Obinutuzumab

Obinutuzumab ist ein rekombinanter, humanisierter, glykoengineerter Typ-II-Anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. Er bindet an die extrazelluläre Schleife des transmembranären CD20-Antigens auf normalen und malignen Prä-B-Zellen und reifen B-Lymphozyten und führt dadurch zu einer Depletion der B-Zellen. Bei lymphatischen Krebserkrankungen werden dadurch die malignen Zellen beseitigt; bei der Lupusnephritis werden die B-Zellen beseitigt, die die autoimmune Nierenerkrankung vorantreiben.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: CD20 findet sich auf Prä-B-Zellen und reifen B-Lymphozyten, sowohl normalen als auch malignen, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe.
• Direkter Zelltod: Als Typ-II-Antikörper löst Obinutuzumab bei äquivalenter Dosis stärker einen direkten Zelltod und weniger eine komplementabhängige Zytotoxizität aus als Typ-I-Antikörper. In vivo vermittelt es nur eine geringe komplementabhängige Zytotoxizität.
• Immuneffektorzellen: Das Glykoengineering des Fc-Anteils führt zu einer höheren Affinität für FcγRIII-Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen, Makrophagen und Monozyten. Dadurch werden die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und die Phagozytose im Vergleich zu Antikörpern ohne Glykoengineering bei äquivalenter Dosis verstärkt.
• B-Zell-Depletion: In Tiermodellen bewirkte Obinutuzumab eine ausgeprägte B-Zell-Depletion und antitumorale Wirksamkeit. In der zulassungsrelevanten CLL-Studie (CLL11) waren 91 % (40 von 44) der auswertbaren Patienten am Ende der Behandlung B-Zell-depletiert (CD19-positive B-Zellzahl unter 0,07 × 10⁹/l) und blieben es während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtung. Die B-Zellen erholten sich innerhalb von 12–18 Monaten bei 35 % der Patienten ohne Krankheitsprogression und bei 13 % der Patienten mit Krankheitsprogression.

Pharmakokinetik

• Resorption: Obinutuzumab wird intravenös gegeben, daher entfällt die Resorption. Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 ergeben Populationsmodelle eine mediane Spitzenkonzentration von 465,7 μg/ml bei CLL und 539,3 μg/ml bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL), mit einer AUC über das Dosierungsintervall von 8.961 und 10.956 μg·Tag/ml. Bei Lupusnephritis (LN) im Steady State beträgt die mediane Spitzenkonzentration 468 μg/ml und die AUC 8.740 μg·Tag/ml.
• Verteilung: Das Volumen des zentralen Kompartiments beträgt 2,98 l bei CLL, 2,97 l bei iNHL und 2,22 l bei LN und entspricht damit annähernd dem Serumvolumen. Die Verteilung beschränkt sich weitgehend auf Plasma und interstitielle Flüssigkeit.
• Metabolismus: Nicht direkt untersucht. Antikörper werden überwiegend durch Katabolismus eliminiert.
• Elimination: Die Clearance beträgt etwa 0,11 l/Tag bei CLL und 0,08 l/Tag bei iNHL, bei einer medianen Eliminationshalbwertszeit von 26,4 Tagen bei CLL und 36,8 Tagen bei iNHL. Bei LN beträgt die Clearance im Steady State etwa 0,13 l/Tag und die mediane Halbwertszeit 22,4 Tage. Die Elimination erfolgt über zwei parallele Wege: einen linearen und einen nichtlinearen, zeitabhängigen Weg. Zu Beginn der Behandlung überwiegt der nichtlineare Weg (zielvermittelte Disposition, da viele CD20-positive Zellen den Antikörper entfernen), und seine Bedeutung nimmt ab, sobald die Zielzellen gebunden und depletiert sind.
• Besondere Patientengruppen: Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters oder bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): in Kombination mit Chlorambucil bei Erwachsenen mit zuvor unbehandelter CLL und mit Komorbiditäten, die sie für eine Fludarabin-basierte Therapie in voller Dosis ungeeignet machen.
• Follikuläres Lymphom (FL), zuvor unbehandelt: in Kombination mit Chemotherapie, gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Ansprechen, bei Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem FL.
• Follikuläres Lymphom, nach Rituximab: in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie, bei Patienten mit FL, die nicht angesprochen haben oder die während oder bis zu 6 Monate nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime progredient waren.
• Lupusnephritis (LN): in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) bei Erwachsenen mit aktiver Lupusnephritis der Klasse III oder IV, mit oder ohne gleichzeitige Klasse V. Dies ist die nephrologische Anwendung des Arzneimittels.

