Олапариб

Олапариб — мощный ингибитор ферментов человека поли(АДФ-рибоза)-полимеразы PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Он подавляет in vitro рост отдельных опухолевых клеточных линий и in vivo рост опухоли, как при самостоятельном применении, так и совместно со стандартной химиотерапией или новыми гормональными препаратами.

Механизм действия

• Роль PARP: ферменты PARP необходимы для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК путём эксцизионной репарации оснований. После модификации хроматина PARP модифицирует сам себя и затем покидает ДНК, что открывает репарирующим ферментам доступ к повреждению.
• Захват PARP: когда олапариб связан с активным центром PARP, ассоциированного с ДНК, он не позволяет PARP покинуть ДНК и тем самым блокирует репарацию. В реплицирующихся клетках это приводит к двунитевым разрывам, когда репликационные вилки встречают комплексы PARP–ДНК.
• Синтетическая летальность: нормальные клетки восстанавливают двунитевые разрывы путём репарации гомологичной рекомбинацией (HRR). Раковые клетки, у которых отсутствуют ключевые компоненты HRR, такие как BRCA1 или BRCA2, не могут точно их исправить, что приводит к дефициту гомологичной рекомбинации (HRD). Их место занимают пути, склонные к ошибкам, например соединение негомологичных концов, геномная нестабильность накапливается на протяжении нескольких циклов репликации, и клетки погибают.
• Чувствительность к препаратам платины: отсутствие полностью функционального пути HRR — один из ключевых факторов чувствительности к препаратам платины при раке яичника и, возможно, других видах рака.
• Доклиническая активность: олапариб был активен в клеточных линиях и мышиных моделях с нарушениями в BRCA1/2, ATM или других генах, участвующих в HRR.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; медианные пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 1,5 часа после приёма таблетки. Пища замедляет скорость (время достижения пика увеличивается на 2,5 часа, Cmax снижается примерно на 21 %), но не степень всасывания (AUC увеличивается на 8 %), поэтому таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. При повторном приёме коэффициент накопления по AUC составляет 1,8.
• Распределение: кажущийся объём распределения около 158 л. Связывание с белками плазмы in vitro при 10 мкг/мл составляет около 82 % и зависит от концентрации (около 91 % при 1 мкг/мл и 70 % при 40 мкг/мл); около 56 % связано с альбумином и 29 % — с α1-кислым гликопротеином.
• Метаболизм: обширный, главным образом при участии CYP3A4/5, путём окисления с последующей конъюгацией с глюкуронидом или сульфатом. На долю неизменённого олапариба приходится 70 % циркулирующей радиоактивности. Основные циркулирующие метаболиты — пиперазин-3-ол с раскрытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (около 10 % каждый).
• Выведение: при дозе 300 мг в таблетках кажущийся клиренс составляет около 7 л/ч, а терминальный период полувыведения — 15 часов. После приёма меченой радиоизотопом дозы в течение 7 суток было выведено около 86 %, из них около 44 % с мочой и около 42 % с калом, в основном в виде метаболитов.
• Особые группы пациентов: возраст, пол, масса тела, локализация опухоли и раса не были значимыми ковариатами. При лёгкой почечной недостаточности (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) AUC увеличилась на 24 %, а Cmax — на 15 %; при умеренной (31–50 мл/мин) AUC увеличилась на 44 %, а Cmax — на 26 %. При лёгкой печёночной недостаточности (Child-Pugh A) AUC увеличилась на 15 %, а при умеренной (Child-Pugh B) — на 8 %. Данных при тяжёлой почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности и тяжёлой печёночной недостаточности нет.

Олапариб показан взрослым в следующих случаях.

Рак яичника, маточной трубы или первичный рак брюшины

• Монотерапия, поддерживающая терапия первой линии: распространённый (стадии III и IV по FIGO) эпителиальный рак яичника, маточной трубы или первичный рак брюшины высокой степени злокачественности с мутацией BRCA1/2 (герминальной и/или соматической) при наличии ответа (полного или частичного) после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.
• Монотерапия, рецидив заболевания: поддерживающая терапия платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичника, маточной трубы или первичного рака брюшины высокой степени злокачественности при наличии ответа (полного или частичного) на химиотерапию на основе препаратов платины.
• С бевацизумабом: поддерживающая терапия распространённого (стадии III и IV по FIGO) эпителиального рака яичника, маточной трубы или первичного рака брюшины высокой степени злокачественности при наличии ответа после химиотерапии первой линии на основе препаратов платины с бевацизумабом, если рак ассоциирован с положительным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), определяемым мутацией BRCA1/2 и/или геномной нестабильностью.

