Odronextamab

O odronextamab é um anticorpo biespecífico recombinante humano baseado na imunoglobulina G4 (IgG4), produzido em células do ovário de hamster chinês. Um braço liga-se ao CD20, um antigénio de superfície presente nas células B normais e malignas, e o outro liga-se ao CD3, parte do complexo do recetor das células T. Por conseguinte, redireciona as próprias células T do doente contra o linfoma de células B.

Mecanismo de ação

• Recrutamento de células T: a ligação simultânea a ambos os alvos forma uma sinapse entre uma célula T e uma célula que expressa CD20. A célula T é ativada e segue-se uma resposta citotóxica policlonal das células T, que provoca a lise redirecionada das células-alvo, incluindo células B malignas.
• Depleção de células B: com as doses recomendadas, a mediana das células B circulantes em doentes com células B detetáveis na avaliação inicial diminuiu para níveis indetetáveis (menos de 1 célula/microlitro) à semana 4, após a primeira dose de 80 mg (linfoma folicular) ou de 160 mg (LDGCB), e manteve-se depletada durante o tratamento.
• Libertação de citocinas: foram observados aumentos transitórios de IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alfa e interferão gama a partir de 0,2 mg. Com o esquema de dosagem gradual recomendado, os níveis atingiram o pico nas 24 horas seguintes a cada perfusão do ciclo 1, geralmente nas primeiras duas semanas, e regressaram aos valores iniciais antes da perfusão seguinte; as doses posteriores libertaram pouca citocina.
• Imunogenicidade: foram encontrados anticorpos anti-odronextamab em 1,5 % (6 em 400) dos doentes; não foram observados anticorpos neutralizantes.

Farmacocinética

• Exposição: estudada no linfoma não Hodgkin de células B de 0,03 mg a 320 mg. Durante a dosagem gradual, a disposição depende da concentração e do tempo; a partir de 80 mg o perfil é linear e proporcional à dose no estado estacionário. Os picos medianos previstos (Cmax) são de 44,7 mg/l no linfoma folicular com 80 mg por semana e de 67,9 mg/l com 160 mg a cada 2 semanas, e de 98,2 mg/l no LDGCB com 160 mg por semana e de 147 mg/l com 320 mg a cada 2 semanas.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 9,34 l (coeficiente de variação de 48,5 %).
• Metabolismo: prevê-se que seja degradado em pequenos péptidos por vias catabólicas.
• Eliminação: dois processos paralelos, um catabólico linear e não saturável e outro não linear e saturável mediado pelo alvo, com depuração mais elevada com doses mais baixas. Após a última dose no estado estacionário de 160 mg a cada 2 semanas, os níveis demoraram 19 semanas a descer até ao limite inferior de quantificação (12 semanas até 1 % da Cmax mediana); após 320 mg a cada 2 semanas, 24 semanas (16 semanas até 1 % da Cmax mediana).
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em doentes idosos, com compromisso renal ou com compromisso hepático ligeiro a moderado; o compromisso hepático grave não foi estudado.

Ordspono em monoterapia é indicado em doentes adultos com:

• Linfoma folicular: linfoma folicular recidivante ou refratário (LF r/r) após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.
• Linfoma difuso de grandes células B: linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (LDGCB r/r) após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.

• Hipersensibilidade ao odronextamab ou a qualquer um dos excipientes.

As reações mais frequentes foram síndrome de libertação de citocinas (SLC, 54 %), neutropenia (41 %), pirexia (39 %), anemia (38 %), trombocitopenia (27 %), diarreia (24 %) e COVID-19 (22 %). As reações de intensidade grave (grau 3 ou superior) mais frequentes foram neutropenia (34 %), anemia (19 %), trombocitopenia (13 %), linfopenia (12 %), pneumonia (10 %), leucopenia (9 %), COVID-19 (8 %), hipocaliemia (6 %) e hiperglicemia (5 %). As reações graves mais frequentes foram SLC (14 %), pneumonia (9 %), COVID-19 (9 %) e pirexia (6 %). As perfusões foram interrompidas devido a uma reação em 16 % dos doentes e o tratamento foi suspenso em 14 % (mais frequentemente por COVID-19 2,4 %, pneumonia 1,3 % e encefalopatia 0,8 %). As frequências provêm de 372 doentes (153 com LF, 219 com LDGCB) tratados apenas com odronextamab; os valores de SLC e de reações relacionadas com a perfusão provêm de 197 doentes tratados com o esquema de dosagem gradual recomendado.