• Überempfindlichkeit gegen Obinutuzumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (IRR), die hauptsächlich während der ersten 1.000 mg auftreten. Die Fachinformation beschreibt die Sicherheitsdaten für die Onkologie (CLL und FL) und für die Lupusnephritis getrennt. Die nachfolgenden Häufigkeiten gelten für CLL und indolentes Non-Hodgkin-Lymphom einschließlich FL aus den drei zulassungsrelevanten Studien (CLL11, GALLIUM und GADOLIN) für Reaktionen, die mindestens 2 % häufiger auftraten als im Vergleichsarm. Obinutuzumab wurde mit Chlorambucil, Bendamustin, CHOP oder CVP gegeben, sodass einige Reaktionen teilweise auf die Chemotherapie zurückgehen.

Sehr häufig (≥1/10): infusionsbedingte Reaktionen; Infektion der oberen Atemwege, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Pneumonie, Herpes zoster, Nasopharyngitis; Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie; Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen; Husten; Diarrhö, Obstipation; Alopezie, Pruritus; Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten; Fieber, Asthenie, Fatigue.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza; Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom; febrile Neutropenie; Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie, Hypokaliämie; Depression, Angst; Vorhofflimmern; Hypertonie; verstopfte Nase, Rhinorrhö, oropharyngeale Schmerzen; Dyspepsie, Hämorrhoiden, gastrointestinale Perforation; Ekzem; muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen; Dysurie, Harninkontinenz; Brustschmerzen; verringerte Leukozyten- und Neutrophilenzahl, Gewichtszunahme.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Reaktivierung einer Hepatitis B; disseminierte intravasale Gerinnung; Hypogammaglobulinämie.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Zytokinfreisetzungssyndrom.

Nicht bekannt: progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Die häufigsten schweren Reaktionen (Grad 3–5) sind Neutropenie, Thrombozytopenie und infusionsbedingte Reaktionen. Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind schwere oder lebensbedrohliche IRR und Überempfindlichkeit, Tumorlysesyndrom, verlängerte oder spät einsetzende Neutropenie, akute Thrombozytopenie mit tödlichen Blutungen, disseminierte intravasale Gerinnung, schwerwiegende Infektionen einschließlich Reaktivierung einer Hepatitis B und PML sowie kardiale Ereignisse bei Patienten mit Herzerkrankung.

Es wurden keine formalen Wechselwirkungsstudien durchgeführt, wohl aber begrenzte Teilstudien mit Bendamustin, CHOP, Fludarabin mit Cyclophosphamid und Chlorambucil. Ein Wechselwirkungsrisiko mit anderen Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

• Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Obinutuzumab ist weder Substrat noch Inhibitor oder Induktor von Cytochrom-P450-Enzymen, UGT-Enzymen oder Transportern wie P-Glykoprotein, daher sind keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu erwarten, die über diese Systeme verarbeitet werden. Es veränderte die Pharmakokinetik von Bendamustin, Fludarabin mit Cyclophosphamid, Chlorambucil oder den CHOP-Bestandteilen nicht, und keine dieser Substanzen veränderte die Pharmakokinetik von Obinutuzumab.
• Lebendvirusimpfstoffe: nicht empfohlen während der Behandlung und bis zur B-Zell-Erholung, wegen der immunsuppressiven Wirkung von Obinutuzumab.
• Chemotherapie: Die Kombination von Obinutuzumab mit Chlorambucil, Bendamustin, CHOP oder CVP kann das Risiko einer Neutropenie erhöhen.
• Antihypertensiva: Während der Infusion kann eine Hypotonie auftreten. Das Aussetzen von Antihypertensiva ist für 12 Stunden vor und während jeder Infusion sowie in der ersten Stunde danach zu erwägen; bei Patienten mit akutem Risiko einer hypertensiven Krise sind Nutzen und Risiken des Aussetzens abzuwägen.
• Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien: Diese können mit einer Thrombozytopenie zusammenhängende Ereignisse verschlimmern, insbesondere im ersten Zyklus.