Рак молочной железы

• Адъювантная терапия: в виде монотерапии или с эндокринной терапией у пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2, имеющих HER2-отрицательный ранний рак молочной железы высокого риска, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию.
• Местнораспространённое или метастатическое заболевание: в виде монотерапии у пациентов с герминальными мутациями BRCA1/2 и HER2-отрицательным заболеванием. Пациенты должны ранее получать антрациклин и таксан в (нео)адъювантном или метастатическом режиме, если только эти препараты не были им противопоказаны. Пациенты с гормон-рецептор-положительным (HR) заболеванием также должны иметь прогрессирование на фоне предшествующей эндокринной терапии или после неё либо считаться не подходящими для неё.

Аденокарцинома поджелудочной железы

• Поддерживающая монотерапия: пациенты с герминальными мутациями BRCA1/2 и метастатическим заболеванием, у которых не отмечено прогрессирования после как минимум 16 недель лечения препаратами платины в составе схемы химиотерапии первой линии.

Рак предстательной железы

• Монотерапия: метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) с мутациями BRCA1/2 (герминальными и/или соматическими), прогрессирующий после предшествующей терапии, включавшей новый гормональный препарат.
• С абиратероном и преднизоном или преднизолоном: мКРРПЖ у пациентов, которым химиотерапия не показана по клиническим причинам.

Рак эндометрия

• С дурвалумабом: поддерживающая терапия первичного распространённого или рецидивирующего рака эндометрия с сохранной системой репарации ошибок спаривания оснований (pMMR), у которого не отмечено прогрессирования на фоне лечения первой линии дурвалумабом в комбинации с карбоплатином и паклитакселом.

• Гиперчувствительность к олапарибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание во время лечения и в течение 1 месяца после приёма последней дозы.

Олапариб ассоциирован с нежелательными реакциями, которые, как правило, лёгкие или умеренные (степень 1 или 2 по CTCAE) и обычно не требуют прекращения лечения. Профиль основан на объединённых данных 4 499 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию. Наиболее часто наблюдавшиеся реакции (10 % и более): тошнота, утомляемость или астения, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, нейтропения, дисгевзия, кашель, лейкопения, головокружение, одышка и диспепсия. Реакции степени 3 или выше более чем у 2 % пациентов: анемия (14 %), нейтропения (5 %), утомляемость или астения (4 %), лейкопения (2 %) и тромбоцитопения (2 %). Реакции, которые чаще всего приводили к прерыванию или снижению дозы: анемия (16 %), тошнота (7 %), утомляемость или астения (6 %), нейтропения (6 %) и рвота (6 %); реакции, которые чаще всего приводили к окончательной отмене препарата: анемия (1,7 %), тошнота (0,9 %), утомляемость или астения (0,8 %), тромбоцитопения (0,7 %), нейтропения (0,6 %) и рвота (0,5 %).

Очень частые (≥1/10): анемия, нейтропения, лейкопения, снижение аппетита, головокружение, головная боль, дисгевзия, кашель, одышка, рвота, диарея, тошнота, диспепсия, утомляемость (включая астению).

Частые (≥1/100 до <1/10): лимфопения, тромбоцитопения, повышение активности трансаминаз, стоматит, боль в верхней части живота, сыпь, повышение креатинина в крови, венозная тромбоэмболия.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз, гиперчувствительность, пневмонит, дерматит, увеличение среднего объёма клеток.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): ангионевротический отёк (сообщалось после выхода препарата на рынок), узловатая эритема.

Частота неизвестна: лекарственное поражение печени (сообщалось после выхода препарата на рынок).

При комбинации с бевацизумабом, абиратероном или дурвалумабом профиль безопасности в целом соответствует профилю отдельных препаратов. После дурвалумаба с химиотерапией на основе препаратов платины большинство реакций возникало с той же или меньшей частотой, чем в таблице для монотерапии; тромбоцитопения и сыпь были очень частыми, гиперчувствительность — частой, а чистая красноклеточная аплазия (частая, все случаи степени 3 или 4) была дополнительной реакцией.

