Obinutuzumab

Obinutuzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem anty-CD20 typu II poddanym glikoinżynierii, należącym do izotypu IgG1. Wiąże się z zewnątrzkomórkową pętlą transbłonowego antygenu CD20 na prawidłowych i złośliwych komórkach pre-B oraz dojrzałych limfocytach B, a tym samym powoduje deplecję komórek B. W nowotworach układu limfatycznego eliminuje to komórki złośliwe; w toczniowym zapaleniu nerek eliminuje komórki B napędzające autoimmunologiczną chorobę nerek.

Mechanizm działania

• Cel: CD20 występuje na komórkach pre-B i dojrzałych limfocytach B, prawidłowych i złośliwych, ale nie na hematopoetycznych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, prawidłowych plazmocytach ani innych prawidłowych tkankach.
• Bezpośrednia śmierć komórek: jako przeciwciało typu II obinutuzumab w równoważnej dawce silniej indukuje bezpośrednią śmierć komórek, a słabiej cytotoksyczność zależną od dopełniacza niż przeciwciała typu I. In vivo wywołuje jedynie niewielki stopień cytotoksyczności zależnej od dopełniacza.
• Komórki efektorowe układu odpornościowego: glikoinżynieria fragmentu Fc zapewnia większe powinowactwo do receptorów FcγRIII na komórkach NK, makrofagach i monocytach. Zwiększa to cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i fagocytozę w porównaniu z przeciwciałami niepoddanymi glikoinżynierii w równoważnej dawce.
• Deplecja komórek B: w modelach zwierzęcych obinutuzumab powodował silną deplecję komórek B i działanie przeciwnowotworowe. W kluczowym badaniu w CLL (CLL11) u 91% (40 z 44) pacjentów podlegających ocenie na końcu leczenia stwierdzono deplecję komórek B (liczba komórek B CD19-dodatnich poniżej 0,07 × 10⁹/l), która utrzymywała się w ciągu pierwszych 6 miesięcy obserwacji. Komórki B odnowiły się w ciągu 12–18 miesięcy u 35% pacjentów bez progresji choroby i u 13% pacjentów z progresją.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: obinutuzumab podaje się dożylnie, więc wchłanianie nie ma zastosowania. Po wlewie w dniu 1 cyklu 6 modele populacyjne dają medianę stężenia maksymalnego 465,7 μg/ml w CLL i 539,3 μg/ml w indolentnym chłoniaku nieziarniczym (iNHL), przy AUC w przedziale dawkowania wynoszącym 8961 i 10 956 μg·dzień/ml. W toczniowym zapaleniu nerek (LN) w stanie stacjonarnym mediana stężenia maksymalnego wynosi 468 μg/ml, a AUC 8740 μg·dzień/ml.
• Dystrybucja: objętość przedziału centralnego wynosi 2,98 l w CLL, 2,97 l w iNHL i 2,22 l w LN, co jest bliskie objętości surowicy. Dystrybucja jest w dużej mierze ograniczona do osocza i płynu śródmiąższowego.
• Metabolizm: nie badano bezpośrednio. Przeciwciała są usuwane głównie w procesie katabolizmu.
• Eliminacja: klirens wynosi około 0,11 l/dobę w CLL i 0,08 l/dobę w iNHL, przy medianie okresu półtrwania w fazie eliminacji 26,4 dnia w CLL i 36,8 dnia w iNHL. W LN klirens w stanie stacjonarnym wynosi około 0,13 l/dobę, a mediana okresu półtrwania 22,4 dnia. Usuwają go dwie równoległe drogi: liniowa oraz nieliniowa, zmienna w czasie. Na początku leczenia dominuje droga nieliniowa (dyspozycja zależna od celu, ponieważ wiele komórek CD20-dodatnich usuwa przeciwciało), a jej rola maleje w miarę wiązania i deplecji komórek docelowych.
• Szczególne populacje: dostosowanie dawki nie jest konieczne ze względu na wiek ani w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL): w skojarzeniu z chlorambucylem, u dorosłych z wcześniej nieleczoną CLL i chorobami współistniejącymi, które sprawiają, że nie można u nich zastosować leczenia opartego na fludarabinie w pełnej dawce.
• Chłoniak grudkowy (FL), wcześniej nieleczony: w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie z leczeniem podtrzymującym produktem Gazyvaro u pacjentów odpowiadających na leczenie, u pacjentów z wcześniej nieleczonym zaawansowanym FL.
• Chłoniak grudkowy, po rytuksymabie: w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie z leczeniem podtrzymującym produktem Gazyvaro, u pacjentów z FL, którzy nie odpowiedzieli na leczenie lub u których wystąpiła progresja w trakcie lub do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab.
• Toczniowe zapalenie nerek (LN): w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu (MMF), u dorosłych z czynnym toczniowym zapaleniem nerek klasy III lub IV, z jednoczesną klasą V lub bez niej. Jest to nefrologiczne zastosowanie leku.