Gazyvaro sollte unter engmaschiger Überwachung durch eine erfahrene Ärztin oder einen erfahrenen Arzt gegeben werden, in einer Umgebung, in der vollständige Reanimationseinrichtungen unmittelbar zur Verfügung stehen. Es wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion über einen separaten Zugang gegeben (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation), niemals als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion. Name und Chargenbezeichnung des verabreichten Arzneimittels sollten dokumentiert werden.

Prophylaxe und Prämedikation

• Tumorlysesyndrom: Patienten mit hoher Tumorlast, einer zirkulierenden Lymphozytenzahl über 25 × 10⁹/l oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind gefährdet und sollten eine Prophylaxe erhalten: ausreichende Hydratation und ein Urikostatikum wie Allopurinol oder eine Urat-Oxidase wie Rasburicase, beginnend 12–24 Stunden vor der Infusion. Gegebenenfalls vor jeder Infusion wiederholen.
• Infusionsbedingte Reaktionen bei CLL und FL: An Tag 1 von Zyklus 1 ein intravenöses Kortikosteroid, das mindestens 1 Stunde vor der Infusion abgeschlossen sein muss (bei CLL obligatorisch, bei FL empfohlen), sowie ein orales Analgetikum/Antipyretikum wie Paracetamol und ein Antihistaminikum mindestens 30 Minuten vorher. Bei CLL ist außerdem an Tag 2 von Zyklus 1 ein intravenöses Kortikosteroid obligatorisch. Beispiele sind 100 mg Prednison/Prednisolon, 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison sollte nicht verwendet werden, da es die IRR-Raten nicht gesenkt hat.
• Spätere Infusionen bei CLL und FL: ein orales Analgetikum/Antipyretikum, wenn die vorherige Infusion keine IRR verursacht hat; nach einer IRR vom Grad 1 oder 2 ein Antihistaminikum hinzufügen; nach einer IRR vom Grad 3 oder wenn die Lymphozytenzahl vor der nächsten Behandlung über 25 × 10⁹/l liegt, ein intravenöses Kortikosteroid, ein Analgetikum und ein Antihistaminikum geben.
• Lupusnephritis: Alle Patienten erhalten intravenöses Methylprednisolon (80 mg), das 30–60 Minuten vor der Infusion abgeschlossen sein muss, ein orales Analgetikum/Antipyretikum (zum Beispiel 650–1.000 mg Paracetamol) und ein Antihistaminikum. Ab Dosis 6 wird das Kortikosteroid nur Patienten gegeben, die bei der vorherigen Infusion eine IRR hatten.

Empfohlene Dosis

• CLL (mit Chlorambucil, sechs 28-Tage-Zyklen): Zyklus 1 besteht aus 100 mg an Tag 1, 900 mg an Tag 2 (oder Fortsetzung von Tag 1), dann 1.000 mg an Tag 8 und an Tag 15. Die Zyklen 2–6 bestehen aus 1.000 mg an Tag 1. Es werden zwei Infusionsbeutel (100 mg und 900 mg) vorbereitet. Wenn der erste Beutel ohne Änderung der Geschwindigkeit oder Unterbrechungen durchgelaufen ist, kann der zweite am selben Tag gegeben werden, ohne die Prämedikation zu wiederholen, sofern Zeit, Bedingungen und Überwachung dies zulassen. Wurde die Geschwindigkeit während der ersten 100 mg geändert oder die Infusion unterbrochen, ist der zweite Beutel am nächsten Tag zu geben.
• FL, zuvor unbehandelt: mit Chemotherapie in Form von sechs 28-Tage-Zyklen mit Bendamustin, sechs 21-Tage-Zyklen mit CHOP gefolgt von 2 weiteren Zyklen Gazyvaro allein oder acht 21-Tage-Zyklen mit CVP. Zyklus 1 besteht aus 1.000 mg an den Tagen 1, 8 und 15, danach 1.000 mg an Tag 1 der späteren Zyklen. Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen erhalten anschließend alle 2 Monate 1.000 mg allein, über 2 Jahre oder bis zur Progression.
• FL, nach Rituximab: mit Bendamustin über sechs 28-Tage-Zyklen, nach demselben 1.000-mg-Schema (Tage 1, 8 und 15 von Zyklus 1, dann Tag 1 der Zyklen 2–6). Patienten mit vollständigem oder partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung erhalten anschließend alle 2 Monate 1.000 mg, über 2 Jahre oder bis zur Progression.
• Lupusnephritis (mit Mycophenolatmofetil): 1.000 mg intravenös als Initialinfusion, dann in Woche 2, Woche 24 und Woche 26 und danach alle 6 Monate (Dosis 5 sechs Monate nach Dosis 4). Der Zustand und das Ansprechen werden in Woche 76 und danach beurteilt, mit einer Nutzen-Risiko-Analyse vor einer Fortsetzung.

