Odronextamab

Odronextamab ist ein rekombinanter humaner bispezifischer Antikörper auf Basis von Immunglobulin G4 (IgG4), der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Ein Arm bindet CD20, ein Oberflächenantigen auf normalen und malignen B-Zellen, der andere bindet CD3, einen Teil des T-Zell-Rezeptorkomplexes. Dadurch lenkt er die körpereigenen T-Zellen der Patienten gegen das B-Zell-Lymphom um.

Wirkmechanismus

• T-Zell-Engagement: Die gleichzeitige Bindung beider Zielstrukturen bildet eine Synapse zwischen einer T-Zelle und einer CD20-exprimierenden Zelle. Die T-Zelle wird aktiviert und es folgt eine polyklonale zytotoxische T-Zell-Antwort, die eine umgelenkte Lyse der Zielzellen einschließlich maligner B-Zellen bewirkt.
• B-Zell-Depletion: Bei den empfohlenen Dosen sank die mediane Zahl zirkulierender B-Zellen bei Patienten mit nachweisbaren B-Zellen zu Baseline bis Woche 4, nach der ersten 80-mg-Dosis (follikuläres Lymphom) bzw. 160-mg-Dosis (DLBCL), auf nicht nachweisbare Werte (unter 1 Zelle/Mikroliter) und blieb während der Behandlung depletiert.
• Zytokinfreisetzung: Vorübergehende Anstiege von IL-2, IL-6, IL-10, TNF-alpha und Interferon-gamma wurden ab 0,2 mg beobachtet. Mit dem empfohlenen Schema der schrittweisen Dosissteigerung erreichten die Spiegel innerhalb von 24 Stunden nach jeder Infusion in Zyklus 1 ihren Höchstwert, meist in den ersten zwei Wochen, und kehrten vor der nächsten Infusion auf den Ausgangswert zurück; spätere Dosen setzten nur wenig Zytokin frei.
• Immunogenität: Anti-Odronextamab-Antikörper wurden bei 1,5 % (6 von 400) der Patienten gefunden; neutralisierende Antikörper wurden nicht beobachtet.

Pharmakokinetik

• Exposition: untersucht bei B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom von 0,03 mg bis 320 mg. Während der schrittweisen Dosissteigerung hängt die Disposition von Konzentration und Zeit ab; ab 80 mg ist das Profil im Steady State linear und dosisproportional. Die vorhergesagten medianen Spitzenspiegel (Cmax) betragen 44,7 mg/l beim follikulären Lymphom mit 80 mg wöchentlich und 67,9 mg/l mit 160 mg alle 2 Wochen sowie 98,2 mg/l beim DLBCL mit 160 mg wöchentlich und 147 mg/l mit 320 mg alle 2 Wochen.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 9,34 l (Variationskoeffizient 48,5 %).
• Metabolismus: Es wird erwartet, dass er über katabole Wege zu kleinen Peptiden abgebaut wird.
• Elimination: zwei parallele Prozesse, ein linearer, nicht sättigbarer katabolischer und ein nichtlinearer, sättigbarer zielstrukturvermittelter, mit höherer Clearance bei niedrigeren Dosen. Nach der letzten Steady-State-Dosis von 160 mg alle 2 Wochen dauerte es 19 Wochen, bis die Spiegel auf die untere Quantifizierungsgrenze gefallen waren (12 Wochen bis auf 1 % der medianen Cmax); nach 320 mg alle 2 Wochen 24 Wochen (16 Wochen bis auf 1 % der medianen Cmax).
• Besondere Patientengruppen: keine Dosisanpassung bei älteren Patienten, Nierenfunktionsstörung oder leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung; eine schwere Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Ordspono ist als Monotherapie angezeigt bei erwachsenen Patienten mit:

• Follikuläres Lymphom: rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom (r/r FL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: rezidiviertes oder refraktäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

• Überempfindlichkeit gegen Odronextamab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Reaktionen waren Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS, 54 %), Neutropenie (41 %), Fieber (39 %), Anämie (38 %), Thrombozytopenie (27 %), Diarrhoe (24 %) und COVID-19 (22 %). Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3 oder höher) waren Neutropenie (34 %), Anämie (19 %), Thrombozytopenie (13 %), Lymphopenie (12 %), Pneumonie (10 %), Leukopenie (9 %), COVID-19 (8 %), Hypokaliämie (6 %) und Hyperglykämie (5 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren CRS (14 %), Pneumonie (9 %), COVID-19 (9 %) und Fieber (6 %). Infusionen wurden bei 16 % der Patienten wegen einer Reaktion unterbrochen, und die Behandlung wurde bei 14 % abgebrochen (am häufigsten wegen COVID-19 2,4 %, Pneumonie 1,3 % und Enzephalopathie 0,8 %). Die Häufigkeiten stammen von 372 Patienten (153 mit FL, 219 mit DLBCL), die Odronextamab allein erhielten; die Angaben zu CRS und infusionsbedingten Reaktionen stammen von 197 Patienten, die das empfohlene Schema der schrittweisen Dosissteigerung erhielten.