• Nadwrażliwość na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są reakcje związane z wlewem (IRR), które występują głównie podczas podawania pierwszych 1000 mg. W SmPC dane dotyczące bezpieczeństwa w onkologii (CLL i FL) oraz w toczniowym zapaleniu nerek podano oddzielnie. Poniższe częstości dotyczą CLL i indolentnego chłoniaka nieziarniczego, w tym FL, na podstawie trzech kluczowych badań (CLL11, GALLIUM i GADOLIN), dla reakcji występujących co najmniej o 2% częściej niż w grupie porównawczej. Obinutuzumab podawano z chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP, więc niektóre reakcje wynikają częściowo z chemioterapii.

Bardzo częste (≥1/10): reakcje związane z wlewem; zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie nosogardła; neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; bezsenność; ból głowy; kaszel; biegunka, zaparcia; łysienie, świąd; bóle stawów, ból pleców, ból kończyn; gorączka, astenia, zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10): opryszczka jamy ustnej, nieżyt nosa, zapalenie gardła, zakażenie płuc, grypa; rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy; neutropenia z gorączką; zespół rozpadu guza, hiperurykemia, hipokaliemia; depresja, lęk; migotanie przedsionków; nadciśnienie tętnicze; niedrożność nosa, wodnisty wyciek z nosa, ból gardła i jamy ustnej; niestrawność, hemoroidy, perforacja przewodu pokarmowego; wyprysk; ból w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo-szkieletowego, ból kości; dyzuria, nietrzymanie moczu; ból w klatce piersiowej; zmniejszona liczba krwinek białych i neutrofilów, zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): reaktywacja zapalenia wątroby typu B; rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; hipogammaglobulinemia.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zespół uwalniania cytokin.

Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML).

Najczęstszymi ciężkimi reakcjami (stopnia 3–5) są neutropenia, małopłytkowość i reakcje związane z wlewem. Do ważnych poważnych reakcji należą ciężkie lub zagrażające życiu IRR i nadwrażliwość, zespół rozpadu guza, przedłużona lub późno występująca neutropenia, ostra małopłytkowość ze śmiertelnym krwawieniem, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, poważne zakażenia, w tym reaktywacja zapalenia wątroby typu B i PML, oraz zdarzenia sercowe u pacjentów z chorobą serca.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji, chociaż wykonano ograniczone badania podrzędne z bendamustyną, CHOP, fludarabiną z cyklofosfamidem i chlorambucylem. Nie można wykluczyć ryzyka interakcji z innymi lekami.

• Interakcje farmakokinetyczne: obinutuzumab nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem enzymów cytochromu P450, enzymów UGT ani transporterów, takich jak glikoproteina P, więc nie należy się spodziewać interakcji z lekami przetwarzanymi przez te układy. Nie zmieniał farmakokinetyki bendamustyny, fludarabiny z cyklofosfamidem, chlorambucylu ani składników CHOP, a żaden z nich nie zmieniał farmakokinetyki obinutuzumabu.
• Żywe szczepionki wirusowe: niezalecane w trakcie leczenia i do czasu odnowy komórek B, ze względu na immunosupresyjne działanie obinutuzumabu.
• Chemioterapia: skojarzenie obinutuzumabu z chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP może zwiększać ryzyko neutropenii.
• Leki przeciwnadciśnieniowe: podczas wlewu może wystąpić niedociśnienie. Należy rozważyć wstrzymanie leków przeciwnadciśnieniowych na 12 godzin przed każdym wlewem, w trakcie jego trwania oraz przez pierwszą godzinę po nim; u pacjentów z ostrym ryzykiem przełomu nadciśnieniowego należy rozważyć korzyści i ryzyko ich wstrzymania.
• Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe: mogą nasilać zdarzenia związane z małopłytkowością, zwłaszcza w pierwszym cyklu.