Muito frequentes (≥1/10): COVID-19, pneumonia, infeção por citomegalovírus, infeção das vias respiratórias superiores, infeção do trato urinário, infeção por vírus do herpes, anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfopenia, síndrome de libertação de citocinas, hipocaliemia, diminuição do apetite, hiperglicemia, hiponatremia, hipofosfatemia, insónia, cefaleia, hipotensão, tosse, dispneia, diarreia, náuseas, dor abdominal, obstipação, vómitos, erupção cutânea, dor musculosquelética, pirexia, fadiga, edema, aumento da ALT, aumento da AST, reação relacionada com a perfusão.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção das vias respiratórias, infeção fúngica, sinusite, sépsis, bacteriemia, exacerbação tumoral, neutropenia febril, hipomagnesemia, hipoalbuminemia, alterações do estado mental, neuropatia periférica, taquicardia, doença pulmonar intersticial, aumento da gama-glutamiltransferase, aumento da bilirrubina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de lise tumoral, afasia, neurotoxicidade, síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras do sistema imunitário (ICANS).

Reações graves importantes:

• SLC: com o esquema de dosagem gradual recomendado, ocorreu em 58 % dos doentes com LF (grau 1 47 %, grau 2 10 %, grau 3 1,3 %) e em 52 % com LDGCB (grau 1 35 %, grau 2 16 %, grau 3 0,8 %). O início mediano foi cerca de 20 horas após o fim de uma perfusão e a duração mediana foi de 2 dias; 96 % dos doentes com SLC tiveram o primeiro episódio durante a dosagem gradual ou a primeira dose completa. A incidência e a gravidade diminuíram com a continuação do tratamento.
• Infeções graves: 44 % no LF e 33 % no LDGCB; as infeções fatais nos 90 dias seguintes à última dose ocorreram em 8 % e 9 %, muitas devidas à COVID-19.
• Toxicidade neurológica: as mais frequentes foram cefaleia (13 %), tonturas (8 %), ansiedade (4,3 %), estado confusional (3,5 %) e encefalopatia (3 %); ocorreram reações neurológicas de grau 3 ou 4 em 7 %, e um doente (0,3 %) teve ICANS de grau 2.
• Síndrome de lise tumoral em 0,5 % (2 doentes, ambos de grau 3) e exacerbação tumoral em 3,5 %.

Não foram realizados estudos de interação.

• Substratos do CYP450: o início de Ordspono provoca um aumento transitório das citocinas, que pode suprimir a atividade das enzimas do CYP450. O risco é mais elevado no ciclo 1 nos doentes que tomam substratos do CYP450, especialmente os que têm um índice terapêutico estreito (por exemplo, varfarina, ciclosporina ou teofilina). Deve ser considerada a monitorização terapêutica quando se inicia Ordspono.
• Vacinas vivas: as vacinas vivas e vivas atenuadas não devem ser administradas em simultâneo com Ordspono.

Ordspono só deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro, com acesso a apoio médico adequado para gerir a SLC grave. Deve estar disponível pelo menos uma dose de tocilizumab para a SLC antes da administração do ciclo 1, com acesso a uma dose adicional nas 8 horas seguintes à utilização da anterior. Os doentes devem estar bem hidratados.

Pré-medicação e medicamentos de suporte

• A pré-medicação é necessária para cada dose do ciclo 1 e nos dias 1 e 8 do ciclo 2, e a pós-medicação nos dias 3, 10 e 17 do ciclo 1 e no dia 2 do ciclo 2. Pode continuar para além do dia 8 do ciclo 2 até que uma dose seja tolerada sem SLC nem reações relacionadas com a perfusão.
• A Tabela 1 do RCM define as doses. No ciclo 1, antes de cada perfusão: dexametasona 10 mg por via oral 12 a 24 horas antes (omitida nos dias 2, 9 e 16 se as perfusões forem administradas em dias consecutivos) e 20 mg por via intravenosa 1 a 3 horas antes, mais difenidramina 25 mg (ou um anti-histamínico equivalente) e paracetamol 650 a 1000 mg, ambos 30 a 60 minutos antes; nos dias 3, 10 e 17, dexametasona 10 mg por via oral 24 horas após a perfusão. No ciclo 2: dexametasona 20 mg por via intravenosa 1 a 3 horas antes da dose do dia 1 e 10 mg por via intravenosa antes da dose do dia 8 (20 mg se ocorreu SLC ou uma reação relacionada com a perfusão com a dose do dia 1), com o mesmo anti-histamínico e paracetamol, e dexametasona 10 mg por via oral 24 horas após a perfusão do dia 1. A tabela do RCM apresenta o esquema completo dia a dia.
• Recomenda-se também a profilaxia contra infeções, síndrome de lise tumoral e reações gastrointestinais induzidas por corticosteroides.