Sehr häufig (≥1/10): COVID-19, Pneumonie, Zytomegalievirus-Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Herpesvirus-Infektion, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Zytokin-Freisetzungssyndrom, Hypokaliämie, verminderter Appetit, Hyperglykämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Obstipation, Erbrechen, Hautausschlag, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fieber, Fatigue, Ödem, erhöhte ALT, erhöhte AST, infusionsbedingte Reaktion.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion der Atemwege, Pilzinfektion, Sinusitis, Sepsis, Bakteriämie, Aufflackern der Tumorerkrankung, febrile Neutropenie, Hypomagnesiämie, Hypoalbuminämie, Veränderungen des mentalen Zustands, periphere Neuropathie, Tachykardie, interstitielle Lungenerkrankung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhtes Bilirubin im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Tumorlysesyndrom, Aphasie, Neurotoxizität, Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• CRS: Mit dem empfohlenen Schema der schrittweisen Dosissteigerung trat es bei 58 % der Patienten mit FL (Grad 1 47 %, Grad 2 10 %, Grad 3 1,3 %) und bei 52 % mit DLBCL (Grad 1 35 %, Grad 2 16 %, Grad 3 0,8 %) auf. Der mediane Beginn lag etwa 20 Stunden nach Ende einer Infusion und die mediane Dauer bei 2 Tagen; 96 % der Patienten mit CRS hatten ihr erstes Ereignis während der schrittweisen Dosissteigerung oder bei der ersten Volldosis. Häufigkeit und Schweregrad nahmen mit fortgesetzter Gabe ab.
• Schwerwiegende Infektionen: 44 % bei FL und 33 % bei DLBCL; Infektionen mit tödlichem Verlauf innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis traten bei 8 % bzw. 9 % auf, viele davon aufgrund von COVID-19.
• Neurologische Toxizität: Kopfschmerzen (13 %), Schwindel (8 %), Angst (4,3 %), Verwirrtheitszustand (3,5 %) und Enzephalopathie (3 %) waren am häufigsten; neurologische Reaktionen vom Grad 3 oder 4 traten bei 7 % auf, und ein Patient (0,3 %) hatte ICANS vom Grad 2.
• Tumorlysesyndrom bei 0,5 % (2 Patienten, beide Grad 3) und Aufflackern der Tumorerkrankung bei 3,5 %.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• CYP450-Substrate: Der Beginn der Behandlung mit Ordspono verursacht einen vorübergehenden Anstieg von Zytokinen, der die Aktivität der CYP450-Enzyme unterdrücken kann. Das Risiko ist in Zyklus 1 bei Patienten, die CYP450-Substrate einnehmen, am höchsten, insbesondere bei solchen mit geringer therapeutischer Breite (zum Beispiel Warfarin, Ciclosporin oder Theophyllin). Beim Beginn der Behandlung mit Ordspono sollte eine therapeutische Überwachung erwogen werden.
• Lebendimpfstoffe: Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Ordspono gegeben werden.

Ordspono darf nur unter der Aufsicht von medizinischem Fachpersonal gegeben werden, das in der Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen erfahren ist und Zugang zu geeigneter medizinischer Unterstützung zur Behandlung eines schweren CRS hat. Vor der Anwendung in Zyklus 1 muss mindestens eine Dosis Tocilizumab gegen CRS verfügbar sein, mit Zugang zu einer weiteren Dosis innerhalb von 8 Stunden nach Anwendung der vorherigen. Die Patienten sollten gut hydriert sein.