Gazyvaro należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza, w miejscu, w którym od razu dostępny jest pełny sprzęt do resuscytacji. Podaje się go we wlewie dożylnym przez dedykowany dostęp po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6 SmPC), nigdy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Należy zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Profilaktyka i premedykacja

• Zespół rozpadu guza: pacjenci z dużą masą guza, liczbą krążących limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l lub zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 70 ml/min) są narażeni na ryzyko i powinni otrzymać profilaktykę: odpowiednie nawodnienie oraz lek urykostatyczny, taki jak allopurynol, lub oksydazę moczanową, taką jak rasburykaza, rozpoczynając na 12–24 godziny przed wlewem. W razie potrzeby powtarzać przed każdym wlewem.
• Reakcje związane z wlewem w CLL i FL: w dniu 1 cyklu 1 kortykosteroid dożylny, którego podawanie zakończono co najmniej 1 godzinę przed wlewem (obowiązkowy w CLL, zalecany w FL), a także doustny lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy, taki jak paracetamol, i lek przeciwhistaminowy co najmniej 30 minut wcześniej. W CLL kortykosteroid dożylny jest również obowiązkowy w dniu 2 cyklu 1. Przykłady to 100 mg prednizonu/prednizolonu, 20 mg deksametazonu lub 80 mg metyloprednizolonu; nie należy stosować hydrokortyzonu, ponieważ nie zmniejszał on częstości IRR.
• Kolejne wlewy w CLL i FL: doustny lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy, jeśli poprzedni wlew nie wywołał IRR; dodać lek przeciwhistaminowy po IRR stopnia 1 lub 2; podać kortykosteroid dożylny, lek przeciwbólowy i lek przeciwhistaminowy po IRR stopnia 3 lub gdy liczba limfocytów przed kolejnym leczeniem przekracza 25 × 10⁹/l.
• Toczniowe zapalenie nerek: wszyscy pacjenci otrzymują dożylnie metyloprednizolon (80 mg), którego podawanie zakończono 30–60 minut przed wlewem, doustny lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy (na przykład 650–1000 mg paracetamolu) i lek przeciwhistaminowy. Od dawki 6 kortykosteroid podaje się tylko pacjentom, u których wystąpiła IRR przy poprzednim wlewie.

Zalecana dawka

• CLL (z chlorambucylem, sześć 28-dniowych cykli): cykl 1 to 100 mg w dniu 1, 900 mg w dniu 2 (lub kontynuacja dnia 1), następnie 1000 mg w dniu 8 i w dniu 15. Cykle 2–6 to 1000 mg w dniu 1. Przygotowuje się dwa worki infuzyjne (100 mg i 900 mg). Jeśli pierwszy worek zakończy się bez zmian szybkości lub przerw, drugi można podać tego samego dnia bez powtarzania premedykacji, pod warunkiem że czas, warunki i nadzór na to pozwalają. Jeśli szybkość zmieniano lub wlew przerwano podczas pierwszych 100 mg, drugi worek podać następnego dnia.
• FL, wcześniej nieleczony: z chemioterapią w postaci sześciu 28-dniowych cykli z bendamustyną, sześciu 21-dniowych cykli z CHOP, po których następują 2 dodatkowe cykle samego Gazyvaro, lub ośmiu 21-dniowych cykli z CVP. Cykl 1 to 1000 mg w dniach 1, 8 i 15, następnie 1000 mg w dniu 1 kolejnych cykli. Pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią otrzymują następnie 1000 mg w monoterapii co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji.
• FL, po rytuksymabie: z bendamustyną przez sześć 28-dniowych cykli, według tego samego schematu 1000 mg (dni 1, 8 i 15 cyklu 1, następnie dzień 1 cykli 2–6). Pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią albo ze stabilizacją choroby otrzymują następnie 1000 mg co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji.
• Toczniowe zapalenie nerek (z mykofenolanem mofetylu): 1000 mg dożylnie jako wlew początkowy, następnie w tygodniu 2, tygodniu 24 i tygodniu 26, a potem co 6 miesięcy (dawka 5 sześć miesięcy po dawce 4). Stan i odpowiedź ocenia się w tygodniu 76 i później, z analizą stosunku korzyści do ryzyka przed kontynuacją.

