Olaparib

Olaparib ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Enzyme PARP-1, PARP-2 und PARP-3. Es hemmt in vitro das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum, als alleinige Behandlung oder zusammen mit etablierten Chemotherapien oder neuen hormonellen Substanzen.

Wirkmechanismus

• Rolle von PARP: PARP-Enzyme werden für die effiziente Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen durch Basenexzisionsreparatur benötigt. Nach der Chromatinmodifikation modifiziert sich PARP selbst und löst sich dann von der DNA, wodurch Reparaturenzyme Zugang zum Schaden erhalten.
• PARP-Trapping: Wenn Olaparib an das aktive Zentrum von DNA-assoziiertem PARP gebunden ist, verhindert es, dass PARP die DNA verlässt, und blockiert so die Reparatur. In replizierenden Zellen führt dies zu Doppelstrangbrüchen, wenn Replikationsgabeln auf die PARP-DNA-Komplexe treffen.
• Synthetische Letalität: Normale Zellen reparieren Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombinationsreparatur (HRR). Krebszellen, denen wesentliche HRR-Komponenten wie BRCA1 oder BRCA2 fehlen, können sie nicht korrekt reparieren, was zu einer homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) führt. Fehleranfällige Wege wie die nicht-homologe Endverknüpfung übernehmen, die genomische Instabilität nimmt über mehrere Replikationsrunden zu, und die Zellen sterben ab.
• Platinsensitivität: Das Fehlen eines voll funktionsfähigen HRR-Signalwegs ist eine der wichtigsten Determinanten der Platinsensitivität bei Ovarialkarzinomen und möglicherweise auch bei anderen Krebsarten.
• Präklinische Aktivität: Olaparib war in Zelllinien und Mausmodellen mit Defekten in BRCA1/2, ATM oder anderen an der HRR beteiligten Genen wirksam.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell; mediane maximale Plasmakonzentrationen werden etwa 1,5 Stunden nach einer Tablettendosis erreicht. Nahrung verlangsamt die Geschwindigkeit (Zeit bis zum Maximum um 2,5 Stunden verzögert, Cmax um etwa 21 % niedriger), nicht aber das Ausmaß der Resorption (AUC um 8 % höher), sodass die Tabletten unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden können. Bei wiederholter Gabe beträgt das AUC-Akkumulationsverhältnis 1,8.
• Verteilung: scheinbares Verteilungsvolumen etwa 158 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt in vitro bei 10 µg/ml etwa 82 % und ist konzentrationsabhängig (etwa 91 % bei 1 µg/ml und 70 % bei 40 µg/ml); etwa 56 % sind an Albumin und 29 % an α1-saures Glykoprotein gebunden.
• Metabolismus: umfangreich, hauptsächlich durch CYP3A4/5, über Oxidation mit anschließender Konjugation mit Glucuronid oder Sulfat. Unverändertes Olaparib macht 70 % der zirkulierenden Radioaktivität aus. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten sind ein ringgeöffnetes Piperazin-3-ol und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils etwa 10 %).
• Elimination: Bei der 300-mg-Tablettendosis beträgt die scheinbare Clearance etwa 7 l/h und die terminale Halbwertszeit 15 Stunden. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 7 Tagen etwa 86 % wiedergefunden, etwa 44 % im Urin und etwa 42 % im Stuhl, überwiegend als Metaboliten.
• Besondere Patientengruppen: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, Tumorlokalisation und ethnische Zugehörigkeit waren keine signifikanten Kovariaten. Bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51–80 ml/min) stieg die AUC um 24 % und die Cmax um 15 %; bei mittelschwerer Störung (31–50 ml/min) stieg die AUC um 44 % und die Cmax um 26 %. Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) stieg die AUC um 15 % und bei mittelschwerer (Child-Pugh B) um 8 %. Zu schwerer Nierenfunktionsstörung, terminaler Niereninsuffizienz oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Olaparib ist bei Erwachsenen wie folgt angezeigt.

Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom

• Monotherapie, Erhaltungstherapie der ersten Linie: fortgeschrittenes (FIGO-Stadien III und IV) BRCA1/2-mutiertes (Keimbahn und/oder somatisch) epitheliales Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom von hohem Malignitätsgrad (High-Grade) mit Ansprechen (vollständig oder partiell) nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie.
• Monotherapie, rezidivierende Erkrankung: Erhaltungstherapie des platinsensiblen rezidivierten epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms von hohem Malignitätsgrad mit Ansprechen (vollständig oder partiell) auf eine platinbasierte Chemotherapie.
• Mit Bevacizumab: Erhaltungstherapie des fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinoms von hohem Malignitätsgrad mit Ansprechen nach einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie mit Bevacizumab, wenn die Krebserkrankung mit einem positiven Status der homologen Rekombinationsdefizienz (HRD) verbunden ist, definiert durch eine BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität.

Brustkrebs

• Adjuvante Behandlung: als Monotherapie oder mit endokriner Therapie, bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen, die ein HER2-negatives Mammakarzinom im Frühstadium mit hohem Rückfallrisiko haben und zuvor neoadjuvant oder adjuvant mit Chemotherapie behandelt wurden.
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung: als Monotherapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen und HER2-negativer Erkrankung. Die Patienten sollten zuvor im (neo)adjuvanten oder metastasierten Stadium mit einem Anthrazyklin und einem Taxan behandelt worden sein, es sei denn, diese Behandlungen waren für sie nicht geeignet. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positiver Erkrankung sollten außerdem unter oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie fortgeschritten sein oder für diese als nicht geeignet gelten.

Adenokarzinom des Pankreas

• Monotherapie als Erhaltungstherapie: Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen und metastasierter Erkrankung, die nach mindestens 16 Wochen einer platinhaltigen Behandlung im Rahmen eines Erstlinien-Chemotherapieschemas nicht fortgeschritten sind.

Prostatakarzinom

• Monotherapie: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) mit BRCA1/2-Mutationen (Keimbahn und/oder somatisch), das nach einer vorherigen Therapie, die eine neue hormonelle Substanz einschloss, fortgeschritten ist.
• Mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon: mCRPC bei Patienten, bei denen eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Endometriumkarzinom

• Mit Durvalumab: Erhaltungstherapie des primär fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinoms mit intakter Mismatch-Reparatur (pMMR), dessen Erkrankung unter einer Erstlinienbehandlung mit Durvalumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel nicht fortgeschritten ist.

• Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillen während der Behandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis.

Olaparib wurde mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die im Allgemeinen leicht oder mittelschwer (CTCAE-Grad 1 oder 2) sind und in der Regel keinen Abbruch der Behandlung erfordern. Das Profil beruht auf gepoolten Daten von 4.499 Patienten mit soliden Tumoren, die mit einer Monotherapie behandelt wurden. Die am häufigsten beobachteten Reaktionen (10 % oder mehr) waren Übelkeit, Fatigue oder Asthenie, Anämie, Erbrechen, Diarrhö, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Neutropenie, Dysgeusie, Husten, Leukopenie, Schwindelgefühl, Dyspnoe und Dyspepsie. Reaktionen vom Grad 3 oder höher bei mehr als 2 % der Patienten waren Anämie (14 %), Neutropenie (5 %), Fatigue oder Asthenie (4 %), Leukopenie (2 %) und Thrombozytopenie (2 %). Die Reaktionen, die am häufigsten zu einer Unterbrechung oder Reduktion der Dosis führten, waren Anämie (16 %), Übelkeit (7 %), Fatigue oder Asthenie (6 %), Neutropenie (6 %) und Erbrechen (6 %); die Reaktionen, die am häufigsten zum dauerhaften Abbruch führten, waren Anämie (1,7 %), Übelkeit (0,9 %), Fatigue oder Asthenie (0,8 %), Thrombozytopenie (0,7 %), Neutropenie (0,6 %) und Erbrechen (0,5 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Neutropenie, Leukopenie, verminderter Appetit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Fatigue (einschließlich Asthenie).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Lymphopenie, Thrombozytopenie, erhöhte Transaminasen, Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch, Ausschlag, erhöhtes Kreatinin im Blut, venöse Thromboembolie.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): myelodysplastisches Syndrom oder akute myeloische Leukämie, Überempfindlichkeit, Pneumonitis, Dermatitis, erhöhtes mittleres Zellvolumen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Angioödem (nach der Markteinführung berichtet), Erythema nodosum.