Prämedikation und unterstützende Arzneimittel

• Eine Prämedikation ist für jede Dosis in Zyklus 1 sowie an den Tagen 1 und 8 von Zyklus 2 erforderlich, und eine Postmedikation an den Tagen 3, 10 und 17 von Zyklus 1 sowie an Tag 2 von Zyklus 2. Sie kann über Tag 8 von Zyklus 2 hinaus fortgesetzt werden, bis eine Dosis ohne CRS oder infusionsbedingte Reaktionen vertragen wird.
• Tabelle 1 der Fachinformation legt die Dosen fest. In Zyklus 1 vor jeder Infusion: Dexamethason 10 mg oral 12 bis 24 Stunden davor (an den Tagen 2, 9 und 16 entfällt es, wenn die Infusionen an aufeinanderfolgenden Tagen gegeben werden) und 20 mg intravenös 1 bis 3 Stunden davor, dazu Diphenhydramin 25 mg (oder ein gleichwertiges Antihistaminikum) und Paracetamol 650 bis 1.000 mg, beide 30 bis 60 Minuten davor; an den Tagen 3, 10 und 17 Dexamethason 10 mg oral 24 Stunden nach der Infusion. In Zyklus 2: Dexamethason 20 mg intravenös 1 bis 3 Stunden vor der Dosis an Tag 1 und 10 mg intravenös vor der Dosis an Tag 8 (20 mg, wenn bei der Dosis an Tag 1 ein CRS oder eine infusionsbedingte Reaktion auftrat), mit demselben Antihistaminikum und Paracetamol, sowie Dexamethason 10 mg oral 24 Stunden nach der Infusion an Tag 1. Die Tabelle der Fachinformation enthält den vollständigen Tag-für-Tag-Plan.
• Eine Prophylaxe gegen Infektionen, Tumorlysesyndrom und kortikosteroidinduzierte gastrointestinale Reaktionen wird ebenfalls empfohlen.

Empfohlene Dosis

Die Zyklen 1 bis 4 dauern jeweils 21 Tage. Jede Dosis wird nur gegeben, wenn die vorherige Dosis vertragen wurde, und die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

• Zyklus 1, schrittweise Dosissteigerung (4-Stunden-Infusionen, beide Indikationen): 0,2 mg an Tag 1, 0,5 mg an Tag 2, 2 mg an den Tagen 8 und 9 sowie 10 mg an den Tagen 15 und 16.
• Zyklen 2 bis 4 (Tage 1, 8 und 15): 80 mg bei r/r FL oder 160 mg bei r/r DLBCL. Die Infusion an Tag 1 von Zyklus 2 dauert 4 Stunden; bei guter Verträglichkeit können die Infusionen ab Tag 8 von Zyklus 2 auf 1 Stunde verkürzt werden.
• Erhaltungstherapie alle 2 Wochen: ab 1 Woche nach Ende von Zyklus 4, 160 mg (r/r FL) bzw. 320 mg (r/r DLBCL) als 1-Stunden-Infusion.
• Erhaltungstherapie alle 4 Wochen: Patienten mit vollständigem Ansprechen über 9 Monate wechseln auf dieselbe Erhaltungsdosis alle 4 Wochen.

Wiederbeginn nach einer Dosisverzögerung

Tabelle 3 der Fachinformation legt die Regeln für den Wiederbeginn nach Zyklus und Dauer der Verzögerung fest. Im Allgemeinen wird bei kurzer Verzögerung die nächste planmäßige Dosis gegeben; bei längeren Verzögerungen wird ein früherer Schritt wiederholt; und die Behandlung beginnt wieder bei 0,2 mg, wenn nach der 0,2-mg-Dosis mehr als 3 Tage, nach der 0,5-mg-Dosis 2 Wochen oder mehr, nach den 2-mg-Dosen mehr als 4 Wochen, nach den 10-mg-Dosen mehr als 5 Wochen oder ab Zyklus 2 (einschließlich Erhaltungstherapie) mehr als 10 Wochen vergehen. Die Prämedikation wird wie in Tabelle 1 der Fachinformation erneut gegeben.

Management des Zytokin-Freisetzungssyndroms

Ein CRS wird anhand des klinischen Bildes erkannt, und andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie werden abgeklärt und behandelt. Bei Verdacht auf ein CRS wird Ordspono bis zum Abklingen ausgesetzt, mit unterstützender Therapie (Intensivbehandlung bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS). Nach einem CRS vom Grad 1, 2 oder 3 wird vor der nächsten Dosis eine Prämedikation gegeben und der Patient häufiger überwacht.