К важным серьёзным реакциям относятся миелодиспластический синдром или острый миелоидный лейкоз (большинство случаев с летальным исходом; при рецидивирующем раке яичника с мутацией BRCA и как минимум двумя предшествующими линиями препаратов платины частота через 5 лет составила 8 % на олапарибе и 4 % на плацебо, а при поддерживающей терапии первой линии — 1,5 % и 1,1 % в двух исследованиях), пневмонит, венозная тромбоэмболия (8 % при олапарибе с абиратероном против 3,3 % при плацебо с абиратероном) и анемия (15,6 % пациентов потребовались одно или несколько переливаний крови). Тошнота обычно начиналась в первый месяц, а рвота — в течение двух месяцев; обе были непостоянными и поддавались контролю путём прерывания или снижения дозы либо противорвотной терапией, при этом противорвотная профилактика не требуется. Медиана повышения креатинина в крови относительно исходного уровня составила до 23 %; он оставался постоянным и возвращался к исходному уровню после отмены, без видимых клинических последствий.

Олапариб выводится главным образом при участии CYP3A4/5. Он является слабым ингибитором CYP3A in vivo и, in vitro, ингибитором нескольких транспортёров.

• Противоопухолевые препараты, подавляющие костный мозг: комбинации с препаратами, повреждающими ДНК, могут усиливать и удлинять миелосупрессию. Рекомендуемая доза при монотерапии не подходит для комбинации с миелосупрессивными противоопухолевыми препаратами.
• Вакцины и иммунодепрессанты: комбинация не изучалась, поэтому рекомендуются осторожность и тщательное наблюдение.
• Ингибиторы CYP3A: итраконазол увеличил Cmax олапариба на 42 %, а AUC — на 170 %. Сильные ингибиторы (итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, боцепревир, телапревир) и умеренные ингибиторы (эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) не рекомендуются. Если необходимо применить один из них, дозу олапариба снижают (см. «Применение и дозировка»).
• Грейпфрутовый сок: он является ингибитором CYP3A и не рекомендуется во время лечения.
• Индукторы CYP3A: рифампицин снизил Cmax олапариба на 71 %, а AUC — на 87 %. Сильные индукторы (фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, зверобой) не рекомендуются, поскольку действие олапариба может существенно снизиться. Выраженность эффекта умеренных и сильных индукторов, таких как эфавиренз и рифабутин, не установлена, поэтому они также не рекомендуются.
• Субстраты CYP3A: осторожность при применении чувствительных субстратов или субстратов с узким терапевтическим диапазоном (симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус, кветиапин) с соответствующим клиническим наблюдением.
• Индукция ферментов: in vitro олапариб индуцировал CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4, и нельзя исключить индукцию CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому он может снижать экспозицию их субстратов, а эффективность некоторых гормональных контрацептивов может снижаться.
• Транспортёры: in vitro олапариб ингибирует P-gp, BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K, поэтому нельзя исключить, что он повышает экспозицию их субстратов: P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин), BCRP (метотрексат, розувастатин), OATP1B1 (бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины, валсартан), OCT1 и MATE1/MATE2K (метформин), OCT2 (креатинин сыворотки) и OAT3 (фуросемид, метотрексат). Рекомендуется соответствующее клиническое наблюдение и осторожность, особенно при применении любого статина.
• Анастрозол, летрозол и тамоксифен: клинически значимого взаимодействия не выявлено.
• Пища: олапариб можно принимать независимо от приёма пищи. Следует избегать грейпфрутового сока и зверобоя.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Таблетки проглатывают целиком, независимо от приёма пищи; их нельзя разжёвывать, измельчать, растворять или делить.

Выбор пациентов

• Поддерживающая терапия первой линии, распространённый рак яичника (монотерапия): патогенная или предположительно патогенная герминальная и/или соматическая мутация BRCA1/2 должна быть подтверждена валидированным тестом.
• Поддерживающая терапия первой линии с бевацизумабом: мутация BRCA1/2 и/или геномная нестабильность (HRD-положительный статус) должны быть подтверждены валидированным тестом.
• Платиночувствительный рецидив рака яичника: тестирование на BRCA1/2 не требуется.
• Рак молочной железы (адъювантная терапия и метастатическое заболевание): патогенная или предположительно патогенная герминальная мутация BRCA1/2 должна быть подтверждена валидированным тестом. Данные о клинической валидации тестов на BRCA1/2 в опухоли при раке молочной железы в настоящее время отсутствуют.
• Аденокарцинома поджелудочной железы: герминальная мутация BRCA1/2 должна быть подтверждена валидированным тестом.
• Рак предстательной железы: при монотерапии должна быть подтверждена мутация BRCA1/2 (образец опухоли или крови); при применении с абиратероном геномное тестирование не требуется.
• Рак эндометрия: сохранная система репарации ошибок спаривания оснований (pMMR) в опухоли должна быть подтверждена валидированным тестом.
• Генетическое консультирование пациентов, обследуемых на мутации BRCA1/2, должно соответствовать местным нормативным требованиям.