Nicht bekannt: arzneimittelbedingte Leberschädigung (nach der Markteinführung berichtet).

In Kombination mit Bevacizumab, Abirateron oder Durvalumab stimmt das Sicherheitsprofil im Allgemeinen mit dem der einzelnen Arzneimittel überein. Nach Durvalumab mit platinbasierter Chemotherapie traten die meisten Reaktionen mit derselben oder einer geringeren Häufigkeit auf als in der Tabelle zur Monotherapie; Thrombozytopenie und Ausschlag waren sehr häufig, Überempfindlichkeit war häufig, und eine reine Erythroblastopenie (häufig, durchweg Grad 3 oder 4) war eine zusätzliche Reaktion.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind das myelodysplastische Syndrom oder die akute myeloische Leukämie (überwiegend mit tödlichem Ausgang; beim rezidivierten BRCA-mutierten Ovarialkarzinom mit mindestens zwei vorherigen platinhaltigen Therapielinien lag die Inzidenz nach 5 Jahren bei 8 % unter Olaparib und 4 % unter Placebo, in der Erhaltungstherapie der ersten Linie bei 1,5 % und 1,1 % in zwei Studien), Pneumonitis, venöse Thromboembolie (8 % mit Olaparib plus Abirateron gegenüber 3,3 % mit Placebo plus Abirateron) und Anämie (bei 15,6 % der Patienten waren eine oder mehrere Bluttransfusionen erforderlich). Die Übelkeit begann gewöhnlich im ersten Monat und das Erbrechen innerhalb von zwei Monaten; beide traten intermittierend auf und konnten durch Unterbrechung oder Reduktion der Dosis oder mit einer antiemetischen Behandlung beherrscht werden, und eine antiemetische Prophylaxe ist nicht erforderlich. Das Kreatinin im Blut stieg im Median um bis zu 23 % gegenüber dem Ausgangswert, blieb konstant und kehrte nach dem Absetzen auf den Ausgangswert zurück, ohne erkennbare klinische Auswirkungen.

Olaparib wird hauptsächlich durch CYP3A4/5 eliminiert. Es ist in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor und in vitro ein Inhibitor mehrerer Transporter.

• Antineoplastische Arzneimittel, die das Knochenmark supprimieren: Kombinationen mit DNA-schädigenden Substanzen können die Myelosuppression verstärken und verlängern. Die empfohlene Dosis für die Monotherapie ist für eine Kombination mit myelosuppressiven antineoplastischen Arzneimitteln nicht geeignet.
• Impfstoffe und Immunsuppressiva: Die Kombination wurde nicht untersucht, daher werden Vorsicht und engmaschige Überwachung empfohlen.
• CYP3A-Inhibitoren: Itraconazol erhöhte die Cmax von Olaparib um 42 % und die AUC um 170 %. Starke Inhibitoren (Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterte Proteaseinhibitoren, Boceprevir, Telaprevir) und moderate Inhibitoren (Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) werden nicht empfohlen. Muss einer davon angewendet werden, wird die Olaparib-Dosis reduziert (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Grapefruitsaft: Er ist ein CYP3A-Inhibitor und wird während der Behandlung nicht empfohlen.
• CYP3A-Induktoren: Rifampicin senkte die Cmax von Olaparib um 71 % und die AUC um 87 %. Starke Induktoren (Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin, Phenobarbital, Johanniskraut) werden nicht empfohlen, da die Wirkung von Olaparib erheblich vermindert sein könnte. Das Ausmaß der Wirkung moderater bis starker Induktoren wie Efavirenz und Rifabutin ist nicht belegt, daher werden auch diese nicht empfohlen.
• CYP3A-Substrate: Vorsicht bei empfindlichen Substraten oder solchen mit enger therapeutischer Breite (Simvastatin, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornalkaloide, Fentanyl, Pimozid, Sirolimus, Tacrolimus, Quetiapin), mit angemessener klinischer Überwachung.
• Enzyminduktion: In vitro induzierte Olaparib CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4, und eine Induktion von CYP2C9, CYP2C19 und P-gp kann nicht ausgeschlossen werden. Es kann daher die Exposition gegenüber deren Substraten senken, und die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva kann vermindert sein.
• Transporter: In vitro hemmt Olaparib P-gp, BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K, sodass nicht ausgeschlossen werden kann, dass es die Exposition gegenüber deren Substraten erhöht: P-gp (zum Beispiel Simvastatin, Pravastatin, Dabigatran, Digoxin, Colchicin), BCRP (Methotrexat, Rosuvastatin), OATP1B1 (Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statine, Valsartan), OCT1 und MATE1/MATE2K (Metformin), OCT2 (Serumkreatinin) und OAT3 (Furosemid, Methotrexat). Eine angemessene klinische Überwachung wird empfohlen, und besondere Vorsicht ist bei jedem Statin geboten.
• Anastrozol, Letrozol und Tamoxifen: Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung festgestellt.
• Nahrung: Olaparib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruitsaft und Johanniskraut sollten vermieden werden.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Die Tabletten werden als Ganzes geschluckt, mit oder ohne Nahrung, und dürfen nicht zerkaut, zerdrückt, aufgelöst oder geteilt werden.