• Grad 1 (Fieber ≥38 °C): die Infusion aussetzen und gemäß den aktuellen Praxisleitlinien behandeln; bei fortgeschrittenem Alter, Begleiterkrankungen oder Fieber, das auf Antipyretika nicht anspricht, Dexamethason und/oder Tocilizumab erwägen. Fortsetzen, wenn die Symptome abgeklungen sind.
• Grad 2 (Fieber mit Hypotonie, die keine Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die Sauerstoff mit niedrigem Fluss erfordert): aussetzen und Dexamethason und/oder Tocilizumab geben. Fortsetzen, wenn die Symptome abgeklungen sind; vor der nächsten Dosis häufiger überwachen und eine Hospitalisierung erwägen. Ein wiederholtes CRS vom Grad 2 wird wie Grad 3 behandelt.
• Grad 3 (Fieber mit Hypotonie, die einen Vasopressor erfordert, und/oder Hypoxie, die Sauerstoff mit hohem Fluss erfordert): aussetzen, Dexamethason und/oder Tocilizumab sowie unterstützende Therapie geben, die eine Intensivbehandlung einschließen kann. Wenn die Symptome abgeklungen sind, die nächste Dosis mindestens 5 Tage nach der vorherigen im Krankenhaus geben. Trat das CRS an Tag 1 oder 2 von Zyklus 1 auf, die Dosis von 0,2 mg bzw. 0,5 mg wiederholen; trat es an Tag 8 von Zyklus 1 oder später auf, auf 50 % der zuletzt erhaltenen Dosis reduzieren. Wenn es nicht erneut auftritt, die schrittweise Dosissteigerung abschließen und planmäßig fortfahren. Bei refraktärem CRS eine alternative Anti-Zytokin- oder immunsuppressive Therapie erwägen.
• Grad 4 (Fieber mit Hypotonie, die mehrere Vasopressoren erfordert, und/oder Hypoxie, die Sauerstoff unter Überdruck erfordert): dauerhaft absetzen; Behandlung mit Dexamethason und/oder Tocilizumab sowie unterstützender Therapie, die eine Intensivbehandlung einschließen kann.
• Dosen: Dexamethason 10 bis 20 mg pro Tag intravenös (Grad 1 und 2) bzw. 10 bis 20 mg intravenös alle 6 Stunden (Grad 3 und 4); Tocilizumab 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde, nicht mehr als 800 mg pro Dosis.

Management der neurologischen Toxizität

Beim ersten Anzeichen einer neurologischen Toxizität, einschließlich ICANS, sollten eine neurologische Untersuchung erwogen, andere Ursachen ausgeschlossen und eine unterstützende Therapie gegeben werden, die eine Intensivbehandlung einschließen kann.

• ICANS Grad 1 (ICE-Score 7 bis 9 oder erwacht spontan): bis zum Abklingen aussetzen; unterstützende Behandlung (Überwachung, neurologisches Konsil und Bildgebung erwägen, Anfallsprophylaxe mit einem nicht sedierenden Antiepileptikum wie Levetiracetam erwägen); Dexamethason erwägen, und Tocilizumab, wenn auch ein CRS vorliegt.
• ICANS Grad 2 (ICE-Score 3 bis 6 oder erwacht auf Ansprache): bis zum Abklingen aussetzen; unterstützende Behandlung wie bei Grad 1; Dexamethason 10 mg intravenös, erneut beurteilt und alle 6 bis 12 Stunden wiederholt bis zum Abklingen oder bis zum Ausgangszustand; Tocilizumab, wenn auch ein CRS vorliegt.
• ICANS Grad 3 (ICE-Score 0 bis 2, erwacht nur auf Berührung, Krampfanfälle oder erhöhter intrakranieller Druck mit fokalem Ödem in der Bildgebung): dauerhaft absetzen; unterstützende Behandlung; Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden oder Methylprednisolon 1 mg/kg intravenös alle 12 Stunden; Tocilizumab, wenn auch ein CRS vorliegt.
• ICANS Grad 4 (ICE-Score 0, nicht erweckbar, Stupor oder Koma, lebensbedrohliche oder wiederholte Krampfanfälle, tiefe fokale motorische Schwäche oder Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Drucks oder Hirnödems): dauerhaft absetzen; Intensivbehandlung und mechanische Beatmung zum Schutz der Atemwege erwägen; hoch dosierte Kortikosteroide; Standardmaßnahmen bei erhöhtem intrakraniellem Druck mit neurochirurgischem Konsil; Tocilizumab, wenn auch ein CRS vorliegt.
• Neurologische Toxizität außer ICANS: bei Grad 2 oder 3 aussetzen, bis sich die Symptome auf Grad 1 oder den Ausgangszustand bessern, unterstützende Therapie geben und eine neurologische Untersuchung erwägen; bei Grad 4 dauerhaft absetzen.
• Eine antimykotische Prophylaxe wird, wie klinisch angezeigt, bei Patienten empfohlen, die wegen eines CRS oder einer neurologischen Toxizität Kortikosteroide erhalten.