Szybkość wlewu

• CLL: cykl 1, dzień 1 (100 mg) z szybkością 25 mg/h przez 4 godziny, bez zwiększania szybkości. Dzień 2 (900 mg) z szybkością 50 mg/h, jeśli poprzedni wlew nie wywołał IRR, ze zwiększaniem o 50 mg/h co 30 minut do maksimum 400 mg/h; po IRR rozpocząć od 25 mg/h. Kolejne wlewy 1000 mg rozpoczyna się od 100 mg/h (ze zwiększaniem o 100 mg/h co 30 minut do 400 mg/h), jeśli nie wystąpiła IRR, a ostatnia poprzednia szybkość wynosiła 100 mg/h lub więcej; po IRR rozpocząć od 50 mg/h.
• FL: cykl 1, dzień 1 z szybkością 50 mg/h, ze zwiększaniem o 50 mg/h co 30 minut do maksimum 400 mg/h. Kolejne wlewy rozpoczyna się od 100 mg/h (ze zwiększaniem o 100 mg/h co 30 minut) po braku IRR lub po IRR stopnia 1 oraz od 50 mg/h po IRR stopnia 2 lub wyższego. Pacjenci bez IRR stopnia 3 lub wyższego w cyklu 1 mogą od cyklu 2 otrzymywać wlew o krótkim czasie trwania (około 90 minut): 100 mg/h przez 30 minut, następnie 900 mg/h przez około 60 minut.
• Toczniowe zapalenie nerek: wlew początkowy rozpoczyna się od 50 mg/h i zwiększa się o 50 mg/h co 30 minut do 400 mg/h; od dawki 2 — 100 mg/h ze zwiększaniem o 100 mg/h co 30 minut do 400 mg/h. Pacjenci bez IRR stopnia 3 lub wyższego przy poprzednim wlewie mogą od dawki 2 otrzymywać wlew o krótkim czasie trwania (100 mg/h przez 30 minut, następnie 900 mg/h przez około 60 minut), przy kontynuowaniu premedykacji.
• Po IRR stopnia 1–2 z utrzymującymi się objawami lub po IRR stopnia 3 podczas wlewu o krótkim czasie trwania kolejny wlew podaje się ze standardową szybkością.

Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem

• Stopień 4 (zagrażająca życiu): przerwać wlew i trwale zakończyć leczenie.
• Stopień 3 (ciężka): czasowo przerwać wlew i leczyć objawy. Po ich ustąpieniu wznowić z szybkością nie większą niż połowa poprzedniej i wznowić zwiększanie szybkości, jeśli nie ma dalszych objawów. Druga IRR stopnia 3 oznacza przerwanie wlewu i trwałe zakończenie leczenia.
• Stopień 1–2 (łagodna do umiarkowanej): zmniejszyć szybkość i leczyć objawy. Kontynuować po ich ustąpieniu i wznowić zwiększanie szybkości, jeśli nie ma dalszych objawów. W toczniowym zapaleniu nerek zmniejszyć szybkość do połowy szybkości z momentu wystąpienia reakcji.

Modyfikacje dawki, opóźnione i pominięte dawki

• Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu Gazyvaro.
• W przypadku pominięcia planowej dawki podać ją jak najszybciej, nie czekając na kolejną planową dawkę, i zachować planowy odstęp między dawkami. W FL, jeśli toksyczność przed dniem 8 lub dniem 15 cyklu 1 opóźnia leczenie, dawki te podaje się po ustąpieniu toksyczności, a kolejne wizyty przesuwa się odpowiednio. W trakcie leczenia podtrzymującego zachować pierwotny harmonogram.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w toczniowym zapaleniu nerek powyżej 65. roku życia.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30–89 ml/min). Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w ciężkich zaburzeniach (poniżej 30 ml/min).
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności i nie można sformułować konkretnych zaleceń dotyczących dawki.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18. roku życia; brak danych.