Patientenauswahl

• Erhaltungstherapie der ersten Linie, fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (Monotherapie): Eine schädliche oder vermutlich schädliche BRCA1/2-Keimbahnmutation und/oder somatische Mutation muss mit einem validierten Test bestätigt werden.
• Erhaltungstherapie der ersten Linie mit Bevacizumab: Eine BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität (HRD-positiver Status) muss mit einem validierten Test bestätigt werden.
• Platinsensibles rezidiviertes Ovarialkarzinom: Eine BRCA1/2-Testung ist nicht erforderlich.
• Brustkrebs (adjuvant und metastasiert): Eine schädliche oder vermutlich schädliche BRCA1/2-Keimbahnmutation muss mit einem validierten Test bestätigt werden. Daten zur klinischen Validierung von BRCA1/2-Tumortests bei Brustkrebs sind derzeit nicht verfügbar.
• Adenokarzinom des Pankreas: Eine BRCA1/2-Keimbahnmutation muss mit einem validierten Test bestätigt werden.
• Prostatakarzinom: Für die Monotherapie muss eine BRCA1/2-Mutation bestätigt werden (Tumor- oder Blutprobe); mit Abirateron ist keine genomische Testung erforderlich.
• Endometriumkarzinom: Der Tumorstatus mit intakter Mismatch-Reparatur (pMMR) muss mit einem validierten Test bestätigt werden.
• Die genetische Beratung von Patienten, die auf BRCA1/2-Mutationen getestet werden, sollte den örtlichen Vorschriften entsprechen.

Empfohlene Dosis

• Zweimal täglich 300 mg (zwei Tabletten zu 150 mg), eine Tagesgesamtdosis von 600 mg, als Monotherapie oder in Kombination. Die 100-mg-Tablette steht für die Dosisreduktion zur Verfügung.
• Platinsensibles rezidiviertes Ovarialkarzinom: Die Behandlung beginnt spätestens 8 Wochen nach der letzten Dosis des platinhaltigen Therapieschemas.
• Mit Bevacizumab: Bevacizumab wird in einer Dosis von 15 mg/kg einmal alle 3 Wochen gegeben (siehe die jeweilige Fachinformation).
• Mit endokriner Therapie (adjuvante Behandlung bei Brustkrebs): Der Aromatasehemmer, das Antiöstrogen und/oder der LHRH-Agonist werden gemäß ihren jeweiligen Fachinformationen dosiert.
• Mit Abirateron: Abirateron 1.000 mg einmal täglich mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich. Die Behandlung mit einem GnRH-Analogon wird bei allen Patienten fortgesetzt, sofern nicht eine bilaterale Orchiektomie durchgeführt wurde.
• Mit Durvalumab: Durvalumab 1.500 mg alle 4 Wochen (siehe die jeweilige Fachinformation).

