Obinutuzumab

O obinutuzumab é um anticorpo anti-CD20 do tipo II recombinante, humanizado e glicomodificado, do isotipo IgG1. Liga-se à ansa extracelular do antigénio transmembranar CD20 nos linfócitos pré-B e B maduros, normais e malignos, e assim provoca a depleção dos linfócitos B. Nos cancros linfoides, isto elimina as células malignas; na nefrite lúpica, elimina os linfócitos B que impulsionam a doença renal autoimune.

Mecanismo de ação

• Alvo: o CD20 encontra-se nos linfócitos pré-B e B maduros, normais e malignos, mas não nas células estaminais hematopoiéticas, nas células pró-B, nos plasmócitos normais nem noutros tecidos normais.
• Morte celular direta: como anticorpo do tipo II, o obinutuzumab induz com maior intensidade a morte celular direta, e com menor intensidade a citotoxicidade dependente do complemento, do que os anticorpos do tipo I numa dose equivalente. In vivo, medeia apenas um baixo grau de citotoxicidade dependente do complemento.
• Células efetoras imunitárias: a glicoengenharia da parte Fc confere maior afinidade para os recetores FcγRIII nas células natural killer, nos macrófagos e nos monócitos. Isto potencia a citotoxicidade celular dependente de anticorpos e a fagocitose em comparação com os anticorpos sem glicoengenharia numa dose equivalente.
• Depleção dos linfócitos B: em modelos animais, o obinutuzumab produziu uma potente depleção dos linfócitos B e eficácia antitumoral. No estudo principal na LLC (CLL11), 91 % (40 de 44) dos doentes avaliáveis apresentavam depleção de linfócitos B (contagem de linfócitos B CD19 positivos inferior a 0,07 × 10⁹/l) no final do tratamento e mantiveram-na durante os primeiros 6 meses de seguimento. Os linfócitos B recuperaram em 12–18 meses em 35 % dos doentes sem doença progressiva e em 13 % dos que tinham doença progressiva.

Farmacocinética

• Absorção: o obinutuzumab é administrado por via intravenosa, pelo que a absorção não se aplica. Após a perfusão do dia 1 do ciclo 6, os modelos populacionais dão uma concentração máxima mediana de 465,7 μg/ml na LLC e 539,3 μg/ml no linfoma não Hodgkin indolente (LNHi), com uma AUC durante o intervalo de administração de 8961 e 10 956 μg·dia/ml. Na nefrite lúpica (NL) no estado estacionário, a concentração máxima mediana é de 468 μg/ml e a AUC de 8740 μg·dia/ml.
• Distribuição: o volume do compartimento central é de 2,98 l na LLC, 2,97 l no LNHi e 2,22 l na NL, próximo do volume sérico. A distribuição está em grande parte limitada ao plasma e ao líquido intersticial.
• Metabolismo: não foi estudado diretamente. Os anticorpos são eliminados sobretudo por catabolismo.
• Eliminação: a depuração é de cerca de 0,11 l/dia na LLC e 0,08 l/dia no LNHi, com uma semivida de eliminação mediana de 26,4 dias na LLC e 36,8 dias no LNHi. Na NL, a depuração no estado estacionário é de cerca de 0,13 l/dia e a semivida mediana de 22,4 dias. Duas vias paralelas eliminam-no: uma via linear e uma via não linear, variável no tempo. No início do tratamento predomina a via não linear (disposição mediada pelo alvo, porque muitas células CD20 positivas removem o anticorpo), e o seu papel diminui à medida que as células alvo são ligadas e depletadas.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em função da idade nem no compromisso renal ligeiro a moderado (ver Administração e posologia).