Weitere Nebenwirkungen

• Infusionsbedingte Reaktionen: Grad 2, unterbrechen und behandeln, dann mit 50 % der Infusionsgeschwindigkeit fortsetzen und nach Verträglichkeit steigern; Grad 3, unterbrechen, nach Abklingen 24 Stunden warten und die Dosis wiederholen (bei Dosen von 2 mg oder mehr um 50 % reduziert); Grad 4, dauerhaft absetzen.
• Infektionen: Ordspono bei Patienten mit aktiver Infektion bis zum Abklingen aussetzen; bei Grad 4 ein dauerhaftes Absetzen erwägen.
• Tumorlysesyndrom (Grad 3 oder 4): aussetzen und nach Standardpraxis behandeln. Nach vollständigem Abklingen wieder bei 0,2 mg beginnen, wenn die Dosis 0,5 mg oder weniger betrug; mit 50 % der letzten Dosis fortsetzen, wenn sie 2 mg oder mehr betrug. Bis zum Ende von Zyklus 1 mindestens 2 Tage zwischen aufeinanderfolgenden Dosen einhalten.
• Neutropenie (Neutrophile unter 0,5 × 10⁹/l) und Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l): aussetzen, bis die Neutrophilen 0,5 × 10⁹/l oder höher und die Thrombozyten 50 × 10⁹/l oder höher sind.
• Sonstige Nebenwirkungen: Grad 3, aussetzen bis zum Abklingen auf Grad 1 oder den Ausgangszustand, dann fortfahren; Grad 4, dauerhaft absetzen (bei vorübergehenden Laborabweichungen vom Grad 4 kann die Behandlung nach Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangszustand wieder aufgenommen werden).

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung (Gesamtbilirubin über dem 3-Fachen und bis zum 10-Fachen der oberen Normgrenze bei beliebigem AST) nicht untersucht, daher kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung nach Verdünnung. Der erste Zyklus ist eine 4-Stunden-Infusion; wenn Tag 1 von Zyklus 2 vertragen wird, können spätere Infusionen auf 1 Stunde verkürzt werden. Über eine eigene Infusionsleitung geben, niemals als intravenöse Druckinjektion oder Bolus. Unter aseptischen Bedingungen verdünnen (Abschnitt 6.6 der Fachinformation enthält die Anweisungen und die kompatiblen Schläuche); ein 0,2-Mikrometer- oder 5-Mikrometer-Polyethersulfon-Filter wird empfohlen.

Zytokin-Freisetzungssyndrom und infusionsbedingte Reaktionen

Ein CRS kann schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Zu den Anzeichen gehören Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Tachykardie, Schüttelfrost, Dyspnoe und Kopfschmerzen; die meisten Ereignisse treten in Zyklus 1 auf, und während eines CRS wurde ein vorübergehender Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Das Schema der schrittweisen Dosissteigerung und die Prämedikation wurden festgelegt, um das Risiko zu senken, und müssen eingehalten werden. Die Patienten werden während und nach jeder Verabreichung überwacht und müssen nach jeder Dosis des Schemas der schrittweisen Dosissteigerung und nach der ersten Volldosis mindestens 24 Stunden in Reichweite einer qualifizierten medizinischen Einrichtung bleiben. Beim ersten Anzeichen eines CRS werden sie hinsichtlich einer Hospitalisierung beurteilt, und sie sollten sofort ärztliche Hilfe suchen, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt Symptome auftreten. Einige infusionsbedingte Reaktionen lassen sich nicht von einem CRS unterscheiden; in diesen Fällen wird die Infusion je nach Schweregrad ausgesetzt, verlangsamt oder dauerhaft beendet. Patienten mit CRS oder anderen Reaktionen, die das Bewusstsein beeinträchtigen, sollten kein Fahrzeug führen und keine schweren oder gefährlichen Maschinen bedienen, bis diese abgeklungen sind.

