Обинутузумаб

Обинутузумаб — рекомбинантное гуманизированное гликоинженерное антитело II типа к CD20 изотипа IgG1. Он связывается с внеклеточной петлёй трансмембранного антигена CD20 на нормальных и злокачественных пре-В-клетках и зрелых В-лимфоцитах и тем самым вызывает деплецию В-клеток. При лимфоидных раковых заболеваниях это устраняет злокачественные клетки; при волчаночном нефрите это устраняет В-клетки, которые обусловливают аутоиммунное заболевание почек.

Механизм действия

• Мишень: CD20 обнаруживается на пре-В-клетках и зрелых В-лимфоцитах, как нормальных, так и злокачественных, но не на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках и других нормальных тканях.
• Прямая гибель клеток: как антитело II типа, обинутузумаб при эквивалентной дозе сильнее индуцирует прямую гибель клеток и слабее — комплементзависимую цитотоксичность, чем антитела I типа. In vivo он опосредует лишь низкую степень комплементзависимой цитотоксичности.
• Иммунные эффекторные клетки: гликоинженерия Fc-фрагмента обеспечивает более высокое сродство к рецепторам FcγRIII на естественных клетках-киллерах, макрофагах и моноцитах. Это усиливает антителозависимую клеточную цитотоксичность и фагоцитоз по сравнению с антителами без гликоинженерии при эквивалентной дозе.
• Деплеция В-клеток: в моделях на животных обинутузумаб вызывал выраженную деплецию В-клеток и противоопухолевую эффективность. В ключевом исследовании при ХЛЛ (CLL11) у 91 % (40 из 44) пациентов, пригодных для оценки, к концу лечения наблюдалась деплеция В-клеток (число CD19-положительных В-клеток менее 0,07 × 10⁹/л), которая сохранялась в течение первых 6 месяцев наблюдения. В-клетки восстанавливались в течение 12–18 месяцев у 35 % пациентов без прогрессирования заболевания и у 13 % пациентов с прогрессированием.

Фармакокинетика

• Всасывание: обинутузумаб вводят внутривенно, поэтому всасывание не применимо. После инфузии в день 1 цикла 6 популяционные модели дают медианную максимальную концентрацию 465,7 мкг/мл при ХЛЛ и 539,3 мкг/мл при индолентной неходжкинской лимфоме (иНХЛ), при AUC за интервал дозирования 8 961 и 10 956 мкг·сут/мл. При волчаночном нефрите (ВН) в равновесном состоянии медианная максимальная концентрация составляет 468 мкг/мл, а AUC — 8 740 мкг·сут/мл.
• Распределение: объём центрального компартмента составляет 2,98 л при ХЛЛ, 2,97 л при иНХЛ и 2,22 л при ВН, что близко к объёму сыворотки. Распределение в основном ограничено плазмой и интерстициальной жидкостью.
• Метаболизм: непосредственно не изучался. Антитела выводятся преимущественно путём катаболизма.
• Выведение: клиренс составляет около 0,11 л/сут при ХЛЛ и 0,08 л/сут при иНХЛ, при медианном периоде полувыведения 26,4 суток при ХЛЛ и 36,8 суток при иНХЛ. При ВН клиренс в равновесном состоянии составляет около 0,13 л/сут, а медианный период полувыведения — 22,4 суток. Антитело выводится двумя параллельными путями: линейным и нелинейным, изменяющимся во времени. В начале лечения преобладает нелинейный путь (опосредованное мишенью распределение, поскольку многочисленные CD20-положительные клетки удаляют антитело), и его роль снижается по мере связывания и деплеции клеток-мишеней.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы в зависимости от возраста или при нарушении функции почек лёгкой и средней степени не требуется (см. раздел Применение и дозировка).

• Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ): в комбинации с хлорамбуцилом у взрослых с ранее не леченным ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, из-за которых им не подходит терапия на основе флударабина в полной дозе.
• Фолликулярная лимфома (ФЛ), ранее не леченная: в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией Gazyvaro у пациентов, ответивших на лечение, у пациентов с ранее не леченной распространённой ФЛ.
• Фолликулярная лимфома, после ритуксимаба: в комбинации с бендамустином с последующей поддерживающей терапией Gazyvaro у пациентов с ФЛ, у которых не было ответа или наступило прогрессирование во время лечения ритуксимабом или схемой, содержащей ритуксимаб, либо в течение 6 месяцев после него.
• Волчаночный нефрит (ВН): в комбинации с микофенолата мофетилом (ММФ) у взрослых с активным волчаночным нефритом III или IV класса, с сопутствующим V классом или без него. Это нефрологическое применение препарата.

• Гиперчувствительность к обинутузумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Наиболее частые нежелательные реакции — реакции, связанные с инфузией (РСИ), которые возникают преимущественно во время введения первых 1 000 мг. В SmPC данные по безопасности в онкологии (ХЛЛ и ФЛ) и при волчаночном нефрите приведены отдельно. Приведённые ниже частоты относятся к ХЛЛ и индолентной неходжкинской лимфоме, включая ФЛ, по данным трёх ключевых исследований (CLL11, GALLIUM и GADOLIN), для реакций, которые встречались как минимум на 2 % чаще, чем в группе сравнения. Обинутузумаб вводили с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP, поэтому часть реакций частично связана с химиотерапией.

Очень частые (≥1/10): реакции, связанные с инфузией; инфекция верхних дыхательных путей, синусит, инфекция мочевых путей, пневмония, опоясывающий герпес, назофарингит; нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; бессонница; головная боль; кашель; диарея, запор; алопеция, зуд; артралгия, боль в спине, боль в конечностях; лихорадка, астения, утомляемость.

Частые (≥1/100 до <1/10): герпес полости рта, ринит, фарингит, инфекция лёгких, грипп; плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак; фебрильная нейтропения; синдром лизиса опухоли, гиперурикемия, гипокалиемия; депрессия, тревога; фибрилляция предсердий; артериальная гипертензия; заложенность носа, ринорея, боль в ротоглотке; диспепсия, геморрой, перфорация желудочно-кишечного тракта; экзема; скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях; дизурия, недержание мочи; боль в груди; снижение числа лейкоцитов и нейтрофилов, увеличение массы тела.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): реактивация гепатита B; диссеминированное внутрисосудистое свёртывание; гипогаммаглобулинемия.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): синдром высвобождения цитокинов.

Частота неизвестна: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Наиболее частые тяжёлые реакции (степени 3–5) — нейтропения, тромбоцитопения и реакции, связанные с инфузией. К важным серьёзным реакциям относятся тяжёлые или угрожающие жизни РСИ и гиперчувствительность, синдром лизиса опухоли, длительная или поздно возникающая нейтропения, острая тромбоцитопения с летальным кровотечением, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, серьёзные инфекции, включая реактивацию гепатита B и ПМЛ, и сердечные события у пациентов с заболеваниями сердца.

Формальных исследований взаимодействия не проводилось, хотя были выполнены ограниченные подисследования с бендамустином, CHOP, флударабином с циклофосфамидом и хлорамбуцилом. Риск взаимодействия с другими лекарственными препаратами исключить нельзя.

• Фармакокинетические взаимодействия: обинутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P450, ферментов UGT или транспортёров, таких как P-гликопротеин, поэтому взаимодействия с препаратами, элиминация которых зависит от этих систем, не ожидается. Он не изменял фармакокинетику бендамустина, флударабина с циклофосфамидом, хлорамбуцила или компонентов CHOP, и ни один из них не изменял фармакокинетику самого обинутузумаба.
• Живые вирусные вакцины: не рекомендуются во время лечения и до восстановления В-клеток из-за иммуносупрессивного действия обинутузумаба.
• Химиотерапия: сочетание обинутузумаба с хлорамбуцилом, бендамустином, CHOP или CVP может повышать риск нейтропении.
• Антигипертензивные препараты: во время инфузии может развиться артериальная гипотензия. Следует рассмотреть возможность отмены антигипертензивных препаратов за 12 часов до каждой инфузии, на протяжении всей инфузии и в течение первого часа после неё; у пациентов с острым риском гипертонического криза следует взвесить пользу и риски их отмены.
• Антиагреганты и антикоагулянты: они могут усиливать явления, связанные с тромбоцитопенией, особенно в первом цикле.