Dose recomendada

Os ciclos 1 a 4 duram 21 dias. Cada dose é administrada apenas se a dose anterior foi tolerada, e o tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

• Ciclo 1, dosagem gradual (perfusões de 4 horas, ambas as indicações): 0,2 mg no dia 1, 0,5 mg no dia 2, 2 mg nos dias 8 e 9, e 10 mg nos dias 15 e 16.
• Ciclos 2 a 4 (dias 1, 8 e 15): 80 mg para LF r/r ou 160 mg para LDGCB r/r. A perfusão do dia 1 do ciclo 2 dura 4 horas; se for tolerada, as perfusões a partir do dia 8 do ciclo 2 podem ser encurtadas para 1 hora.
• Manutenção a cada 2 semanas: a partir de 1 semana após o fim do ciclo 4, 160 mg (LF r/r) ou 320 mg (LDGCB r/r) numa perfusão de 1 hora.
• Manutenção a cada 4 semanas: os doentes em resposta completa durante 9 meses passam para a mesma dose de manutenção a cada 4 semanas.

Reinício após um atraso de dose

A Tabela 3 do RCM define as regras de reinício por ciclo e duração do atraso. Em geral, se o atraso for curto, é administrada a dose seguinte programada; para atrasos mais longos, repete-se uma etapa anterior; e o tratamento reinicia-se a partir de 0,2 mg se passarem mais de 3 dias após a dose de 0,2 mg, 2 semanas ou mais após a dose de 0,5 mg, mais de 4 semanas após as doses de 2 mg, mais de 5 semanas após as doses de 10 mg, ou mais de 10 semanas a partir do ciclo 2 (incluindo a manutenção). A pré-medicação é administrada de novo como na Tabela 1 do RCM.

Gestão da síndrome de libertação de citocinas

A SLC é identificada pelo quadro clínico, e outras causas de febre, hipoxia e hipotensão são avaliadas e tratadas. Se houver suspeita de SLC, Ordspono é suspenso até à resolução, com terapêutica de suporte (cuidados intensivos na SLC grave ou potencialmente fatal). Após SLC de grau 1, 2 ou 3, é administrada pré-medicação antes da dose seguinte e o doente é monitorizado com mais frequência.

• Grau 1 (febre ≥38 °C): suspender a perfusão e tratar de acordo com as normas de orientação clínica atuais; em idade avançada, com comorbilidades ou febre que não responde a antipiréticos, considerar dexametasona e/ou tocilizumab. Retomar quando os sintomas resolverem.
• Grau 2 (febre com hipotensão que não necessita de vasopressores e/ou hipoxia que necessita de oxigénio de baixo fluxo): suspender e administrar dexametasona e/ou tocilizumab. Retomar quando os sintomas resolverem; para a dose seguinte, monitorizar com mais frequência e considerar a hospitalização. A SLC de grau 2 recorrente é tratada como de grau 3.
• Grau 3 (febre com hipotensão que necessita de um vasopressor e/ou hipoxia que necessita de oxigénio de alto fluxo): suspender, administrar dexametasona e/ou tocilizumab e terapêutica de suporte, que pode incluir cuidados intensivos. Quando os sintomas resolverem, administrar a dose seguinte pelo menos 5 dias após a anterior, no hospital. Se a SLC ocorreu no dia 1 ou 2 do ciclo 1, repetir a dose de 0,2 mg ou de 0,5 mg, respetivamente; se ocorreu no dia 8 do ciclo 1 ou mais tarde, reduzir para 50 % da última dose recebida. Se não voltar a ocorrer, completar a dosagem gradual e continuar conforme programado. Se a SLC for refratária, considerar terapêutica anticitocina ou imunossupressora alternativa.
• Grau 4 (febre com hipotensão que necessita de múltiplos vasopressores e/ou hipoxia que necessita de oxigénio com pressão positiva): descontinuar definitivamente; tratar com dexametasona e/ou tocilizumab e terapêutica de suporte, que pode incluir cuidados intensivos.
• Doses: dexametasona 10 a 20 mg por dia por via intravenosa (graus 1 e 2) ou 10 a 20 mg por via intravenosa a cada 6 horas (graus 3 e 4); tocilizumab 8 mg/kg por via intravenosa durante 1 hora, não mais de 800 mg por dose.

Gestão da toxicidade neurológica

Ao primeiro sinal de toxicidade neurológica, incluindo ICANS, considerar uma avaliação neurológica, excluir outras causas e administrar terapêutica de suporte, que pode incluir cuidados intensivos.

