Obinutuzumab

Obinutuzumab è un anticorpo anti-CD20 di tipo II ricombinante, umanizzato e glicoingegnerizzato, di isotipo IgG1. Si lega all’ansa extracellulare dell’antigene transmembrana CD20 presente sui linfociti pre-B e B maturi, normali e maligni, e determina così una deplezione dei linfociti B. Nei tumori linfoidi ciò elimina le cellule maligne; nella nefrite lupica elimina i linfociti B che sostengono la malattia renale autoimmune.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: CD20 si trova sui linfociti pre-B e B maturi, normali e maligni, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle plasmacellule normali o su altri tessuti normali.
• Morte cellulare diretta: in quanto anticorpo di tipo II, obinutuzumab induce a una dose equivalente una morte cellulare diretta più forte e una citotossicità complemento-dipendente minore rispetto agli anticorpi di tipo I. In vivo media solo un basso grado di citotossicità complemento-dipendente.
• Cellule effettrici immunitarie: la glicoingegnerizzazione della parte Fc conferisce una maggiore affinità per i recettori FcγRIII presenti sulle cellule natural killer, sui macrofagi e sui monociti. Ciò potenzia la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente e la fagocitosi rispetto agli anticorpi non glicoingegnerizzati a una dose equivalente.
• Deplezione dei linfociti B: nei modelli animali obinutuzumab ha prodotto una potente deplezione dei linfociti B e un’efficacia antitumorale. Nello studio pivotal nella LLC (CLL11), il 91% (40 su 44) dei pazienti valutabili presentava una deplezione dei linfociti B (conta dei linfociti B CD19-positivi inferiore a 0,07 × 10⁹/l) alla fine del trattamento ed è rimasto in deplezione durante i primi 6 mesi di follow-up. I linfociti B si sono ripresi entro 12–18 mesi nel 35% dei pazienti senza progressione di malattia e nel 13% di quelli con progressione.

Farmacocinetica

• Assorbimento: obinutuzumab viene somministrato per via endovenosa, quindi l’assorbimento non si applica. Dopo l’infusione del giorno 1 del ciclo 6, i modelli di popolazione danno una concentrazione massima mediana di 465,7 μg/ml nella LLC e di 539,3 μg/ml nel linfoma non-Hodgkin indolente (iNHL), con un’AUC nell’intervallo di dosaggio di 8.961 e 10.956 μg·giorno/ml. Nella nefrite lupica (LN) allo stato stazionario la concentrazione massima mediana è di 468 μg/ml e l’AUC di 8.740 μg·giorno/ml.
• Distribuzione: il volume del compartimento centrale è di 2,98 l nella LLC, 2,97 l nell’iNHL e 2,22 l nella LN, vicino al volume sierico. La distribuzione è in gran parte limitata al plasma e al liquido interstiziale.
• Metabolismo: non studiato direttamente. Gli anticorpi vengono eliminati soprattutto per catabolismo.
• Eliminazione: la clearance è di circa 0,11 l/giorno nella LLC e 0,08 l/giorno nell’iNHL, con un’emivita di eliminazione mediana di 26,4 giorni nella LLC e 36,8 giorni nell’iNHL. Nella LN la clearance allo stato stazionario è di circa 0,13 l/giorno e l’emivita mediana di 22,4 giorni. Due vie parallele lo eliminano: una via lineare e una non lineare, variabile nel tempo. All’inizio del trattamento prevale la via non lineare (disposizione mediata dal bersaglio, perché molte cellule CD20-positive rimuovono l’anticorpo), e il suo ruolo si riduce man mano che le cellule bersaglio vengono legate e deplete.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età o in caso di compromissione renale da lieve a moderata (vedere Somministrazione e posologia).

• Leucemia linfatica cronica (LLC): in associazione a clorambucile, per adulti con LLC non precedentemente trattata e con comorbilità che li rendono non idonei a una terapia a base di fludarabina a dose piena.
• Linfoma follicolare (FL), non precedentemente trattato: in associazione a chemioterapia, seguita da mantenimento con Gazyvaro nei pazienti che rispondono, per pazienti con FL avanzato non precedentemente trattato.
• Linfoma follicolare, dopo rituximab: in associazione a bendamustina, seguita da mantenimento con Gazyvaro, per pazienti con FL che non hanno risposto o che sono progrediti durante o fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab o con un regime contenente rituximab.
• Nefrite lupica (LN): in associazione a micofenolato mofetile (MMF), per adulti con nefrite lupica attiva di classe III o IV, con o senza classe V concomitante. Questo è l’uso nefrologico del medicinale.