Dauer der Behandlung

• Erhaltungstherapie der ersten Linie beim BRCA-mutierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und mit Bevacizumab: bis zur radiologischen Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2 Jahren kein radiologischer Hinweis auf eine Erkrankung besteht. Patienten mit Hinweis auf eine Erkrankung nach 2 Jahren, die nach Einschätzung des Arztes von einer Fortsetzung der Behandlung profitieren können, können über 2 Jahre hinaus behandelt werden. Die empfohlene Gesamtdauer von Bevacizumab beträgt höchstens 15 Monate, einschließlich der Zeiträume mit Chemotherapie und als Erhaltungstherapie.
• Adjuvante Behandlung des Brustkrebses im Frühstadium: bis zu 1 Jahr oder bis zum Rezidiv oder bis zu inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt.
• Alle anderen Anwendungsgebiete (rezidiviertes Ovarialkarzinom, fortgeschrittener Brustkrebs, Pankreas- und Endometriumkarzinom, Prostatakarzinom allein oder mit Abirateron): bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität. Beim Prostatakarzinom unter Monotherapie wird die medikamentöse Kastration mit einem LHRH-Analogon bei Patienten fortgesetzt, die nicht chirurgisch kastriert wurden.
• Die Wirksamkeit und Sicherheit einer erneuten Erhaltungstherapie nach einem Rezidiv beim Ovarialkarzinom sind nicht erwiesen, und zur erneuten Behandlung bei Brust- oder Prostatakrebs liegen keine Daten vor.

Dosisanpassungen

• Die Behandlung kann unterbrochen werden, um Reaktionen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Anämie zu behandeln, und eine Dosisreduktion kann erwogen werden.
• Die empfohlene erste Reduktion erfolgt auf zweimal täglich 250 mg (eine Tablette zu 150 mg und eine zu 100 mg), insgesamt 500 mg pro Tag. Eine weitere Reduktion erfolgt auf zweimal täglich 200 mg (zwei Tabletten zu 100 mg), insgesamt 400 mg pro Tag.
• Starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren: vermeiden und Alternativen erwägen. Muss ein starker Inhibitor angewendet werden, wird auf zweimal täglich 100 mg (200 mg pro Tag) reduziert; bei einem moderaten Inhibitor auf zweimal täglich 150 mg (300 mg pro Tag).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Anpassung der Anfangsdosis.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Störung (Kreatinin-Clearance 51–80 ml/min). Bei mittelschwerer Störung (31–50 ml/min) beträgt die Dosis zweimal täglich 200 mg (zwei Tabletten zu 100 mg), insgesamt 400 mg pro Tag. Bei schwerer Störung oder terminaler Niereninsuffizienz (30 ml/min oder weniger) wird es nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik nicht untersucht wurden; es darf nur angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, unter sorgfältiger Überwachung der Nierenfunktion und der Nebenwirkungen.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Störung (Child-Pugh A oder B). Nicht empfohlen bei schwerer Störung (Child-Pugh C).
• Nicht-kaukasische Patienten: Die klinischen Daten sind begrenzt, aber aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen.

Vergessene Dosis

Wird eine Dosis vergessen, wird die nächste normale Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen.

Hämatologische Toxizität

Es wurden Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie berichtet, überwiegend leicht oder mittelschwer. Patienten sollten Olaparib erst beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen Toxizität einer früheren Krebstherapie erholt haben (Hämoglobin, Thrombozyten und Neutrophile bei CTCAE-Grad 1 oder besser). Ein großes Blutbild wird zu Beginn und in den ersten 12 Monaten monatlich, danach in regelmäßigen Abständen angefertigt. Bei schwerer hämatologischer Toxizität oder Abhängigkeit von Bluttransfusionen wird die Behandlung unterbrochen und eine hämatologische Untersuchung eingeleitet; bleiben die Blutparameter nach 4 Wochen Unterbrechung abnormal, wird eine zytogenetische Analyse des Knochenmarks und/oder des Blutes empfohlen. Über eine reine Erythroblastopenie und eine autoimmunhämolytische Anämie wurde unter Durvalumab berichtet; wird eine von beiden bestätigt, werden Olaparib und Durvalumab abgesetzt.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie

Diese Erkrankungen sind aufgetreten, und die meisten Fälle verliefen tödlich. Patienten mit BRCA-mutiertem platinsensiblem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorherige Linien einer platinhaltigen Chemotherapie erhalten hatten, hatten ein höheres Risiko. Die Behandlungsdauer bei den betroffenen Patienten reichte von weniger als 6 Monaten bis zu mehr als 4 Jahren. Bei Verdacht auf eine dieser Erkrankungen wird der Patient zur Knochenmarkanalyse und zu zytogenetischen Bluttests an einen Hämatologen überwiesen; wird sie bestätigt, wird Olaparib abgesetzt.