• ICANS de grau 1 (pontuação ICE de 7 a 9, ou acorda espontaneamente): suspender até à resolução; cuidados de suporte (monitorização, considerar consulta de neurologia e imagiologia, considerar profilaxia das convulsões com um antiepilético não sedativo como o levetiracetam); considerar dexametasona e tocilizumab se também existir SLC.
• ICANS de grau 2 (pontuação ICE de 3 a 6, ou acorda com a voz): suspender até à resolução; cuidados de suporte como no grau 1; dexametasona 10 mg por via intravenosa, reavaliada e repetida a cada 6 a 12 horas até à resolução ou ao valor inicial; tocilizumab se também existir SLC.
• ICANS de grau 3 (pontuação ICE de 0 a 2, acorda apenas ao toque, convulsões ou pressão intracraniana elevada com edema focal na imagiologia): descontinuar definitivamente; cuidados de suporte; dexametasona 10 mg por via intravenosa a cada 6 horas ou metilprednisolona 1 mg/kg por via intravenosa a cada 12 horas; tocilizumab se também existir SLC.
• ICANS de grau 4 (pontuação ICE de 0, não desperta, estupor ou coma, convulsões potencialmente fatais ou repetitivas, fraqueza motora focal profunda ou sinais de pressão intracraniana elevada ou de edema cerebral): descontinuar definitivamente; considerar cuidados intensivos e ventilação mecânica para proteção da via aérea; corticosteroides em doses elevadas; medidas padrão para a pressão intracraniana elevada com consulta de neurocirurgia; tocilizumab se também existir SLC.
• Toxicidade neurológica que não seja ICANS: no grau 2 ou 3, suspender até os sintomas melhorarem para o grau 1 ou valor inicial, administrar terapêutica de suporte e considerar avaliação neurológica; no grau 4, descontinuar definitivamente.
• Recomenda-se profilaxia antifúngica, conforme clinicamente indicado, nos doentes que recebem corticosteroides por SLC ou toxicidade neurológica.

Outras reações adversas

• Reações relacionadas com a perfusão: grau 2, interromper e tratar, depois retomar a 50 % da velocidade de perfusão e aumentar conforme a tolerância; grau 3, interromper e, após a resolução, aguardar 24 horas e repetir a dose (reduzida em 50 % para doses de 2 mg ou mais); grau 4, descontinuar definitivamente.
• Infeções: suspender Ordspono nos doentes com infeção ativa até à resolução; no grau 4, considerar a descontinuação definitiva.
• Síndrome de lise tumoral (grau 3 ou 4): suspender e tratar de acordo com a prática padrão. Após a resolução completa, reiniciar a partir de 0,2 mg se a dose era de 0,5 mg ou menos; retomar a 50 % da última dose se era de 2 mg ou mais. Manter pelo menos 2 dias entre doses consecutivas até ao fim do ciclo 1.
• Neutropenia (neutrófilos abaixo de 0,5 × 10⁹/l) e trombocitopenia (plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l): suspender até os neutrófilos serem de 0,5 × 10⁹/l ou mais e as plaquetas de 50 × 10⁹/l ou mais.
• Outras reações adversas: grau 3, suspender até à resolução para grau 1 ou valor inicial e depois continuar; grau 4, descontinuar definitivamente (as alterações laboratoriais transitórias de grau 4 permitem retomar o tratamento após recuperação para grau 1 ou valor inicial).

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. Não estudado no compromisso grave (bilirrubina total acima de 3 e até 10 vezes o limite superior do normal com qualquer AST), pelo que não pode ser feita qualquer recomendação posológica.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas para utilização intravenosa após diluição. O primeiro ciclo é uma perfusão de 4 horas; se o dia 1 do ciclo 2 for tolerado, as perfusões seguintes podem ser encurtadas para 1 hora. Administrar através de uma linha de perfusão dedicada, nunca como injeção intravenosa rápida ou em bólus. Diluir com técnica asséptica (a secção 6.6 do RCM fornece as instruções e os tubos compatíveis); recomenda-se um filtro de polietersulfona de 0,2 mícron ou de 5 mícrones.

Síndrome de libertação de citocinas e reações relacionadas com a perfusão

A SLC pode ser grave ou potencialmente fatal. Os sinais incluem febre, hipotensão, hipoxia, taquicardia, arrepios, dispneia e cefaleia; a maioria dos acontecimentos ocorre no ciclo 1 e foi observado um aumento transitório das enzimas hepáticas durante a SLC. O esquema de dosagem gradual e a pré-medicação foram estabelecidos para reduzir o risco e têm de ser cumpridos. Os doentes são monitorizados durante e após cada administração e têm de permanecer ao alcance de uma unidade de saúde qualificada durante pelo menos 24 horas após cada dose do esquema de dosagem gradual e após a primeira dose completa. Ao primeiro sinal de SLC são avaliados para hospitalização, e devem procurar atenção médica imediata se surgirem sintomas em qualquer momento. Algumas reações relacionadas com a perfusão não se distinguem da SLC; nestes casos, a perfusão é suspensa, abrandada ou interrompida definitivamente de acordo com a gravidade. Os doentes com SLC, ou outras reações que afetem a consciência, não devem conduzir nem utilizar máquinas pesadas ou perigosas até à sua resolução.