Reakcje związane z wlewem i nadwrażliwość

IRR były najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie podczas pierwszych 1000 mg, i mogą wiązać się z zespołem uwalniania cytokin. Mogą być klinicznie nieodróżnialne od reakcji alergicznych zależnych od IgE, takich jak anafilaksja. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i była opanowywana przez zwolnienie lub krótkie przerwanie pierwszego wlewu, jednak występowały także ciężkie i zagrażające życiu IRR. Ryzyko jest większe przy dużej masie guza lub liczbie krążących limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l w CLL, przy zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) oraz przy wyniku w Cumulative Illness Rating Scale powyżej 6 łącznie z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min. Nie należy podawać kolejnych wlewów po ostrych zagrażających życiu objawach ze strony układu oddechowego, IRR stopnia 4 lub drugiej IRR stopnia 3. Pacjenci z istniejącą chorobą serca lub płuc wymagają dokładnego monitorowania podczas wlewu i po nim.

Zgłaszano nadwrażliwość natychmiastową (anafilaksja) i opóźnioną (choroba posurowicza), rzadko przy pierwszym wlewie. W przypadku podejrzenia przerwać wlew i trwale zakończyć leczenie.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano zespół rozpadu guza. Pacjenci zagrożeni wymagają opisanej powyżej profilaktyki oraz dokładnego monitorowania czynności nerek, potasu i kwasu moczowego w pierwszych dniach. Leczy się go przez korygowanie zaburzeń elektrolitowych, monitorowanie czynności nerek i bilansu płynów oraz leczenie wspomagające, w tym dializę, jeśli jest wskazana.

Neutropenia i małopłytkowość

Zgłaszano ciężką i zagrażającą życiu neutropenię, w tym neutropenię z gorączką. Monitorować przez regularne badania krwi do czasu jej ustąpienia, rozważyć G-CSF oraz opóźnienie dawek. Profilaktykę przeciwdrobnoustrojową zdecydowanie zaleca się w ciężkiej neutropenii trwającej dłużej niż tydzień, a także należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową i przeciwgrzybiczą. Może wystąpić neutropenia o późnym początku (ponad 28 dni po zakończeniu leczenia) lub przedłużona neutropenia, a zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) zwiększają ryzyko.

Obserwowano ciężką i zagrażającą życiu małopłytkowość, w tym ostrą małopłytkowość w ciągu 24 godzin od wlewu, a w cyklu 1 zgłaszano śmiertelne zdarzenia krwotoczne, chociaż wyraźnego związku nie ustalono. Dokładnie monitorować liczbę płytek, zwłaszcza w pierwszym cyklu, rozważyć opóźnienie dawek i uwzględnić leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe. Transfuzja pozostaje w gestii lekarza prowadzącego.

Zaburzenia krzepnięcia

Zgłaszano rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, w tym przypadki śmiertelne. Większość przypadków miała charakter niejawny, ze zmianami liczby płytek i laboratoryjnych parametrów krzepnięcia 1–2 dni po pierwszym wlewie, które zwykle ustępowały w ciągu jednego do dwóch tygodni. Monitorować przypadki podejrzane i przerwać stosowanie Gazyvaro po pierwszym objawie podejrzenia jawnego DIC.

Choroby serca

U pacjentów z chorobą serca w wywiadzie występowały zaburzenia rytmu serca (takie jak migotanie przedsionków), dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca, czasem w ramach IRR, a czasem ze skutkiem śmiertelnym. Dokładnie monitorować tych pacjentów i nawadniać ostrożnie, aby uniknąć przeciążenia płynami.