Рекомендуемая доза

• 300 мг (две таблетки по 150 мг) два раза в сутки, общая суточная доза 600 мг, в виде монотерапии или в комбинации. Таблетка 100 мг предназначена для снижения дозы.
• Платиночувствительный рецидив рака яичника: лечение начинают не позднее чем через 8 недель после приёма последней дозы схемы, содержащей препараты платины.
• С бевацизумабом: бевацизумаб вводят в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели (см. его собственную SmPC).
• С эндокринной терапией (адъювантная терапия рака молочной железы): ингибитор ароматазы, антиэстроген и/или агонист LHRH дозируют в соответствии с их собственными SmPC.
• С абиратероном: абиратерон 1 000 мг один раз в сутки с преднизоном или преднизолоном 5 мг два раза в сутки. Лечение аналогом GnRH продолжают у всех пациентов, если им не выполнена двусторонняя орхэктомия.
• С дурвалумабом: дурвалумаб 1 500 мг каждые 4 недели (см. его собственную SmPC).

Продолжительность лечения

• Поддерживающая терапия первой линии при распространённом раке яичника с мутацией BRCA и с бевацизумабом: до радиологического прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности либо в течение до 2 лет, если через 2 года нет радиологических признаков заболевания. Пациентов с признаками заболевания через 2 года, которые, по мнению врача, могут получить пользу от продолжения лечения, можно лечить дольше 2 лет. Рекомендуемая общая продолжительность применения бевацизумаба — не более 15 месяцев, включая периоды химиотерапии и поддерживающей терапии.
• Адъювантная терапия раннего рака молочной железы: до 1 года либо до рецидива или неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.
• Все остальные показания (рецидив рака яичника, распространённый рак молочной железы, рак поджелудочной железы и эндометрия, рак предстательной железы в виде монотерапии или с абиратероном): до прогрессирования основного заболевания или неприемлемой токсичности. При монотерапии рака предстательной железы медикаментозную кастрацию аналогом LHRH продолжают у пациентов, которым не выполнена хирургическая кастрация.
• Эффективность и безопасность повторного курса поддерживающей терапии после рецидива при раке яичника не установлены, а данных о повторном лечении при раке молочной железы или предстательной железы нет.

Коррекция дозы

• Лечение может быть прервано для купирования таких реакций, как тошнота, рвота, диарея и анемия, и может быть рассмотрено снижение дозы.
• Рекомендуемое первое снижение — до 250 мг два раза в сутки (одна таблетка 150 мг и одна таблетка 100 мг), всего 500 мг в сутки. Дальнейшее снижение — до 200 мг два раза в сутки (две таблетки по 100 мг), всего 400 мг в сутки.
• Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A: следует избегать их применения и рассмотреть альтернативы. Если необходимо применить сильный ингибитор, дозу снижают до 100 мг два раза в сутки (200 мг в сутки); при умеренном ингибиторе — до 150 мг два раза в сутки (300 мг в сутки).

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция начальной дозы не требуется.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени (клиренс креатинина 51–80 мл/мин). При умеренной степени (31–50 мл/мин) доза составляет 200 мг (две таблетки по 100 мг) два раза в сутки, всего 400 мг в сутки. Не рекомендуется при тяжёлой степени или терминальной стадии почечной недостаточности (30 мл/мин или ниже), поскольку безопасность и фармакокинетика не изучались; применять можно только в том случае, если польза превышает риск, при тщательном контроле функции почек и нежелательных явлений.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной степени (Child-Pugh A или B). Не рекомендуется при тяжёлой степени (Child-Pugh C).
• Пациенты неевропеоидной расы: клинические данные ограничены, но коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте младше 18 лет не установлены.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, следующую обычную дозу принимают в запланированное время.