Infusionsgeschwindigkeit

• CLL: Zyklus 1 Tag 1 (100 mg) mit 25 mg/Std. über 4 Stunden, ohne Steigerung der Geschwindigkeit. Tag 2 (900 mg) mit 50 mg/Std., wenn die vorherige Infusion keine IRR verursacht hat, mit Steigerung um 50 mg/Std. alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 400 mg/Std.; nach einer IRR Beginn mit 25 mg/Std. Spätere 1.000-mg-Infusionen beginnen mit 100 mg/Std. (Steigerung um 100 mg/Std. alle 30 Minuten bis auf 400 mg/Std.), wenn keine IRR aufgetreten ist und die letzte vorherige Geschwindigkeit 100 mg/Std. oder höher war; nach einer IRR Beginn mit 50 mg/Std.
• FL: Zyklus 1 Tag 1 mit 50 mg/Std., Steigerung um 50 mg/Std. alle 30 Minuten bis zu einem Maximum von 400 mg/Std. Spätere Infusionen beginnen mit 100 mg/Std. (Steigerung um 100 mg/Std. alle 30 Minuten) nach keiner IRR oder einer IRR vom Grad 1 und mit 50 mg/Std. nach einer IRR vom Grad 2 oder höher. Patienten ohne IRR vom Grad 3 oder höher in Zyklus 1 können ab Zyklus 2 eine Kurzinfusion (etwa 90 Minuten) erhalten: 100 mg/Std. über 30 Minuten, dann 900 mg/Std. über etwa 60 Minuten.
• Lupusnephritis: Die Initialinfusion beginnt mit 50 mg/Std. und wird alle 30 Minuten um 50 mg/Std. auf 400 mg/Std. gesteigert; ab Dosis 2 mit 100 mg/Std., alle 30 Minuten um 100 mg/Std. auf 400 mg/Std. gesteigert. Patienten ohne IRR vom Grad 3 oder höher bei der vorherigen Infusion können ab Dosis 2 die Kurzinfusion erhalten (100 mg/Std. über 30 Minuten, dann 900 mg/Std. über etwa 60 Minuten), bei fortgesetzter Prämedikation.
• Nach einer IRR vom Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder einer IRR vom Grad 3 während einer Kurzinfusion wird die nächste Infusion mit der Standardgeschwindigkeit gegeben.

Behandlung infusionsbedingter Reaktionen

• Grad 4 (lebensbedrohlich): Infusion abbrechen und die Behandlung dauerhaft beenden.
• Grad 3 (schwer): Infusion vorübergehend unterbrechen und die Symptome behandeln. Nach deren Abklingen mit höchstens der Hälfte der vorherigen Geschwindigkeit wieder beginnen und die Geschwindigkeitssteigerung fortsetzen, wenn keine weiteren Symptome auftreten. Eine zweite IRR vom Grad 3 bedeutet Abbruch der Infusion und dauerhaftes Absetzen.
• Grad 1–2 (leicht bis mäßig): Geschwindigkeit verringern und die Symptome behandeln. Nach deren Abklingen fortfahren und die Geschwindigkeitssteigerung wieder aufnehmen, wenn keine weiteren Symptome auftreten. Bei Lupusnephritis ist die Geschwindigkeit auf die Hälfte der zum Zeitpunkt der Reaktion geltenden Geschwindigkeit zu verringern.

Dosisanpassungen, verzögerte und ausgelassene Dosen

• Es werden keine Dosisreduktionen von Gazyvaro empfohlen.
• Wird eine geplante Dosis ausgelassen, ist sie so bald wie möglich zu geben, ohne die nächste geplante Dosis abzuwarten, und der geplante Abstand zwischen den Dosen ist beizubehalten. Verzögert bei FL eine Toxizität vor Tag 8 oder Tag 15 von Zyklus 1 die Behandlung, werden diese Dosen nach Abklingen der Toxizität gegeben und die späteren Termine entsprechend verschoben. Während der Erhaltungstherapie ist der ursprüngliche Zeitplan beizubehalten.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung. Sicherheit und Wirksamkeit bei Lupusnephritis über 65 Jahren sind nicht erwiesen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–89 ml/min). Sicherheit und Wirksamkeit bei schwerer Funktionsstörung (unter 30 ml/min) sind nicht erwiesen.
• Leberfunktionsstörung: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und es kann keine spezifische Dosisempfehlung gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit unter 18 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeit

IRR waren die häufigsten Nebenwirkungen, meist während der ersten 1.000 mg, und können mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom zusammenhängen. Sie können klinisch nicht von IgE-vermittelten allergischen Reaktionen wie einer Anaphylaxie zu unterscheiden sein. Die meisten waren leicht bis mäßig und wurden durch Verlangsamen oder kurzes Unterbrechen der ersten Infusion beherrscht, es sind jedoch auch schwere und lebensbedrohliche IRR aufgetreten. Das Risiko ist höher bei hoher Tumorlast oder einer zirkulierenden Lymphozytenzahl über 25 × 10⁹/l bei CLL, bei Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) und bei einem Wert auf der Cumulative Illness Rating Scale über 6 zusammen mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min. Nach akuten lebensbedrohlichen Atemwegssymptomen, einer IRR vom Grad 4 oder einer zweiten IRR vom Grad 3 sollten keine weiteren Infusionen gegeben werden. Patienten mit bestehender Herz- oder Lungenerkrankung müssen während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden.

Über Überempfindlichkeit vom Soforttyp (Anaphylaxie) und vom verzögerten Typ (Serumkrankheit) wurde berichtet, selten schon bei der ersten Infusion. Bei Verdacht ist die Infusion zu beenden und die Behandlung dauerhaft abzubrechen.

Tumorlysesyndrom

Über ein Tumorlysesyndrom wurde berichtet. Gefährdete Patienten benötigen die oben beschriebene Prophylaxe und in den ersten Tagen eine sorgfältige Überwachung von Nierenfunktion, Kalium und Harnsäure. Es wird behandelt durch Korrektur von Elektrolytstörungen, Überwachung von Nierenfunktion und Flüssigkeitshaushalt sowie unterstützende Maßnahmen einschließlich Dialyse, soweit indiziert.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Über schwere und lebensbedrohliche Neutropenie, einschließlich febriler Neutropenie, wurde berichtet. Bis zum Abklingen sind regelmäßige Blutuntersuchungen durchzuführen; G-CSF und eine Verzögerung der Dosen sind in Erwägung zu ziehen. Bei schwerer Neutropenie, die länger als eine Woche anhält, wird eine antimikrobielle Prophylaxe dringend empfohlen, und eine antivirale und antimykotische Prophylaxe sollte erwogen werden. Eine spät einsetzende Neutropenie (mehr als 28 Tage nach Behandlungsende) oder eine verlängerte Neutropenie kann auftreten, und eine Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) erhöht das Risiko.

Es wurde schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenie beobachtet, einschließlich akuter Thrombozytopenie innerhalb von 24 Stunden nach einer Infusion, und in Zyklus 1 wurde über tödliche hämorrhagische Ereignisse berichtet, obwohl ein klarer Zusammenhang nicht nachgewiesen wurde. Die Thrombozyten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere im ersten Zyklus; eine Verzögerung der Dosen ist in Erwägung zu ziehen, und Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulanzien sind zu berücksichtigen. Transfusionen liegen im Ermessen der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes.

Gerinnungsstörungen

Über eine disseminierte intravasale Gerinnung, einschließlich tödlicher Fälle, wurde berichtet. Die meisten Fälle waren nicht manifest, mit Veränderungen der Thrombozyten und der Gerinnungslaborparameter 1–2 Tage nach der ersten Infusion, die sich in der Regel innerhalb von ein bis zwei Wochen zurückbildeten. Verdachtsfälle sind zu überwachen, und Gazyvaro ist beim ersten Anzeichen einer vermuteten manifesten DIC abzusetzen.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit zugrunde liegender Herzerkrankung sind Arrhythmien (wie Vorhofflimmern), Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten, teils im Rahmen einer IRR und teils mit tödlichem Ausgang. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und mit Vorsicht zu hydrieren, um eine Flüssigkeitsüberladung zu vermeiden.

Infektionen, Hepatitis B und PML

Gazyvaro darf nicht bei einer aktiven Infektion gegeben werden, und bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen ist Vorsicht geboten. Schwerwiegende bakterielle, mykotische sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen können während und nach der Behandlung auftreten, einige davon mit tödlichem Ausgang. Bei CLL haben Patienten mit einem Wert auf der Cumulative Illness Rating Scale über 6 und einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min ein höheres Risiko. Bei FL traten die höchsten Infektionsraten in der Erhaltungsphase auf.