Gazyvaro следует вводить под тщательным наблюдением опытного врача в условиях, где немедленно доступно полное оборудование для реанимации. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии через отдельную линию после разведения (см. раздел 6.6 SmPC), но никогда не в виде внутривенной струйной инъекции или болюса. Следует записывать название и номер серии введённого препарата.

Профилактика и премедикация

• Синдром лизиса опухоли: пациенты с высокой опухолевой нагрузкой, числом циркулирующих лимфоцитов выше 25 × 10⁹/л или нарушением функции почек (клиренс креатинина ниже 70 мл/мин) находятся в группе риска и должны получать профилактику: адекватную гидратацию и урикостатик, например аллопуринол, или уратоксидазу, например расбуриказу, начиная за 12–24 часа до инфузии. При необходимости повторять перед каждой инфузией.
• Реакции, связанные с инфузией, при ХЛЛ и ФЛ: в день 1 цикла 1 — внутривенный кортикостероид, введение которого завершено не менее чем за 1 час до инфузии (обязательно при ХЛЛ, рекомендуется при ФЛ), а также пероральный анальгетик/жаропонижающее средство, например парацетамол, и антигистаминный препарат не менее чем за 30 минут до инфузии. При ХЛЛ внутривенный кортикостероид также обязателен в день 2 цикла 1. Примеры: 100 мг преднизона/преднизолона, 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона; гидрокортизон применять не следует, так как он не снижал частоту РСИ.
• Последующие инфузии при ХЛЛ и ФЛ: пероральный анальгетик/жаропонижающее средство, если предыдущая инфузия не вызвала РСИ; добавить антигистаминный препарат после РСИ степени 1 или 2; ввести внутривенный кортикостероид, анальгетик и антигистаминный препарат после РСИ степени 3 или если число лимфоцитов перед следующим лечением превышает 25 × 10⁹/л.
• Волчаночный нефрит: все пациенты получают внутривенный метилпреднизолон (80 мг), введение которого завершено за 30–60 минут до инфузии, пероральный анальгетик/жаропонижающее средство (например, 650–1 000 мг парацетамола) и антигистаминный препарат. Начиная с дозы 6 кортикостероид вводят только пациентам, у которых была РСИ при предыдущей инфузии.

Рекомендуемая доза

• ХЛЛ (с хлорамбуцилом, шесть 28-дневных циклов): цикл 1 — 100 мг в день 1, 900 мг в день 2 (или продолжение дня 1), затем 1 000 мг в день 8 и в день 15. Циклы 2–6 — 1 000 мг в день 1. Готовят два инфузионных пакета (100 мг и 900 мг). Если первый пакет вводится без изменения скорости и перерывов, второй можно ввести в тот же день без повторения премедикации при условии, что позволяют время, условия и наблюдение. Если скорость изменяли или инфузию прерывали в ходе введения первых 100 мг, второй пакет вводят на следующий день.
• ФЛ, ранее не леченная: с химиотерапией в виде шести 28-дневных циклов с бендамустином, шести 21-дневных циклов с CHOP с последующими 2 дополнительными циклами одного Gazyvaro или восьми 21-дневных циклов с CVP. Цикл 1 — 1 000 мг в дни 1, 8 и 15, затем 1 000 мг в день 1 последующих циклов. Пациенты с полным или частичным ответом затем получают 1 000 мг в монотерапии каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования.
• ФЛ, после ритуксимаба: с бендамустином в течение шести 28-дневных циклов по той же схеме 1 000 мг (дни 1, 8 и 15 цикла 1, затем день 1 циклов 2–6). Пациенты с полным или частичным ответом либо со стабилизацией заболевания затем получают 1 000 мг каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования.
• Волчаночный нефрит (с микофенолата мофетилом): 1 000 мг внутривенно в виде начальной инфузии, затем на неделе 2, неделе 24 и неделе 26, а далее каждые 6 месяцев (доза 5 — через шесть месяцев после дозы 4). Состояние и ответ оценивают на неделе 76 и позднее с анализом соотношения пользы и риска перед продолжением.