Infeções graves

Podem ocorrer infeções graves ou fatais. Os doentes são monitorizados antes e durante o tratamento quanto a infeções bacterianas, fúngicas e virais novas ou reativadas. Ordspono não é administrado na presença de infeção ativa, e é necessária precaução em caso de antecedentes de infeções recorrentes ou crónicas. São administrados antimicrobianos profiláticos conforme apropriado: a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii é recomendada para todos os doentes, e a profilaxia para os que têm antecedentes de infeção por vírus do herpes ou citomegalovírus. O tratamento antiviral é recomendado para os doentes com antigénio de superfície da hepatite B, anticorpo do core da hepatite B e/ou carga viral mensurável, e a imunoglobulina intravenosa deve ser considerada de acordo com as normas de orientação. A neutropenia febril requer avaliação de infeção e tratamento com antibióticos, líquidos e cuidados de suporte; suspender ou considerar a descontinuação definitiva consoante a gravidade.

Toxicidade neurológica

As toxicidades neurológicas, incluindo ICANS, afasia e encefalopatia, podem ser graves. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas, avaliados e receber cuidados de suporte, e Ordspono é suspenso ou descontinuado definitivamente consoante a gravidade. Os doentes são instruídos a procurar atenção médica se ocorrerem sintomas.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral é mais provável com carga tumoral elevada, tumores de proliferação rápida ou disfunção renal. Os doentes com risco aumentado necessitam de hidratação adequada e de tratamento profilático anti-hiperuricémico (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) antes de Ordspono. A bioquímica sanguínea é monitorizada e as anomalias são tratadas prontamente.

Pneumonite e doença pulmonar intersticial

Foram notificadas pneumonite ou doença pulmonar intersticial, que podem ser potencialmente fatais ou fatais. Devem ser consideradas perante sintomas respiratórios sem agente patogénico causal.

Exacerbação tumoral

Foi notificada exacerbação tumoral; pode causar dor e tumefação localizadas. Os doentes são monitorizados e avaliados quanto a exacerbação tumoral em locais anatómicos críticos.

Cartão de doente

O Cartão de Doente descreve os sinais e sintomas comuns de SLC e de toxicidade neurológica, incluindo ICANS, e quando procurar atenção médica imediata. O médico prescritor tem de discutir os riscos com o doente e entregar-lhe o cartão, que deve transportar sempre consigo e mostrar a todos os profissionais de saúde.

Vacinação

As vacinas vivas e vivas atenuadas não devem ser administradas em simultâneo com Ordspono. Não foram realizados estudos em doentes que receberam recentemente vacinas vivas.

Rastreabilidade e excipientes

O nome e o número de lote do medicamento administrado têm de ser claramente registados (e os da solução de albumina humana, se utilizada conforme sugerido na secção 6.6). Ordspono contém polissorbato 80, que pode causar reações alérgicas.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas nem estudos de reprodução em animais. A IgG humana atravessa a placenta e o odronextamab pode causar lesões fetais, incluindo linfocitopenia de células B. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: não existem informações sobre a passagem para o leite, mas a IgG humana pode ser secretada no leite. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos nem nos parâmetros de fertilidade.

Efeito na condução

Ordspono tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com SLC ou outras reações que afetem a consciência devem ser avaliados e aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas até à sua resolução.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. O medicamento é transportado em cadeia de frio desde o fornecimento até ao hospital. A conservação após diluição está descrita em «Prazo de validade».

• Frasco para injetáveis por abrir: 3 anos.
• Solução para perfusão diluída: a estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada até 24 horas a 2–8 °C para todas as doses; à temperatura ambiente (20–25 °C) até 6 horas para a dose de 0,2 mg preparada com albumina humana, e até 12 horas para doses de 0,5 mg ou superiores. Rejeitar a solução diluída se estes limites forem excedidos. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita. Ordspono só pode ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no diagnóstico e tratamento do cancro, com apoio médico e tocilizumab disponíveis para a SLC grave. É uma perfusão intravenosa administrada no hospital, pelo que é fornecido ao hospital que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.