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): em associação com clorambucilo, em adultos com LLC não tratada anteriormente e com comorbilidades que os tornam não elegíveis para terapêutica à base de fludarabina em dose completa.
• Linfoma folicular (LF), não tratado anteriormente: em associação com quimioterapia, seguida de manutenção com Gazyvaro nos doentes que respondem, em doentes com LF avançado não tratado anteriormente.
• Linfoma folicular, após rituximab: em associação com bendamustina, seguida de manutenção com Gazyvaro, em doentes com LF que não responderam ou que progrediram durante ou até 6 meses após o tratamento com rituximab ou com um regime contendo rituximab.
• Nefrite lúpica (NL): em associação com micofenolato de mofetilo (MMF), em adultos com nefrite lúpica ativa de classe III ou IV, com ou sem classe V concomitante. Esta é a utilização nefrológica do medicamento.

• Hipersensibilidade ao obinutuzumab ou a qualquer um dos excipientes.

As reações adversas mais frequentes são as reações relacionadas com a perfusão (RRP), que ocorrem sobretudo durante os primeiros 1000 mg. O RCM descreve separadamente os dados de segurança em oncologia (LLC e LF) e na nefrite lúpica. As frequências indicadas abaixo dizem respeito à LLC e ao linfoma não Hodgkin indolente, incluindo o LF, a partir dos três estudos principais (CLL11, GALLIUM e GADOLIN), para as reações pelo menos 2 % mais frequentes do que com o comparador. O obinutuzumab foi administrado com clorambucilo, bendamustina, CHOP ou CVP, pelo que algumas reações resultam em parte da quimioterapia.

Muito frequentes (≥1/10): reações relacionadas com a perfusão; infeção das vias respiratórias superiores, sinusite, infeção do trato urinário, pneumonia, herpes zoster, nasofaringite; neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; insónia; cefaleia; tosse; diarreia, obstipação; alopecia, prurido; artralgia, dor nas costas, dor nas extremidades; pirexia, astenia, fadiga.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes oral, rinite, faringite, infeção pulmonar, gripe; carcinoma espinocelular da pele, carcinoma basocelular; neutropenia febril; síndrome de lise tumoral, hiperuricemia, hipocaliemia; depressão, ansiedade; fibrilhação auricular; hipertensão; congestão nasal, rinorreia, dor orofaríngea; dispepsia, hemorroidas, perfuração gastrointestinal; eczema; dor torácica musculosquelética, dor óssea; disúria, incontinência urinária; dor torácica; diminuição da contagem de glóbulos brancos e de neutrófilos, aumento de peso.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reativação da hepatite B; coagulação intravascular disseminada; hipogamaglobulinemia.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): síndrome de libertação de citocinas.

Desconhecido: leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

As reações graves (grau 3–5) mais frequentes são neutropenia, trombocitopenia e reações relacionadas com a perfusão. As reações graves importantes são as RRP graves ou potencialmente fatais e a hipersensibilidade, a síndrome de lise tumoral, a neutropenia prolongada ou de aparecimento tardio, a trombocitopenia aguda com hemorragia fatal, a coagulação intravascular disseminada, as infeções graves, incluindo a reativação da hepatite B e a LMP, e os acontecimentos cardíacos em doentes com doença cardíaca.

Não foram realizados estudos formais de interação, embora tenham sido efetuados subestudos limitados com bendamustina, CHOP, fludarabina com ciclofosfamida e clorambucilo. Não se pode excluir um risco de interação com outros medicamentos.

• Interações farmacocinéticas: o obinutuzumab não é substrato, inibidor nem indutor das enzimas do citocromo P450, das enzimas UGT nem de transportadores como a glicoproteína P, pelo que não se espera interação com os medicamentos processados por estes sistemas. Não alterou a farmacocinética de bendamustina, fludarabina com ciclofosfamida, clorambucilo nem dos componentes do CHOP, e nenhum deles alterou a do obinutuzumab.
• Vacinas de vírus vivos: não recomendadas durante o tratamento e até à recuperação dos linfócitos B, devido ao efeito imunossupressor do obinutuzumab.
• Quimioterapia: a associação do obinutuzumab com clorambucilo, bendamustina, CHOP ou CVP pode aumentar o risco de neutropenia.
• Medicamentos anti-hipertensores: pode ocorrer hipotensão durante a perfusão. Considerar a suspensão dos anti-hipertensores durante as 12 horas anteriores a cada perfusão, durante a mesma e durante a primeira hora seguinte; nos doentes com risco agudo de crise hipertensiva, ponderar os benefícios e os riscos de os suspender.
• Inibidores plaquetários e anticoagulantes: podem agravar os acontecimentos relacionados com a trombocitopenia, sobretudo no primeiro ciclo.