Скорость инфузии

• ХЛЛ: цикл 1, день 1 (100 мг) — 25 мг/ч в течение 4 часов без увеличения скорости. День 2 (900 мг) — 50 мг/ч, если предыдущая инфузия не вызвала РСИ, с увеличением на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч; после РСИ начинать с 25 мг/ч. Последующие инфузии 1 000 мг начинают со 100 мг/ч (с увеличением на 100 мг/ч каждые 30 минут до 400 мг/ч), если РСИ не было и последняя предыдущая скорость составляла 100 мг/ч или выше; после РСИ начинать с 50 мг/ч.
• ФЛ: цикл 1, день 1 — 50 мг/ч с увеличением на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч. Последующие инфузии начинают со 100 мг/ч (с увеличением на 100 мг/ч каждые 30 минут) при отсутствии РСИ или РСИ степени 1 и с 50 мг/ч после РСИ степени 2 или выше. Пациенты без РСИ степени 3 или выше в цикле 1 могут получать инфузию короткой продолжительности (около 90 минут), начиная с цикла 2: 100 мг/ч в течение 30 минут, затем 900 мг/ч в течение примерно 60 минут.
• Волчаночный нефрит: начальную инфузию начинают с 50 мг/ч и увеличивают на 50 мг/ч каждые 30 минут до 400 мг/ч; начиная с дозы 2 — 100 мг/ч с увеличением на 100 мг/ч каждые 30 минут до 400 мг/ч. Пациенты без РСИ степени 3 или выше при предыдущей инфузии могут получать инфузию короткой продолжительности (100 мг/ч в течение 30 минут, затем 900 мг/ч в течение примерно 60 минут), начиная с дозы 2, при продолжении премедикации.
• После РСИ степени 1–2 с сохраняющимися симптомами или РСИ степени 3 во время инфузии короткой продолжительности следующую инфузию проводят со стандартной скоростью.

Ведение реакций, связанных с инфузией

• Степень 4 (угрожающая жизни): прекратить инфузию и окончательно прекратить лечение.
• Степень 3 (тяжёлая): временно прекратить инфузию и лечить симптомы. После их разрешения возобновить со скоростью не более половины предыдущей и продолжить увеличение скорости, если новых симптомов нет. Вторая РСИ степени 3 означает прекращение инфузии и окончательную отмену лечения.
• Степень 1–2 (лёгкая или умеренная): снизить скорость и лечить симптомы. После их разрешения продолжить и возобновить увеличение скорости, если новых симптомов нет. При волчаночном нефрите снизить скорость до половины скорости на момент реакции.

Изменения дозы, отсрочка и пропуск доз

• Снижение доз Gazyvaro не рекомендуется.
• Если запланированная доза пропущена, её вводят как можно скорее, не дожидаясь следующей запланированной дозы, и сохраняют запланированный интервал между дозами. При ФЛ, если токсичность до дня 8 или дня 15 цикла 1 задерживает лечение, эти дозы вводят после разрешения токсичности, а последующие визиты соответственно сдвигают. Во время поддерживающей терапии сохраняют исходный график.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность при волчаночном нефрите в возрасте старше 65 лет не установлены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при нарушении лёгкой и средней степени (клиренс креатинина 30–89 мл/мин). Безопасность и эффективность при тяжёлом нарушении (ниже 30 мл/мин) не установлены.
• Нарушение функции печени: безопасность и эффективность не установлены, и конкретных рекомендаций по дозе дать нельзя.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Реакции, связанные с инфузией, и гиперчувствительность