Гематологическая токсичность

Сообщалось об анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, в основном лёгкой или умеренной степени. Пациентам не следует начинать применение олапариба до тех пор, пока они не восстановятся после гематологической токсичности предшествующей противоопухолевой терапии (гемоглобин, тромбоциты и нейтрофилы — степень 1 по CTCAE или лучше). Общий анализ крови выполняют исходно и ежемесячно в течение первых 12 месяцев, затем периодически. При тяжёлой гематологической токсичности или зависимости от переливаний крови лечение прерывают и начинают гематологическое обследование; если показатели крови остаются изменёнными после 4 недель перерыва, рекомендуется цитогенетический анализ костного мозга и/или крови. О чистой красноклеточной аплазии и аутоиммунной гемолитической анемии сообщалось при применении дурвалумаба; если подтверждено любое из этих состояний, олапариб и дурвалумаб отменяют.

Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз

Эти состояния возникали, и большинство случаев закончились летально. Более высокому риску подвергались пациентки с платиночувствительным рецидивом рака яичника с мутацией BRCA, получавшие как минимум две предшествующие линии химиотерапии препаратами платины. Продолжительность лечения у пациентов с этими состояниями составляла от менее 6 месяцев до более 4 лет. При подозрении на любое из этих состояний пациента направляют к гематологу для анализа костного мозга и цитогенетических исследований крови; если диагноз подтверждён, олапариб отменяют.

Венозные тромбоэмболические явления

Возникали венозные тромбоэмболические явления, в основном тромбоэмболия лёгочной артерии, без единой клинической картины. Частота была выше у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, дополнительно получавших андрогенную депривационную терапию. За пациентами следует наблюдать для выявления признаков венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии; у пациентов с венозной тромбоэмболией в анамнезе риск повторной может быть выше.

Пневмонит

Сообщалось о пневмоните, в том числе со смертельным исходом. При появлении новой или усиливающейся одышки, кашля или лихорадки либо изменений на рентгенограмме грудной клетки олапариб прерывают и незамедлительно начинают обследование. Если пневмонит подтверждён, олапариб отменяют.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности. При наличии подозрительных симптомов или признаков необходимы срочная клиническая оценка и исследование функции печени. При подозрении на лекарственное поражение печени лечение прерывают, а в тяжёлых случаях следует рассмотреть отмену.

Беременность, контрацепция и эмбриофетальная токсичность

• Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом: в начале лечения они не должны быть беременны. Тест на беременность выполняют перед лечением и рассматривают возможность его регулярного повторения во время лечения. Необходимы две формы надёжной контрацепции (два высокоэффективных и дополняющих друг друга метода) до начала лечения, во время лечения и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы, если только выбранным методом не является воздержание.
• Гормональные контрацептивы: олапариб может снижать экспозицию субстратов CYP2C9, поэтому эффективность некоторых гормональных контрацептивов может снижаться и следует рассмотреть дополнительный негормональный метод. Для женщин с гормонозависимым раком следует рассмотреть два негормональных метода.
• Мужчины: те, кто вступает в половую связь с беременной женщиной или женщиной с сохранённым репродуктивным потенциалом, должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы, а партнёрша также должна использовать высокоэффективную контрацепцию, если она может забеременеть. Неизвестно, присутствуют ли олапариб или его метаболиты в семенной жидкости. Мужчинам не следует быть донорами спермы во время лечения и в течение 3 месяцев после приёма последней дозы.
• Беременность: олапариб не следует применять при беременности. Исследования на крысах выявили тяжёлые пороки развития и влияние на эмбриофетальную выживаемость при экспозиции ниже той, что отмечается у человека при терапевтической дозе, а данных у беременных женщин нет.
• Грудное вскармливание: олапариб противопоказан во время грудного вскармливания и в течение 1 месяца после приёма последней дозы.
• Фертильность: клинических данных нет. В исследованиях на животных влияния на зачатие не отмечено, но наблюдались неблагоприятные эффекты в отношении эмбриофетальной выживаемости.

Натрий

Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортом

Олапариб оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, которые испытывают утомляемость, слабость или головокружение, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Таблетки Lynparza не требуют особых температурных условий, но их необходимо хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Они поставляются в алюминиево-алюминиевых неперфорированных блистерах по 8 таблеток, в упаковках по 56 таблеток (7 блистеров) и в групповой упаковке по 112 таблеток (2 упаковки по 56); не все размеры упаковок могут находиться в обращении. Хранить в месте, недоступном для детей и вне поля их зрения.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускается по рецепту (Rx): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Олапариб — таблетка, которую принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.