• Ipersensibilità a obinutuzumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Le reazioni avverse più frequenti sono le reazioni correlate all’infusione (IRR), che si verificano soprattutto durante i primi 1.000 mg. L’RCP riporta separatamente i dati di sicurezza in oncologia (LLC e FL) e nella nefrite lupica. Le frequenze riportate di seguito riguardano la LLC e il linfoma non-Hodgkin indolente, compreso il FL, dai tre studi pivotal (CLL11, GALLIUM e GADOLIN), per le reazioni almeno il 2% più frequenti rispetto al comparatore. Obinutuzumab è stato somministrato con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP, quindi alcune reazioni derivano in parte dalla chemioterapia.

Molto comuni (≥1/10): reazioni correlate all’infusione; infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, infezione delle vie urinarie, polmonite, herpes zoster, rinofaringite; neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; insonnia; cefalea; tosse; diarrea, stipsi; alopecia, prurito; artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto; piressia, astenia, affaticamento.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes orale, rinite, faringite, infezione polmonare, influenza; carcinoma a cellule squamose della cute, carcinoma basocellulare; neutropenia febbrile; sindrome da lisi tumorale, iperuricemia, ipokaliemia; depressione, ansia; fibrillazione atriale; ipertensione; congestione nasale, rinorrea, dolore orofaringeo; dispepsia, emorroidi, perforazione gastrointestinale; eczema; dolore toracico muscoloscheletrico, dolore osseo; disuria, incontinenza urinaria; dolore toracico; diminuzione della conta dei globuli bianchi e dei neutrofili, aumento di peso.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): riattivazione dell’epatite B; coagulazione intravascolare disseminata; ipogammaglobulinemia.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sindrome da rilascio di citochine.

Non nota: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Le reazioni gravi (grado 3–5) più frequenti sono neutropenia, trombocitopenia e reazioni correlate all’infusione. Le reazioni serie importanti sono IRR gravi o pericolose per la vita e ipersensibilità, sindrome da lisi tumorale, neutropenia prolungata o a esordio tardivo, trombocitopenia acuta con emorragia fatale, coagulazione intravascolare disseminata, infezioni gravi comprese la riattivazione dell’epatite B e la PML, ed eventi cardiaci in pazienti con malattia cardiaca.

Non sono stati condotti studi formali di interazione, anche se sono stati effettuati sottostudi limitati con bendamustina, CHOP, fludarabina con ciclofosfamide e clorambucile. Non si può escludere un rischio di interazione con altri medicinali.

• Interazioni farmacocinetiche: obinutuzumab non è un substrato, un inibitore o un induttore degli enzimi del citocromo P450, degli enzimi UGT o di trasportatori come la glicoproteina P, quindi non si prevede alcuna interazione con i medicinali gestiti da questi sistemi. Non ha modificato la farmacocinetica di bendamustina, fludarabina con ciclofosfamide, clorambucile o dei componenti di CHOP, e nessuno di essi ha modificato la farmacocinetica di obinutuzumab.
• Vaccini a virus vivo: non raccomandati durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B, a causa dell’effetto immunosoppressivo di obinutuzumab.
• Chemioterapia: l’associazione di obinutuzumab con clorambucile, bendamustina, CHOP o CVP può aumentare il rischio di neutropenia.
• Medicinali antipertensivi: durante l’infusione può verificarsi ipotensione. Considerare la sospensione degli antipertensivi per le 12 ore precedenti ogni infusione, durante la stessa e per la prima ora successiva; nei pazienti a rischio acuto di crisi ipertensiva, valutare i benefici e i rischi della loro sospensione.
• Inibitori piastrinici e anticoagulanti: possono peggiorare gli eventi correlati alla trombocitopenia, soprattutto nel primo ciclo.

Gazyvaro deve essere somministrato sotto la stretta supervisione di un medico esperto, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili strutture per la rianimazione complete. Viene somministrato come infusione endovenosa attraverso una linea dedicata dopo diluizione (vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP), mai come iniezione endovenosa rapida o bolo. Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati.