РСИ были наиболее частыми нежелательными реакциями, преимущественно во время введения первых 1 000 мг, и могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов. Клинически они могут не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций, таких как анафилаксия. Большинство из них были лёгкими или умеренными и купировались замедлением или кратковременной остановкой первой инфузии, однако отмечались и тяжёлые, и угрожающие жизни РСИ. Риск выше при высокой опухолевой нагрузке или числе циркулирующих лимфоцитов выше 25 × 10⁹/л при ХЛЛ, при нарушении функции почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) и при оценке по Cumulative Illness Rating Scale выше 6 в сочетании с клиренсом креатинина ниже 70 мл/мин. Дальнейшие инфузии не следует проводить после острых угрожающих жизни респираторных симптомов, РСИ степени 4 или второй РСИ степени 3. Пациентам с имеющимся заболеванием сердца или лёгких требуется тщательное наблюдение во время инфузии и после неё.

Сообщалось о гиперчувствительности немедленного (анафилаксия) и замедленного (сывороточная болезнь) типа, редко при первой инфузии. При подозрении на неё прекратить инфузию и окончательно прекратить лечение.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли. Пациентам из группы риска необходима описанная выше профилактика и тщательный контроль функции почек, калия и мочевой кислоты в первые дни. Его лечат коррекцией электролитных нарушений, контролем функции почек и водного баланса и поддерживающей терапией, включая диализ по показаниям.

Нейтропения и тромбоцитопения

Сообщалось о тяжёлой и угрожающей жизни нейтропении, включая фебрильную нейтропению. Необходим контроль с помощью регулярных анализов крови до её разрешения; следует рассмотреть применение Г-КСФ и отсрочку доз. При тяжёлой нейтропении длительностью более недели настоятельно рекомендуется антимикробная профилактика, а также следует рассмотреть противовирусную и противогрибковую профилактику. Может развиться поздняя нейтропения (более чем через 28 дней после окончания лечения) или длительная нейтропения, а нарушение функции почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) повышает риск.

Наблюдалась тяжёлая и угрожающая жизни тромбоцитопения, включая острую тромбоцитопению в течение 24 часов после инфузии, а в цикле 1 сообщалось о геморрагических событиях с летальным исходом, хотя чёткая связь не установлена. Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в первом цикле, рассмотреть отсрочку доз и учитывать антиагреганты и антикоагулянты. Решение о переливании принимает лечащий врач.

Нарушения свёртывания крови

Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свёртывании, включая случаи с летальным исходом. Большинство случаев были неявными: изменения числа тромбоцитов и лабораторных показателей свёртывания через 1–2 дня после первой инфузии, которые обычно разрешались в течение одной–двух недель. За пациентами с подозрением на него необходимо наблюдать, а Gazyvaro отменить при первом признаке подозрения на явный ДВС-синдром.

Сердечные заболевания

У пациентов с имеющимся заболеванием сердца отмечались аритмии (такие как фибрилляция предсердий), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность, иногда в рамках РСИ и иногда с летальным исходом. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и проводить гидратацию с осторожностью, чтобы избежать перегрузки жидкостью.

Инфекции, гепатит B и ПМЛ

Gazyvaro не следует вводить при активной инфекции; необходима осторожность у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями. Во время и после лечения могут развиваться серьёзные бактериальные и грибковые инфекции, а также новые или реактивированные вирусные инфекции, некоторые из них закончились летальным исходом. При ХЛЛ у пациентов с оценкой по Cumulative Illness Rating Scale выше 6 и клиренсом креатинина ниже 70 мл/мин риск выше. При ФЛ наибольшая частота инфекций отмечалась в фазе поддерживающей терапии.