O Gazyvaro deve ser administrado sob a vigilância estreita de um médico experiente, num ambiente onde existam imediatamente disponíveis meios de reanimação completos. É administrado por perfusão intravenosa através de uma linha dedicada após diluição (ver secção 6.6 do RCM), nunca por injeção intravenosa rápida nem em bólus. Devem registar-se o nome e o número do lote do produto administrado.

Profilaxia e pré-medicação

• Síndrome de lise tumoral: os doentes com elevada carga tumoral, contagem de linfócitos circulantes superior a 25 × 10⁹/l ou compromisso renal (depuração da creatinina inferior a 70 ml/min) estão em risco e devem receber profilaxia: hidratação adequada e um uricostático como o alopurinol, ou uma urato oxidase como a rasburicase, começando 12–24 horas antes da perfusão. Repetir antes de cada perfusão, se apropriado.
• Reações relacionadas com a perfusão na LLC e no LF: no dia 1 do ciclo 1, um corticosteroide intravenoso concluído pelo menos 1 hora antes da perfusão (obrigatório na LLC, recomendado no LF), mais um analgésico/antipirético oral como o paracetamol e um anti-histamínico pelo menos 30 minutos antes. Na LLC, é também obrigatório um corticosteroide intravenoso no dia 2 do ciclo 1. Exemplos são 100 mg de prednisona/prednisolona, 20 mg de dexametasona ou 80 mg de metilprednisolona; a hidrocortisona não deve ser utilizada porque não reduziu as taxas de RRP.
• Perfusões posteriores na LLC e no LF: um analgésico/antipirético oral se a perfusão anterior não causou RRP; adicionar um anti-histamínico após uma RRP de grau 1 ou 2; administrar um corticosteroide intravenoso, um analgésico e um anti-histamínico após uma RRP de grau 3 ou quando a contagem de linfócitos antes do tratamento seguinte for superior a 25 × 10⁹/l.
• Nefrite lúpica: todos os doentes recebem metilprednisolona intravenosa (80 mg) concluída 30–60 minutos antes da perfusão, um analgésico/antipirético oral (por exemplo, 650–1000 mg de paracetamol) e um anti-histamínico. A partir da dose 6, o corticosteroide é administrado apenas aos doentes que tiveram uma RRP com a perfusão anterior.

Dose recomendada

• LLC (com clorambucilo, seis ciclos de 28 dias): o ciclo 1 consiste em 100 mg no dia 1, 900 mg no dia 2 (ou continuação do dia 1), depois 1000 mg no dia 8 e no dia 15. Os ciclos 2–6 consistem em 1000 mg no dia 1. São preparados dois sacos de perfusão (100 mg e 900 mg). Se o primeiro saco terminar sem alterações da velocidade nem interrupções, o segundo pode ser administrado no mesmo dia sem repetir a pré-medicação, desde que o tempo, as condições e a vigilância o permitam. Se a velocidade tiver sido alterada ou a perfusão interrompida durante os primeiros 100 mg, administrar o segundo saco no dia seguinte.
• LF, não tratado anteriormente: com quimioterapia sob a forma de seis ciclos de 28 dias com bendamustina, seis ciclos de 21 dias com CHOP seguidos de 2 ciclos adicionais de Gazyvaro isolado, ou oito ciclos de 21 dias com CVP. O ciclo 1 consiste em 1000 mg nos dias 1, 8 e 15, depois 1000 mg no dia 1 dos ciclos seguintes. Os doentes com resposta completa ou parcial recebem depois 1000 mg isolado a cada 2 meses durante 2 anos ou até à progressão.
• LF, após rituximab: com bendamustina durante seis ciclos de 28 dias, utilizando o mesmo esquema de 1000 mg (dias 1, 8 e 15 do ciclo 1, depois dia 1 dos ciclos 2–6). Os doentes com resposta completa ou parcial, ou doença estável, recebem depois 1000 mg a cada 2 meses durante 2 anos ou até à progressão.
• Nefrite lúpica (com micofenolato de mofetilo): 1000 mg por via intravenosa como perfusão inicial, depois na semana 2, na semana 24 e na semana 26, e posteriormente a cada 6 meses (dose 5 seis meses após a dose 4). O estado e a resposta são avaliados na semana 76 e posteriormente, com uma análise de risco-benefício antes de continuar.

Velocidade de perfusão

• LLC: ciclo 1, dia 1 (100 mg) a 25 mg/h durante 4 horas, sem aumentar a velocidade. Dia 2 (900 mg) a 50 mg/h se a perfusão anterior não causou RRP, aumentando 50 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h; após uma RRP, iniciar a 25 mg/h. As perfusões posteriores de 1000 mg iniciam-se a 100 mg/h (aumentando 100 mg/h a cada 30 minutos até 400 mg/h) se não houve RRP e a última velocidade anterior foi de 100 mg/h ou superior; após uma RRP, iniciar a 50 mg/h.
• LF: ciclo 1, dia 1 a 50 mg/h, aumentando 50 mg/h a cada 30 minutos até um máximo de 400 mg/h. As perfusões posteriores iniciam-se a 100 mg/h (aumentando 100 mg/h a cada 30 minutos) após nenhuma RRP ou uma RRP de grau 1, e a 50 mg/h após uma RRP de grau 2 ou superior. Os doentes sem uma RRP de grau 3 ou superior no ciclo 1 podem receber uma perfusão de curta duração (cerca de 90 minutos) a partir do ciclo 2: 100 mg/h durante 30 minutos, depois 900 mg/h durante cerca de 60 minutos.
• Nefrite lúpica: a perfusão inicial começa a 50 mg/h e aumenta 50 mg/h a cada 30 minutos até 400 mg/h; a partir da dose 2, 100 mg/h aumentando 100 mg/h a cada 30 minutos até 400 mg/h. Os doentes sem uma RRP de grau 3 ou superior com a perfusão anterior podem receber a perfusão de curta duração (100 mg/h durante 30 minutos, depois 900 mg/h durante cerca de 60 minutos) a partir da dose 2, com pré-medicação continuada.
• Após uma RRP de grau 1–2 com sintomas persistentes, ou uma RRP de grau 3, durante uma perfusão de curta duração, a perfusão seguinte é administrada à velocidade padrão.

Gestão das reações relacionadas com a perfusão

• Grau 4 (potencialmente fatal): parar a perfusão e suspender o tratamento definitivamente.
• Grau 3 (grave): parar temporariamente a perfusão e tratar os sintomas. Quando se resolverem, reiniciar a não mais de metade da velocidade anterior e retomar o aumento da velocidade se não houver mais sintomas. Uma segunda RRP de grau 3 implica parar a perfusão e suspender definitivamente.
• Grau 1–2 (ligeiro a moderado): reduzir a velocidade e tratar os sintomas. Continuar quando se resolverem e retomar o aumento da velocidade se não houver mais sintomas. Na nefrite lúpica, reduzir a velocidade para metade da que existia no momento da reação.

Modificações da dose, doses atrasadas e omitidas

• Não são recomendadas reduções da dose de Gazyvaro.
• Se uma dose planeada for omitida, administrá-la o mais rapidamente possível sem esperar pela dose planeada seguinte, e manter o intervalo planeado entre as doses. No LF, se a toxicidade antes do dia 8 ou do dia 15 do ciclo 1 atrasar o tratamento, essas doses são administradas após a resolução da toxicidade e as consultas seguintes são deslocadas em conformidade. Durante a manutenção, manter o calendário original.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose. A segurança e a eficácia na nefrite lúpica acima dos 65 anos não foram estabelecidas.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30–89 ml/min). A segurança e a eficácia no compromisso grave (inferior a 30 ml/min) não foram estabelecidas.
• Compromisso hepático: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas, e não pode ser feita nenhuma recomendação posológica específica.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Reações relacionadas com a perfusão e hipersensibilidade

As RRP foram as reações adversas mais frequentes, sobretudo durante os primeiros 1000 mg, e podem estar relacionadas com a síndrome de libertação de citocinas. Podem ser clinicamente indistinguíveis das reações alérgicas mediadas por IgE, como a anafilaxia. A maioria foi de ligeira a moderada e foi controlada abrandando ou interrompendo brevemente a primeira perfusão, mas ocorreram RRP graves e potencialmente fatais. O risco é maior com uma carga tumoral elevada ou uma contagem de linfócitos circulantes superior a 25 × 10⁹/l na LLC, com compromisso renal (depuração da creatinina inferior a 50 ml/min) e com uma pontuação na Cumulative Illness Rating Scale superior a 6 em conjunto com uma depuração da creatinina inferior a 70 ml/min. Não devem ser administradas mais perfusões após sintomas respiratórios agudos potencialmente fatais, uma RRP de grau 4 ou uma segunda RRP de grau 3. Os doentes com doença cardíaca ou pulmonar existente necessitam de uma vigilância cuidadosa durante e após a perfusão.

Foram notificadas hipersensibilidade imediata (anafilaxia) e retardada (doença do soro), raramente com a primeira perfusão. Se houver suspeita, parar a perfusão e suspender o tratamento definitivamente.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral. Os doentes em risco necessitam da profilaxia descrita acima e de uma vigilância cuidadosa da função renal, do potássio e do ácido úrico nos primeiros dias. É tratada corrigindo as alterações eletrolíticas, vigiando a função renal e o equilíbrio hídrico, e com tratamento de suporte, incluindo diálise conforme indicado.

Neutropenia e trombocitopenia

Foi notificada neutropenia grave e potencialmente fatal, incluindo neutropenia febril. Vigiar com análises ao sangue regulares até à resolução, considerar o G-CSF e considerar o atraso das doses. A profilaxia antimicrobiana é fortemente recomendada na neutropenia grave com duração superior a uma semana, e deve ser considerada a profilaxia antiviral e antifúngica. Pode ocorrer neutropenia de aparecimento tardio (mais de 28 dias após o final do tratamento) ou neutropenia prolongada, e o compromisso renal (depuração da creatinina inferior a 50 ml/min) aumenta o risco.

Foi observada trombocitopenia grave e potencialmente fatal, incluindo trombocitopenia aguda nas 24 horas seguintes a uma perfusão, e foram notificados acontecimentos hemorrágicos fatais no ciclo 1, embora não tenha sido estabelecida uma relação clara. Vigiar de perto as plaquetas, sobretudo no primeiro ciclo, considerar o atraso das doses e ter em conta os inibidores plaquetários e os anticoagulantes. A transfusão fica ao critério do médico assistente.

Anomalias da coagulação

Foi notificada coagulação intravascular disseminada, incluindo casos fatais. A maioria dos casos foi não manifesta, com alterações das plaquetas e dos parâmetros laboratoriais de coagulação 1–2 dias após a primeira perfusão, que geralmente se resolveram em uma a duas semanas. Vigiar os casos suspeitos e parar o Gazyvaro ao primeiro sinal de suspeita de CID manifesta.

Doenças cardíacas

Nos doentes com doença cardíaca subjacente ocorreram arritmias (como a fibrilhação auricular), angina de peito, síndrome coronária aguda, enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca, por vezes como parte de uma RRP e por vezes com desfecho fatal. Vigiar de perto estes doentes e hidratar com precaução para evitar a sobrecarga de líquidos.

Infeções, hepatite B e LMP

Não administrar o Gazyvaro durante uma infeção ativa, e ter cuidado nos doentes com infeções recorrentes ou crónicas. Podem ocorrer infeções bacterianas e fúngicas graves e infeções virais novas ou reativadas durante e após o tratamento, e algumas foram fatais. Na LLC, os doentes com uma pontuação na Cumulative Illness Rating Scale superior a 6 e uma depuração da creatinina inferior a 70 ml/min têm um risco mais elevado. No LF, as taxas de infeção mais elevadas verificaram-se na fase de manutenção.

A reativação da hepatite B, por vezes com hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte, pode ocorrer com os anticorpos anti-CD20. Rastrear todos os doentes para a hepatite B antes do tratamento (pelo menos HBsAg e HBcAb). Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados, e os que tiverem serologia positiva devem ser vigiados e acompanhados para prevenir a reativação (em oncologia, após aconselhamento de especialistas em doenças do fígado).

Foi notificada LMP. Considerá-la em qualquer doente com sinais neurológicos novos ou alterados. Suspender o Gazyvaro durante a investigação (neurologista, RM, análise do líquido cefalorraquidiano para deteção do ADN do vírus JC) e parar definitivamente se a LMP for confirmada; considerar também reduzir ou parar a quimioterapia ou a imunossupressão concomitantes. Não foi notificada LMP nos estudos controlados por placebo na nefrite lúpica.

Imunização

As vacinas de vírus vivos ou atenuados não são recomendadas durante o tratamento e até à recuperação dos linfócitos B. Os lactentes de mães expostas ao Gazyvaro na gravidez devem ser vigiados quanto à depleção de linfócitos B, e as vacinas vivas devem ser adiadas até que a contagem de linfócitos B do lactente se tenha recuperado; o momento é discutido com o médico do lactente.

Linfoma folicular de baixo risco

No LF não tratado anteriormente, a eficácia nos doentes de baixo risco segundo o FLIPI (0–1) é atualmente inconclusiva. A escolha da terapêutica para estes doentes deve ponderar o perfil de segurança do Gazyvaro mais quimioterapia e a situação do doente.

Nefrite lúpica

As advertências sobre infeções, rastreio da hepatite B, neutropenia, RRP, LMP e imunização aplicam-se também na nefrite lúpica. Para as RRP, a pré-medicação com corticosteroides é obrigatória (ver acima). A segurança e a eficácia não foram estabelecidas acima dos 65 anos nem no compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante os 18 meses seguintes.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas. Um estudo em macacos cynomolgus não mostrou toxicidade embriofetal nem efeitos teratogénicos, mas mostrou depleção completa dos linfócitos B nas crias, que recuperaram com restabelecimento da função imunitária nos 6 meses seguintes ao nascimento. O anticorpo parece atravessar a placenta, e pode esperar-se depleção de linfócitos B nos lactentes expostos. O Gazyvaro não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que o benefício supere o risco.
• Amamentação: o obinutuzumab é excretado no leite dos animais e a IgG humana é excretada no leite humano. As mulheres devem parar de amamentar durante o tratamento e durante os 18 meses seguintes à última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos específicos em animais sobre o efeito na fertilidade.

Efeitos sobre a condução

O Gazyvaro tem uma influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As RRP são muito frequentes com a primeira perfusão, e os doentes com sintomas relacionados com a perfusão não devem conduzir nem utilizar máquinas até que estes desapareçam.

Conservar o frasco para injetáveis no frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para o proteger da luz. Manter a cadeia de frio sem interrupções durante o transporte e o manuseamento.

Após diluição em solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9 %) a 0,4–20 mg/ml, a solução para perfusão é química e fisicamente estável durante 72 horas a 2–8 °C, seguidas de 48 horas (incluindo o tempo de perfusão) a temperaturas até 30 °C. Do ponto de vista microbiológico, a perfusão preparada deve ser utilizada imediatamente. Caso contrário, os tempos e as condições de conservação durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não seriam superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro transparente do tipo I de 50 ml com rolha de borracha butílica, contendo 40 ml de concentrado.

3 anos para o frasco para injetáveis não aberto. Para a solução diluída, ver Condições de conservação.

Apenas mediante receita médica (Rx), medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), iniciado e supervisionado por um médico experiente. O Gazyvaro é administrado por perfusão intravenosa onde existam meios de reanimação completos, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em entrega na cadeia de frio a 2–8 °C.