Unter Anti-CD20-Antikörpern kann es zu einer Reaktivierung einer Hepatitis B kommen, teils mit fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod. Vor der Behandlung ist jeder Patient auf Hepatitis B zu untersuchen (mindestens HBsAg und HBcAb). Patienten mit aktiver Hepatitis B dürfen nicht behandelt werden, und Patienten mit positiver Serologie sollten überwacht und so behandelt werden, dass eine Reaktivierung verhindert wird (in der Onkologie nach Beratung durch Experten für Lebererkrankungen).

Über PML wurde berichtet. Sie ist bei jedem Patienten mit neuen oder veränderten neurologischen Anzeichen in Betracht zu ziehen. Gazyvaro ist während der Abklärung (Neurologin oder Neurologe, MRT, Liquoruntersuchung auf JC-Virus-DNA) auszusetzen und bei bestätigter PML dauerhaft abzusetzen; zusätzlich ist eine Verringerung oder ein Absetzen der begleitenden Chemotherapie oder Immunsuppression zu erwägen. In den placebokontrollierten Studien bei Lupusnephritis wurde keine PML berichtet.

Immunisierung

Lebend- oder attenuierte Virusimpfstoffe werden während der Behandlung und bis zur B-Zell-Erholung nicht empfohlen. Säuglinge von Müttern, die in der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten auf eine B-Zell-Depletion überwacht werden, und Lebendimpfstoffe sollten verschoben werden, bis sich die B-Zellzahl des Säuglings erholt hat; der Zeitpunkt wird mit der Ärztin oder dem Arzt des Säuglings besprochen.

Follikuläres Lymphom mit niedrigem Risiko

Bei zuvor unbehandeltem FL ist die Wirksamkeit bei Patienten mit niedrigem FLIPI-Risiko (0–1) derzeit nicht eindeutig. Bei der Therapiewahl für diese Patienten sollten das Sicherheitsprofil von Gazyvaro plus Chemotherapie und die Situation des Patienten abgewogen werden.

Lupusnephritis

Die Warnhinweise zu Infektionen, Hepatitis-B-Screening, Neutropenie, IRR, PML und Immunisierung gelten auch bei Lupusnephritis. Für IRR ist eine Prämedikation mit Kortikosteroiden obligatorisch (siehe oben). Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Patienten über 65 Jahren oder bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) nicht erwiesen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und 18 Monate danach eine wirksame Kontrazeption anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor. Eine Studie an Cynomolgus-Affen zeigte keine embryofetale Toxizität oder teratogene Wirkungen, aber eine vollständige Depletion der B-Lymphozyten bei den Nachkommen, die sich innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt mit wiederhergestellter Immunfunktion erholten. Der Antikörper scheint die Plazenta zu passieren, und bei exponierten Säuglingen ist eine B-Zell-Depletion zu erwarten. Gazyvaro sollte schwangeren Frauen nicht gegeben werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko.
• Stillzeit: Obinutuzumab wird bei Tieren in die Milch ausgeschieden, und humanes IgG wird in die Muttermilch ausgeschieden. Frauen sollten während der Behandlung und 18 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es wurden keine spezifischen Tierstudien zur Wirkung auf die Fertilität durchgeführt.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Gazyvaro hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. IRR sind bei der ersten Infusion sehr häufig, und Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis diese abgeklungen sind.

Die Durchstechflasche im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette ist während des Transports und der Handhabung lückenlos einzuhalten.

Nach Verdünnung in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) mit 0,4–20 mg/ml ist die Infusionslösung chemisch und physikalisch 72 Stunden bei 2–8 °C stabil, gefolgt von 48 Stunden (einschließlich Infusionsdauer) bei bis zu 30 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusion sofort verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Jede Packung enthält eine 50-ml-Durchstechflasche aus klarem Glas (Typ I) mit Butylgummistopfen, die 40 ml Konzentrat enthält.

3 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Zur verdünnten Lösung siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), eingeleitet und überwacht von einer erfahrenen Ärztin oder einem erfahrenen Arzt. Gazyvaro wird als intravenöse Infusion dort gegeben, wo vollständige Reanimationseinrichtungen zur Verfügung stehen; daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, per Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.