На фоне антител к CD20 может развиваться реактивация гепатита B, иногда с молниеносным гепатитом, печёночной недостаточностью и смертью. Перед лечением необходимо обследовать каждого пациента на гепатит B (как минимум HBsAg и HBcAb). Пациентов с активным гепатитом B лечить нельзя, а пациентов с положительной серологией следует наблюдать и вести так, чтобы предотвратить реактивацию (в онкологии — после консультации специалистов по заболеваниям печени).

Сообщалось о ПМЛ. Её следует рассматривать у любого пациента с новыми или изменившимися неврологическими признаками. На время обследования (невролог, МРТ, исследование спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC) Gazyvaro отменяют, а при подтверждении ПМЛ отменяют окончательно; следует также рассмотреть снижение дозы или отмену сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессии. В плацебо-контролируемых исследованиях при волчаночном нефрите о ПМЛ не сообщалось.

Иммунизация

Живые и аттенуированные вирусные вакцины не рекомендуются во время лечения и до восстановления В-клеток. За младенцами матерей, получавших Gazyvaro во время беременности, следует наблюдать для выявления деплеции В-клеток, а живые вакцины следует отложить до восстановления числа В-клеток у младенца; сроки обсуждаются с врачом младенца.

Фолликулярная лимфома низкого риска

При ранее не леченной ФЛ эффективность у пациентов низкого риска по FLIPI (0–1) в настоящее время остаётся неубедительной. При выборе терапии для таких пациентов следует учитывать профиль безопасности Gazyvaro в сочетании с химиотерапией и ситуацию пациента.

Волчаночный нефрит

Предупреждения об инфекциях, скрининге на гепатит B, нейтропении, РСИ, ПМЛ и иммунизации применимы и при волчаночном нефрите. Для РСИ обязательна премедикация кортикостероидами (см. выше). Безопасность и эффективность не установлены в возрасте старше 65 лет и при тяжёлом нарушении функции почек (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённым детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 18 месяцев после него.
• Беременность: данные о применении у беременных женщин отсутствуют. В исследовании на обезьянах циномолгус не выявлено эмбриофетальной токсичности и тератогенных эффектов, но отмечена полная деплеция В-лимфоцитов у потомства, которые восстановились, и иммунная функция была восстановлена в течение 6 месяцев после рождения. Антитело, по-видимому, проникает через плаценту, и у новорождённых, подвергшихся воздействию, можно ожидать деплеции В-клеток. Gazyvaro не следует назначать беременным женщинам, если польза не превышает риск.
• Грудное вскармливание: обинутузумаб выделяется с молоком у животных, а человеческий IgG выделяется в грудное молоко. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание во время лечения и в течение 18 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: специальных исследований влияния на фертильность у животных не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортом

Gazyvaro не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. РСИ очень часты при первой инфузии, и пациентам с симптомами, связанными с инфузией, не следует управлять транспортом и работать с механизмами, пока эти симптомы не пройдут.

Хранить флакон в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон во внешней картонной пачке для защиты от света. Не нарушать холодовую цепь при транспортировке и обращении.

После разведения в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) до 0,4–20 мг/мл инфузионный раствор химически и физически стабилен в течение 72 часов при 2–8 °C с последующими 48 часами (включая время инфузии) при температуре до 30 °C. С микробиологической точки зрения приготовленную инфузию следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за время и условия хранения в процессе использования несёт пользователь, и обычно они не превышают 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Каждая упаковка содержит один флакон из прозрачного стекла типа I вместимостью 50 мл с пробкой из бутилкаучука, содержащий 40 мл концентрата.

3 года для невскрытого флакона. Для разведённого раствора см. раздел Условия хранения.

Только по рецепту (Rx), лекарственный препарат с ограниченным отпуском по рецепту врача (Приложение II B), назначение и наблюдение осуществляет опытный врач. Gazyvaro вводят в виде внутривенной инфузии там, где имеется полное оборудование для реанимации, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.