Venöse thromboembolische Ereignisse

Es sind venöse thromboembolische Ereignisse aufgetreten, überwiegend Lungenembolien, ohne ein einheitliches klinisches Muster. Die Inzidenz war höher bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die zusätzlich eine Androgendeprivationstherapie erhielten. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer Venenthrombose und Lungenembolie überwacht werden; bei Patienten mit einer früheren venösen Thromboembolie kann das Risiko für eine weitere höher sein.

Pneumonitis

Es wurde über Pneumonitis berichtet, auch mit tödlichem Ausgang. Treten neue oder sich verschlimmernde Atemnot, Husten oder Fieber oder ein auffälliges Röntgenbild des Brustkorbs auf, wird Olaparib unterbrochen und umgehend eine Abklärung eingeleitet. Wird eine Pneumonitis bestätigt, wird Olaparib abgesetzt.

Hepatotoxizität

Es wurden Fälle von Hepatotoxizität berichtet. Bei Symptomen oder Anzeichen, die darauf hindeuten, sind eine umgehende klinische Untersuchung und Leberfunktionstests erforderlich. Bei Verdacht auf eine arzneimittelbedingte Leberschädigung wird die Behandlung unterbrochen, und in schweren Fällen sollte ein Abbruch erwogen werden.

Schwangerschaft, Kontrazeption und embryofetale Toxizität

• Frauen im gebärfähigen Alter: Sie dürfen bei Behandlungsbeginn nicht schwanger sein. Vor der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt und während der Behandlung regelmäßig erwogen. Vor Beginn, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis sind zwei Formen zuverlässiger Kontrazeption (zwei hochwirksame, einander ergänzende Methoden) erforderlich, es sei denn, Abstinenz ist die gewählte Methode.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Olaparib kann die Exposition gegenüber CYP2C9-Substraten verringern, sodass die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva vermindert sein kann und eine zusätzliche nicht hormonelle Methode erwogen werden sollte. Bei Frauen mit hormonabhängigem Krebs sollten zwei nicht hormonelle Methoden erwogen werden.
• Männer: Wer Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter hat, muss während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis ein Kondom verwenden, und die Partnerin muss ebenfalls hochwirksam verhüten, wenn sie schwanger werden kann. Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in der Samenflüssigkeit vorhanden sind. Männer sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis kein Sperma spenden.
• Schwangerschaft: Olaparib sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Studien an Ratten zeigten schwere Fehlbildungen und Auswirkungen auf das embryofetale Überleben bei Expositionen unterhalb derjenigen beim Menschen mit der therapeutischen Dosis, und bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.
• Stillzeit: Olaparib ist während der Stillzeit und für 1 Monat nach der letzten Dosis kontraindiziert.
• Fertilität: Es liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien gab es keine Auswirkung auf die Konzeption, aber nachteilige Auswirkungen auf das embryofetale Überleben.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Olaparib hat einen mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen. Patienten, die Müdigkeit, Schwäche oder Schwindel verspüren, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Lynparza-Tabletten erfordern keine besonderen Temperaturbedingungen, müssen aber in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Sie werden in nicht perforierten Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen zu je 8 Tabletten geliefert, in Packungen zu 56 Tabletten (7 Blisterpackungen) und in einer Bündelpackung zu 112 Tabletten (2 Packungen zu je 56); möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Außerhalb der Sicht und Reichweite von Kindern aufbewahren.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx): Die Behandlung wird von einem Arzt eingeleitet und überwacht, der in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahren ist. Olaparib ist eine Tablette, die zu Hause eingenommen wird; es wird daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.