Zakażenia, zapalenie wątroby typu B i PML

Nie podawać Gazyvaro podczas czynnego zakażenia i zachować ostrożność u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami. W trakcie i po leczeniu mogą wystąpić poważne zakażenia bakteryjne i grzybicze oraz nowe lub reaktywowane zakażenia wirusowe, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. W CLL pacjenci z wynikiem w Cumulative Illness Rating Scale powyżej 6 i klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min są narażeni na większe ryzyko. W FL najwyższe odsetki zakażeń odnotowano w fazie leczenia podtrzymującego.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B, czasem z piorunującym zapaleniem wątroby, niewydolnością wątroby i zgonem, może wystąpić podczas stosowania przeciwciał anty-CD20. Przed leczeniem każdego pacjenta należy przebadać w kierunku zapalenia wątroby typu B (co najmniej HBsAg i HBcAb). Pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B nie wolno leczyć, a pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych należy monitorować i prowadzić tak, aby zapobiec reaktywacji (w onkologii po konsultacji ze specjalistami chorób wątroby).

Zgłaszano PML. Należy ją rozważyć u każdego pacjenta z nowymi lub zmienionymi objawami neurologicznymi. Wstrzymać stosowanie Gazyvaro na czas diagnostyki (neurolog, MRI, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC) i trwale zakończyć w razie potwierdzenia PML; rozważyć również zmniejszenie lub odstawienie jednoczesnej chemioterapii lub immunosupresji. W kontrolowanych placebo badaniach w toczniowym zapaleniu nerek nie zgłaszano PML.

Szczepienia

Żywe lub atenuowane szczepionki wirusowe nie są zalecane w trakcie leczenia i do czasu odnowy komórek B. Niemowlęta matek narażonych na Gazyvaro w ciąży należy monitorować pod kątem deplecji komórek B, a żywe szczepionki odroczyć do czasu odnowy liczby komórek B u niemowlęcia; termin omawia się z lekarzem niemowlęcia.

Chłoniak grudkowy niskiego ryzyka

U pacjentów z wcześniej nieleczonym FL skuteczność u chorych niskiego ryzyka według FLIPI (0–1) jest obecnie niejednoznaczna. Przy wyborze terapii dla tych pacjentów należy rozważyć profil bezpieczeństwa Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią oraz sytuację pacjenta.

Toczniowe zapalenie nerek

Ostrzeżenia dotyczące zakażeń, badania przesiewowego w kierunku zapalenia wątroby typu B, neutropenii, IRR, PML i szczepień obowiązują także w toczniowym zapaleniu nerek. W przypadku IRR obowiązkowa jest premedykacja kortykosteroidami (patrz wyżej). Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności powyżej 65. roku życia ani w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 18 miesięcy po nim.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży. W badaniu na małpach cynomolgus nie wykazano toksyczności embrionalno-płodowej ani działania teratogennego, ale stwierdzono całkowitą deplecję limfocytów B u potomstwa, które odnowiły się wraz z przywróceniem czynności układu odpornościowego w ciągu 6 miesięcy od urodzenia. Przeciwciało wydaje się przenikać przez łożysko i u narażonych niemowląt można spodziewać się deplecji komórek B. Gazyvaro nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść przeważa nad ryzykiem.
• Karmienie piersią: obinutuzumab jest wydzielany do mleka zwierząt, a ludzka IgG jest wydzielana do mleka ludzkiego. Kobiety powinny przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i przez 18 miesięcy po ostatniej dawce.
• Płodność: nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach dotyczących wpływu na płodność.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Gazyvaro nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. IRR występują bardzo często przy pierwszym wlewie, a pacjenci z objawami związanymi z wlewem nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ich ustąpienia.

Fiolkę przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Zachować nieprzerwany łańcuch chłodniczy podczas transportu i obchodzenia się z produktem.

Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do stężenia 0,4–20 mg/ml roztwór do infuzji jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 72 godziny w temperaturze 2–8 °C, a następnie przez 48 godzin (wliczając czas wlewu) w temperaturze do 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór należy zużyć natychmiast. W przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik i zwykle nie byłyby one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Każde opakowanie zawiera jedną fiolkę o pojemności 50 ml z przezroczystego szkła typu I z korkiem z gumy butylowej, zawierającą 40 ml koncentratu.

3 lata dla fiolki nieotwartej. W przypadku roztworu rozcieńczonego patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx), produkt leczniczy wydawany na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B), rozpoczynany i nadzorowany przez doświadczonego lekarza. Gazyvaro podaje się we wlewie dożylnym tam, gdzie dostępny jest pełny sprzęt do resuscytacji, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, która go podaje, w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.