Schwerwiegende Infektionen

Schwerwiegende oder tödliche Infektionen können auftreten. Die Patienten werden vor und während der Behandlung auf bakterielle, Pilz- sowie neue oder reaktivierte Virusinfektionen überwacht. Ordspono wird bei aktiver Infektion nicht gegeben, und bei rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Prophylaktische antimikrobielle Mittel werden angemessen gegeben: Eine Prophylaxe gegen die Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie wird für alle Patienten empfohlen, eine Prophylaxe bei Patienten mit Herpesvirus- oder Zytomegalievirus-Infektion in der Vorgeschichte. Bei Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper und/oder einer messbaren Viruslast wird eine antivirale Behandlung empfohlen, und intravenöse Immunglobuline sollten gemäß den Leitlinien erwogen werden. Bei febriler Neutropenie ist eine Abklärung auf eine Infektion und eine Behandlung mit Antibiotika, Flüssigkeit und unterstützender Therapie erforderlich; je nach Schweregrad aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen erwägen.

Neurologische Toxizität

Neurologische Toxizitäten, einschließlich ICANS, Aphasie und Enzephalopathie, können schwer sein. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht, untersucht und supportiv behandelt werden, und Ordspono wird je nach Schweregrad ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt. Die Patienten werden angewiesen, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn Symptome auftreten.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom ist bei hoher Tumorlast, schnell proliferierenden Tumoren oder Nierenfunktionsstörung wahrscheinlicher. Patienten mit erhöhtem Risiko benötigen vor Ordspono eine ausreichende Hydratation und eine prophylaktische Behandlung zur Senkung der Harnsäure (zum Beispiel Allopurinol oder Rasburicase). Die Blutchemie wird überwacht und Auffälligkeiten werden umgehend behandelt.

Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung

Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden berichtet. Sie sollten bei Atemwegssymptomen ohne ursächlichen Erreger in Betracht gezogen werden.

Aufflackern der Tumorerkrankung

Ein Aufflackern der Tumorerkrankung wurde berichtet; es kann lokalisierte Schmerzen und Schwellungen verursachen. Die Patienten werden überwacht und auf ein Aufflackern der Tumorerkrankung an kritischen anatomischen Stellen untersucht.

Patientenkarte

Die Patientenkarte beschreibt die häufigsten Anzeichen und Symptome eines CRS und einer neurologischen Toxizität, einschließlich ICANS, und wann sofort ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden muss. Die verschreibende Person muss die Risiken mit dem Patienten besprechen und ihm die Karte aushändigen, die er jederzeit bei sich tragen und jedem Angehörigen der Gesundheitsberufe zeigen sollte.

Impfungen

Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Ordspono gegeben werden. Studien bei Patienten, die kürzlich Lebendimpfstoffe erhalten haben, wurden nicht durchgeführt.

Rückverfolgbarkeit und sonstige Bestandteile

Der Name und die Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels müssen deutlich dokumentiert werden (ebenso die der Humanalbumin-Lösung, falls sie wie in Abschnitt 6.6 vorgeschlagen verwendet wird). Ordspono enthält Polysorbat 80, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren und keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien vor. Humanes IgG passiert die Plazenta, und Odronextamab kann den Fetus schädigen, einschließlich B-Zell-Lymphozytopenie. Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es gibt keine Informationen zum Übergang in die Muttermilch, aber humanes IgG kann in die Milch ausgeschieden werden. Frauen sollten während der Behandlung und noch mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf schädliche Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane oder die Fertilitätsparameter hin.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Ordspono hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit CRS oder anderen Reaktionen, die das Bewusstsein beeinträchtigen, sollten untersucht und angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen zu bedienen, bis diese abgeklungen sind.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Das Produkt wird von der Lieferung bis zum Krankenhaus in der Kühlkette transportiert. Die Lagerung nach der Verdünnung ist unter „Haltbarkeit“ beschrieben.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Verdünnte Infusionslösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C für alle Dosen nachgewiesen; bei Raumtemperatur (20–25 °C) für bis zu 6 Stunden bei der 0,2-mg-Dosis, die mit Humanalbumin zubereitet wurde, und bis zu 12 Stunden bei Dosen von 0,5 mg oder mehr. Die verdünnte Lösung verwerfen, wenn diese Grenzen überschritten werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung. Ordspono darf nur unter der Aufsicht von medizinischem Fachpersonal gegeben werden, das in der Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen erfahren ist, mit medizinischer Unterstützung und verfügbarem Tocilizumab bei schwerem CRS. Es ist eine intravenöse Infusion, die im Krankenhaus verabreicht wird, und wird daher an das Krankenhaus geliefert, das sie verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.