaparyb jest tabletką przyjmowaną w domu, dlatego jest dostarczany na receptę pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni.