Обінутузумаб

Обінутузумаб — рекомбінантне гуманізоване глікоінженерне антитіло II типу до CD20 ізотипу IgG1. Він зв’язується із зовнішньоклітинною петлею трансмембранного антигену CD20 на нормальних і злоякісних пре-В-клітинах та зрілих В-лімфоцитах і тим самим спричиняє деплецію В-клітин. При лімфоїдних раках це усуває злоякісні клітини; при вовчаковому нефриті це усуває В-клітини, які зумовлюють аутоімунне захворювання нирок.

Механізм дії

• Мішень: CD20 виявляється на пре-В-клітинах і зрілих В-лімфоцитах, як нормальних, так і злоякісних, але не на гемопоетичних стовбурових клітинах, про-В-клітинах, нормальних плазматичних клітинах чи інших нормальних тканинах.
• Пряма загибель клітин: як антитіло II типу, обінутузумаб за еквівалентної дози сильніше індукує пряму загибель клітин і слабше — комплементзалежну цитотоксичність, ніж антитіла I типу. In vivo він опосередковує лише низький ступінь комплементзалежної цитотоксичності.
• Імунні ефекторні клітини: глікоінженерія Fc-фрагмента забезпечує вищу спорідненість до рецепторів FcγRIII на природних клітинах-кілерах, макрофагах і моноцитах. Це посилює антитілозалежну клітинну цитотоксичність і фагоцитоз порівняно з антитілами без глікоінженерії за еквівалентної дози.
• Деплеція В-клітин: у моделях на тваринах обінутузумаб спричиняв виражену деплецію В-клітин і протипухлинну ефективність. У ключовому дослідженні при ХЛЛ (CLL11) у 91 % (40 з 44) пацієнтів, придатних до оцінки, наприкінці лікування спостерігалася деплеція В-клітин (кількість CD19-позитивних В-клітин менше 0,07 × 10⁹/л), яка зберігалася протягом перших 6 місяців спостереження. В-клітини відновилися протягом 12–18 місяців у 35 % пацієнтів без прогресування захворювання та у 13 % пацієнтів із прогресуванням.

Фармакокінетика

• Абсорбція: обінутузумаб вводять внутрішньовенно, тому абсорбція не застосовна. Після інфузії в день 1 циклу 6 популяційні моделі дають медіану максимальної концентрації 465,7 мкг/мл при ХЛЛ і 539,3 мкг/мл при індолентній неходжкінській лімфомі (іНХЛ), з AUC за інтервал дозування 8 961 і 10 956 мкг·доба/мл. При вовчаковому нефриті (ВН) у рівноважному стані медіана максимальної концентрації становить 468 мкг/мл, а AUC — 8 740 мкг·доба/мл.
• Розподіл: об’єм центрального компартмента становить 2,98 л при ХЛЛ, 2,97 л при іНХЛ і 2,22 л при ВН, що близько до об’єму сироватки. Розподіл здебільшого обмежений плазмою та інтерстиціальною рідиною.
• Метаболізм: безпосередньо не вивчався. Антитіла виводяться переважно шляхом катаболізму.
• Виведення: кліренс становить близько 0,11 л/добу при ХЛЛ і 0,08 л/добу при іНХЛ, з медіаною періоду напіввиведення 26,4 доби при ХЛЛ і 36,8 доби при іНХЛ. При ВН кліренс у рівноважному стані становить близько 0,13 л/добу, а медіана періоду напіввиведення — 22,4 доби. Антитіло виводиться двома паралельними шляхами: лінійним і нелінійним, що змінюється з часом. На початку лікування переважає нелінійний шлях (опосередкований мішенню розподіл, оскільки численні CD20-позитивні клітини видаляють антитіло), і його роль зменшується в міру зв’язування та деплеції клітин-мішеней.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози залежно від віку або при порушенні функції нирок легкого та середнього ступеня не потрібна (див. розділ Застосування та дозування).

• Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ): у комбінації з хлорамбуцилом у дорослих із раніше не лікованим ХЛЛ та супутніми захворюваннями, через які їм не підходить терапія на основі флударабіну в повній дозі.
• Фолікулярна лімфома (ФЛ), раніше не лікована: у комбінації з хіміотерапією з подальшою підтримувальною терапією Gazyvaro у пацієнтів, які відповіли на лікування, у пацієнтів із раніше не лікованою поширеною ФЛ.
• Фолікулярна лімфома, після ритуксимабу: у комбінації з бендамустином з подальшою підтримувальною терапією Gazyvaro у пацієнтів із ФЛ, у яких не було відповіді або настало прогресування під час лікування ритуксимабом чи схемою, що містить ритуксимаб, або протягом 6 місяців після нього.
• Вовчаковий нефрит (ВН): у комбінації з мікофенолату мофетилом (ММФ) у дорослих з активним вовчаковим нефритом III або IV класу, із супутнім V класом або без нього. Це нефрологічне застосування препарату.

• Гіперчутливість до обінутузумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Найчастіші небажані реакції — реакції, пов’язані з інфузією (РПІ), які виникають переважно під час введення перших 1 000 мг. У SmPC дані з безпеки в онкології (ХЛЛ і ФЛ) та при вовчаковому нефриті наведено окремо. Наведені нижче частоти стосуються ХЛЛ та індолентної неходжкінської лімфоми, включно з ФЛ, за даними трьох ключових досліджень (CLL11, GALLIUM і GADOLIN), для реакцій, які траплялися щонайменше на 2 % частіше, ніж у групі порівняння. Обінутузумаб вводили з хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP або CVP, тому частина реакцій частково пов’язана з хіміотерапією.

Дуже часті (≥1/10): реакції, пов’язані з інфузією; інфекція верхніх дихальних шляхів, синусит, інфекція сечових шляхів, пневмонія, оперізувальний герпес, назофарингіт; нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія; безсоння; головний біль; кашель; діарея, запор; алопеція, свербіж; артралгія, біль у спині, біль у кінцівках; лихоманка, астенія, втомлюваність.

Часті (≥1/100 до <1/10): герпес ротової порожнини, риніт, фарингіт, інфекція легень, грип; плоскоклітинна карцинома шкіри, базальноклітинна карцинома; фебрильна нейтропенія; синдром лізису пухлини, гіперурикемія, гіпокаліємія; депресія, тривога; фібриляція передсердь; артеріальна гіпертензія; закладеність носа, ринорея, біль у ротоглотці; диспепсія, геморой, перфорація шлунково-кишкового тракту; екзема; скелетно-м’язовий біль у грудній клітці, біль у кістках; дизурія, нетримання сечі; біль у грудях; зниження кількості лейкоцитів і нейтрофілів, збільшення маси тіла.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): реактивація гепатиту B; дисеміноване внутрішньосудинне згортання; гіпогамаглобулінемія.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром вивільнення цитокінів.

Частота невідома: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Найчастіші тяжкі реакції (ступеня 3–5) — нейтропенія, тромбоцитопенія та реакції, пов’язані з інфузією. До важливих серйозних реакцій належать тяжкі або загрозливі для життя РПІ та гіперчутливість, синдром лізису пухлини, тривала або пізня нейтропенія, гостра тромбоцитопенія з летальною кровотечею, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, серйозні інфекції, включно з реактивацією гепатиту B та ПМЛ, і серцеві події у пацієнтів із захворюваннями серця.

Формальних досліджень взаємодії не проводили, хоча були виконані обмежені піддослідження з бендамустином, CHOP, флударабіном із циклофосфамідом і хлорамбуцилом. Ризик взаємодії з іншими лікарськими засобами виключити не можна.

• Фармакокінетичні взаємодії: обінутузумаб не є субстратом, інгібітором чи індуктором ферментів цитохрому P450, ферментів UGT або транспортерів, таких як P-глікопротеїн, тому взаємодії з препаратами, елімінація яких залежить від цих систем, не очікується. Він не змінював фармакокінетику бендамустину, флударабіну з циклофосфамідом, хлорамбуцилу чи компонентів CHOP, і жоден із них не змінював фармакокінетику самого обінутузумабу.
• Живі вірусні вакцини: не рекомендуються під час лікування та до відновлення В-клітин через імуносупресивну дію обінутузумабу.
• Хіміотерапія: поєднання обінутузумабу з хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP або CVP може підвищувати ризик нейтропенії.
• Антигіпертензивні препарати: під час інфузії може розвинутися артеріальна гіпотензія. Слід розглянути можливість скасування антигіпертензивних препаратів за 12 годин до кожної інфузії, протягом усієї інфузії та впродовж першої години після неї; у пацієнтів з гострим ризиком гіпертонічного кризу слід зважити користь і ризики їх скасування.
• Антиагреганти та антикоагулянти: вони можуть посилювати явища, пов’язані з тромбоцитопенією, особливо в першому циклі.

Gazyvaro слід вводити під ретельним наглядом досвідченого лікаря в умовах, де негайно доступне повне оснащення для реанімації. Препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії через окрему лінію після розведення (див. розділ 6.6 SmPC), але ніколи у вигляді внутрішньовенної струминної ін’єкції чи болюса. Слід записувати назву та номер серії введеного препарату.

Профілактика та премедикація

• Синдром лізису пухлини: пацієнти з високим пухлинним навантаженням, кількістю циркулюючих лімфоцитів понад 25 × 10⁹/л або порушенням функції нирок (кліренс креатиніну нижче 70 мл/хв) належать до групи ризику й повинні отримувати профілактику: адекватну гідратацію та урикостатик, наприклад алопуринол, або уратоксидазу, наприклад расбуриказу, починаючи за 12–24 години до інфузії. За потреби повторювати перед кожною інфузією.
• Реакції, пов’язані з інфузією, при ХЛЛ і ФЛ: у день 1 циклу 1 — внутрішньовенний кортикостероїд, введення якого завершене щонайменше за 1 годину до інфузії (обов’язково при ХЛЛ, рекомендовано при ФЛ), а також пероральний анальгетик/жарознижувальний засіб, наприклад парацетамол, і антигістамінний препарат щонайменше за 30 хвилин до інфузії. При ХЛЛ внутрішньовенний кортикостероїд також обов’язковий у день 2 циклу 1. Приклади: 100 мг преднізону/преднізолону, 20 мг дексаметазону або 80 мг метилпреднізолону; гідрокортизон застосовувати не слід, оскільки він не знижував частоту РПІ.
• Подальші інфузії при ХЛЛ і ФЛ: пероральний анальгетик/жарознижувальний засіб, якщо попередня інфузія не спричинила РПІ; додати антигістамінний препарат після РПІ ступеня 1 або 2; ввести внутрішньовенний кортикостероїд, анальгетик та антигістамінний препарат після РПІ ступеня 3 або якщо кількість лімфоцитів перед наступним лікуванням перевищує 25 × 10⁹/л.
• Вовчаковий нефрит: усі пацієнти отримують внутрішньовенний метилпреднізолон (80 мг), введення якого завершене за 30–60 хвилин до інфузії, пероральний анальгетик/жарознижувальний засіб (наприклад, 650–1 000 мг парацетамолу) та антигістамінний препарат. Починаючи з дози 6 кортикостероїд вводять лише пацієнтам, у яких була РПІ при попередній інфузії.

Рекомендована доза

• ХЛЛ (з хлорамбуцилом, шість 28-денних циклів): цикл 1 — 100 мг у день 1, 900 мг у день 2 (або продовження дня 1), потім 1 000 мг у день 8 і в день 15. Цикли 2–6 — 1 000 мг у день 1. Готують два інфузійні пакети (100 мг і 900 мг). Якщо перший пакет вводиться без зміни швидкості та перерв, другий можна ввести того самого дня без повторення премедикації за умови, що дозволяють час, умови й нагляд. Якщо швидкість змінювали або інфузію переривали під час введення перших 100 мг, другий пакет вводять наступного дня.
• ФЛ, раніше не лікована: з хіміотерапією у вигляді шести 28-денних циклів з бендамустином, шести 21-денних циклів з CHOP з подальшими 2 додатковими циклами одного Gazyvaro або восьми 21-денних циклів з CVP. Цикл 1 — 1 000 мг у дні 1, 8 і 15, потім 1 000 мг у день 1 наступних циклів. Пацієнти з повною або частковою відповіддю потім отримують 1 000 мг у монотерапії кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування.
• ФЛ, після ритуксимабу: з бендамустином протягом шести 28-денних циклів за тією самою схемою 1 000 мг (дні 1, 8 і 15 циклу 1, потім день 1 циклів 2–6). Пацієнти з повною або частковою відповіддю чи зі стабілізацією захворювання потім отримують 1 000 мг кожні 2 місяці протягом 2 років або до прогресування.
• Вовчаковий нефрит (з мікофенолату мофетилом): 1 000 мг внутрішньовенно у вигляді початкової інфузії, потім на тижні 2, тижні 24 і тижні 26, а далі кожні 6 місяців (доза 5 — через шість місяців після дози 4). Стан і відповідь оцінюють на тижні 76 та пізніше з аналізом співвідношення користі та ризику перед продовженням.

Швидкість інфузії

• ХЛЛ: цикл 1, день 1 (100 мг) — 25 мг/год протягом 4 годин без збільшення швидкості. День 2 (900 мг) — 50 мг/год, якщо попередня інфузія не спричинила РПІ, зі збільшенням на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимуму 400 мг/год; після РПІ починати з 25 мг/год. Подальші інфузії 1 000 мг починають зі 100 мг/год (зі збільшенням на 100 мг/год кожні 30 хвилин до 400 мг/год), якщо РПІ не було й остання попередня швидкість становила 100 мг/год або вище; після РПІ починати з 50 мг/год.
• ФЛ: цикл 1, день 1 — 50 мг/год зі збільшенням на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимуму 400 мг/год. Подальші інфузії починають зі 100 мг/год (зі збільшенням на 100 мг/год кожні 30 хвилин) за відсутності РПІ або РПІ ступеня 1 і з 50 мг/год після РПІ ступеня 2 або вище. Пацієнти без РПІ ступеня 3 або вище в циклі 1 можуть отримувати інфузію короткої тривалості (близько 90 хвилин), починаючи з циклу 2: 100 мг/год протягом 30 хвилин, потім 900 мг/год протягом приблизно 60 хвилин.
• Вовчаковий нефрит: початкову інфузію починають з 50 мг/год і збільшують на 50 мг/год кожні 30 хвилин до 400 мг/год; починаючи з дози 2 — 100 мг/год зі збільшенням на 100 мг/год кожні 30 хвилин до 400 мг/год. Пацієнти без РПІ ступеня 3 або вище при попередній інфузії можуть отримувати інфузію короткої тривалості (100 мг/год протягом 30 хвилин, потім 900 мг/год протягом приблизно 60 хвилин), починаючи з дози 2, за продовження премедикації.
• Після РПІ ступеня 1–2 зі збереженням симптомів або РПІ ступеня 3 під час інфузії короткої тривалості наступну інфузію проводять зі стандартною швидкістю.

Ведення реакцій, пов’язаних з інфузією

• Ступінь 4 (загрозлива для життя): припинити інфузію та остаточно припинити лікування.
• Ступінь 3 (тяжка): тимчасово припинити інфузію та лікувати симптоми. Після їх усунення відновити зі швидкістю не більше половини попередньої та продовжити збільшення швидкості, якщо нових симптомів немає. Друга РПІ ступеня 3 означає припинення інфузії та остаточне скасування лікування.
• Ступінь 1–2 (легка або помірна): зменшити швидкість і лікувати симптоми. Після їх усунення продовжити та відновити збільшення швидкості, якщо нових симптомів немає. При вовчаковому нефриті зменшити швидкість до половини швидкості на момент реакції.

Зміни дози, відстрочення та пропуск доз

• Зниження доз Gazyvaro не рекомендується.
• Якщо заплановану дозу пропущено, її вводять якнайшвидше, не чекаючи наступної запланованої дози, і зберігають запланований інтервал між дозами. При ФЛ, якщо токсичність до дня 8 або дня 15 циклу 1 затримує лікування, ці дози вводять після усунення токсичності, а наступні візити відповідно зсувають. Під час підтримувальної терапії зберігають початковий графік.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна. Безпека та ефективність при вовчаковому нефриті у віці старше 65 років не встановлені.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при порушенні легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну 30–89 мл/хв). Безпека та ефективність при тяжкому порушенні (нижче 30 мл/хв) не встановлені.
• Порушення функції печінки: безпека та ефективність не встановлені, і конкретних рекомендацій щодо дози надати не можна.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у віці до 18 років не встановлені; дані відсутні.

Реакції, пов’язані з інфузією, та гіперчутливість

РПІ були найчастішими небажаними реакціями, переважно під час введення перших 1 000 мг, і можуть бути пов’язані із синдромом вивільнення цитокінів. Клінічно вони можуть не відрізнятися від IgE-опосередкованих алергічних реакцій, таких як анафілаксія. Більшість із них були легкими або помірними й усувалися уповільненням або короткочасною зупинкою першої інфузії, проте траплялися й тяжкі, і загрозливі для життя РПІ. Ризик вищий при високому пухлинному навантаженні або кількості циркулюючих лімфоцитів понад 25 × 10⁹/л при ХЛЛ, при порушенні функції нирок (кліренс креатиніну нижче 50 мл/хв) і при оцінці за Cumulative Illness Rating Scale понад 6 разом із кліренсом креатиніну нижче 70 мл/хв. Подальші інфузії не слід проводити після гострих загрозливих для життя респіраторних симптомів, РПІ ступеня 4 або другої РПІ ступеня 3. Пацієнтам з наявним захворюванням серця чи легень потрібен ретельний нагляд під час інфузії та після неї.

Повідомлялося про гіперчутливість негайного (анафілаксія) і сповільненого (сироваткова хвороба) типу, рідко при першій інфузії. У разі підозри припинити інфузію та остаточно припинити лікування.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини. Пацієнтам із групи ризику потрібна описана вище профілактика та ретельний контроль функції нирок, калію й сечової кислоти в перші дні. Його лікують корекцією електролітних порушень, контролем функції нирок і водного балансу та підтримувальною терапією, включно з діалізом за показаннями.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

Повідомлялося про тяжку та загрозливу для життя нейтропенію, включно з фебрильною нейтропенією. Необхідний контроль за допомогою регулярних аналізів крові до її усунення; слід розглянути застосування Г-КСФ та відстрочення доз. При тяжкій нейтропенії тривалістю понад тиждень наполегливо рекомендується антимікробна профілактика, а також слід розглянути противірусну та протигрибкову профілактику. Може розвинутися пізня нейтропенія (понад 28 днів після завершення лікування) або тривала нейтропенія, а порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 50 мл/хв) підвищує ризик.

Спостерігалася тяжка та загрозлива для життя тромбоцитопенія, включно з гострою тромбоцитопенією протягом 24 годин після інфузії, а в циклі 1 повідомлялося про геморагічні події з летальним наслідком, хоча чіткого зв’язку не встановлено. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо в першому циклі, розглянути відстрочення доз і враховувати антиагреганти та антикоагулянти. Рішення про переливання приймає лікар, який веде пацієнта.

Порушення згортання крові

Повідомлялося про дисеміноване внутрішньосудинне згортання, включно з випадками з летальним наслідком. Більшість випадків були неявними: зміни кількості тромбоцитів і лабораторних показників згортання через 1–2 дні після першої інфузії, які зазвичай усувалися протягом одного–двох тижнів. За пацієнтами з підозрою на нього слід спостерігати, а Gazyvaro скасувати за першої ознаки підозри на явний ДВЗ-синдром.

Серцеві захворювання

У пацієнтів із наявним захворюванням серця траплялися аритмії (такі як фібриляція передсердь), стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда та серцева недостатність, інколи в межах РПІ, а інколи з летальним наслідком. За такими пацієнтами слід ретельно спостерігати й проводити гідратацію обережно, щоб уникнути перевантаження рідиною.

Інфекції, гепатит B та ПМЛ

Gazyvaro не слід вводити за наявності активної інфекції; потрібна обережність у пацієнтів з рецидивними або хронічними інфекціями. Під час і після лікування можуть розвиватися серйозні бактеріальні та грибкові інфекції, а також нові або реактивовані вірусні інфекції, деякі з них закінчилися летально. При ХЛЛ у пацієнтів з оцінкою за Cumulative Illness Rating Scale понад 6 і кліренсом креатиніну нижче 70 мл/хв ризик вищий. При ФЛ найбільша частота інфекцій спостерігалася у фазі підтримувальної терапії.

На тлі антитіл до CD20 може розвиватися реактивація гепатиту B, інколи з блискавичним гепатитом, печінковою недостатністю та смертю. Перед лікуванням необхідно обстежити кожного пацієнта на гепатит B (щонайменше HBsAg і HBcAb). Пацієнтів з активним гепатитом B лікувати не можна, а пацієнтів з позитивною серологією слід спостерігати й вести так, щоб запобігти реактивації (в онкології — після консультації фахівців із захворювань печінки).

Повідомлялося про ПМЛ. Її слід розглядати в будь-якого пацієнта з новими або зміненими неврологічними ознаками. На час обстеження (невролог, МРТ, дослідження спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC) Gazyvaro скасовують, а в разі підтвердження ПМЛ скасовують остаточно; слід також розглянути зниження дози або скасування супутньої хіміотерапії чи імуносупресії. У плацебо-контрольованих дослідженнях при вовчаковому нефриті про ПМЛ не повідомлялося.

Імунізація

Живі та атенуйовані вірусні вакцини не рекомендуються під час лікування та до відновлення В-клітин. За немовлятами матерів, які отримували Gazyvaro під час вагітності, слід спостерігати для виявлення деплеції В-клітин, а живі вакцини слід відкласти до відновлення кількості В-клітин у немовляти; терміни обговорюються з лікарем немовляти.

Фолікулярна лімфома низького ризику

При раніше не лікованій ФЛ ефективність у пацієнтів низького ризику за FLIPI (0–1) наразі залишається непереконливою. Під час вибору терапії для таких пацієнтів слід враховувати профіль безпеки Gazyvaro в поєднанні з хіміотерапією та ситуацію пацієнта.

Вовчаковий нефрит

Попередження щодо інфекцій, скринінгу на гепатит B, нейтропенії, РПІ, ПМЛ та імунізації застосовні й при вовчаковому нефриті. Для РПІ обов’язкова премедикація кортикостероїдами (див. вище). Безпека та ефективність не встановлені у віці старше 65 років і при тяжкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв).

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 18 місяців після нього.
• Вагітність: дані щодо застосування у вагітних жінок відсутні. У дослідженні на мавпах циномолгус не виявлено ембріофетальної токсичності та тератогенних ефектів, але відзначено повну деплецію В-лімфоцитів у потомства, які відновилися, а імунна функція була відновлена протягом 6 місяців після народження. Антитіло, схоже, проникає через плаценту, і в новонароджених, які зазнали впливу, можна очікувати деплеції В-клітин. Gazyvaro не слід призначати вагітним жінкам, якщо користь не перевищує ризик.
• Годування груддю: обінутузумаб виділяється з молоком у тварин, а людський IgG виділяється в грудне молоко. Жінкам слід припинити годування груддю під час лікування та протягом 18 місяців після останньої дози.
• Фертильність: спеціальних досліджень впливу на фертильність у тварин не проводили.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Gazyvaro не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. РПІ дуже часті при першій інфузії, і пацієнтам із симптомами, пов’язаними з інфузією, не слід керувати транспортом і працювати з механізмами, доки ці симптоми не минуть.

Зберігати флакон у холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Не порушувати холодовий ланцюг під час транспортування та поводження.

Після розведення в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) до 0,4–20 мг/мл інфузійний розчин хімічно та фізично стабільний протягом 72 годин за температури 2–8 °C з подальшими 48 годинами (включно з часом інфузії) за температури до 30 °C. З мікробіологічної точки зору приготовлену інфузію слід використовувати негайно. В іншому разі відповідальність за час і умови зберігання під час використання несе користувач, і зазвичай вони не перевищують 24 годин за температури 2–8 °C, якщо розведення не проводили в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Кожна упаковка містить один флакон із прозорого скла типу I місткістю 50 мл з пробкою з бутилового каучуку, що містить 40 мл концентрату.

3 роки для невідкритого флакона. Для розведеного розчину див. розділ Умови зберігання.

Лише за рецептом (Rx), лікарський засіб з обмеженим відпуском за рецептом лікаря (Додаток II B), призначення та нагляд здійснює досвідчений лікар. Gazyvaro вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії там, де є повне оснащення для реанімації, тому він постачається до лікарні або клініки, яка його вводить, в умовах холодового ланцюга за температури 2–8 °C.