Profilassi e premedicazione

• Sindrome da lisi tumorale: i pazienti con elevato carico tumorale, conta dei linfociti circolanti superiore a 25 × 10⁹/l o compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min) sono a rischio e devono ricevere una profilassi: idratazione adeguata e un uricostatico come allopurinolo, oppure una urato ossidasi come rasburicase, iniziando 12–24 ore prima dell’infusione. Ripetere prima di ogni infusione se appropriato.
• Reazioni correlate all’infusione nella LLC e nel FL: al giorno 1 del ciclo 1, un corticosteroide per via endovenosa completato almeno 1 ora prima dell’infusione (obbligatorio nella LLC, raccomandato nel FL), più un analgesico/antipiretico per via orale come paracetamolo e un antistaminico almeno 30 minuti prima. Nella LLC un corticosteroide per via endovenosa è obbligatorio anche al giorno 2 del ciclo 1. Esempi sono 100 mg di prednisone/prednisolone, 20 mg di desametasone o 80 mg di metilprednisolone; l’idrocortisone non deve essere usato perché non ha ridotto i tassi di IRR.
• Infusioni successive nella LLC e nel FL: un analgesico/antipiretico per via orale se l’infusione precedente non ha causato IRR; aggiungere un antistaminico dopo una IRR di grado 1 o 2; somministrare un corticosteroide per via endovenosa, un analgesico e un antistaminico dopo una IRR di grado 3 o quando la conta dei linfociti prima del trattamento successivo è superiore a 25 × 10⁹/l.
• Nefrite lupica: tutti i pazienti ricevono metilprednisolone per via endovenosa (80 mg) completato 30–60 minuti prima dell’infusione, un analgesico/antipiretico per via orale (per esempio 650–1.000 mg di paracetamolo) e un antistaminico. Dalla dose 6 il corticosteroide viene somministrato solo ai pazienti che hanno avuto una IRR con l’infusione precedente.

Dose raccomandata

• LLC (con clorambucile, sei cicli da 28 giorni): il ciclo 1 prevede 100 mg al giorno 1, 900 mg al giorno 2 (o prosecuzione del giorno 1), poi 1.000 mg al giorno 8 e al giorno 15. I cicli 2–6 prevedono 1.000 mg al giorno 1. Vengono preparate due sacche per infusione (100 mg e 900 mg). Se la prima sacca termina senza variazioni di velocità o interruzioni, la seconda può essere somministrata lo stesso giorno senza ripetere la premedicazione, a condizione che tempo, condizioni e supervisione lo consentano. Se la velocità è stata modificata o l’infusione interrotta durante i primi 100 mg, somministrare la seconda sacca il giorno successivo.
• FL, non precedentemente trattato: con chemioterapia sotto forma di sei cicli da 28 giorni con bendamustina, sei cicli da 21 giorni con CHOP seguiti da 2 ulteriori cicli di solo Gazyvaro, oppure otto cicli da 21 giorni con CVP. Il ciclo 1 prevede 1.000 mg ai giorni 1, 8 e 15, poi 1.000 mg al giorno 1 dei cicli successivi. I pazienti con risposta completa o parziale ricevono poi 1.000 mg da solo ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione.
• FL, dopo rituximab: con bendamustina per sei cicli da 28 giorni, usando lo stesso schema da 1.000 mg (giorni 1, 8 e 15 del ciclo 1, poi giorno 1 dei cicli 2–6). I pazienti con risposta completa o parziale, o con malattia stabile, ricevono poi 1.000 mg ogni 2 mesi per 2 anni o fino a progressione.
• Nefrite lupica (con micofenolato mofetile): 1.000 mg per via endovenosa come infusione iniziale, poi alla settimana 2, alla settimana 24 e alla settimana 26, e successivamente ogni 6 mesi (dose 5 sei mesi dopo la dose 4). La condizione e la risposta vengono valutate alla settimana 76 e oltre, con un’analisi rischio-beneficio prima di proseguire.

Velocità di infusione

• LLC: ciclo 1, giorno 1 (100 mg) a 25 mg/h in 4 ore, senza aumentare la velocità. Giorno 2 (900 mg) a 50 mg/h se l’infusione precedente non ha causato IRR, aumentando di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h; dopo una IRR iniziare a 25 mg/h. Le infusioni successive da 1.000 mg iniziano a 100 mg/h (aumentando di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a 400 mg/h) se non c’è stata IRR e l’ultima velocità precedente era di 100 mg/h o superiore; dopo una IRR iniziare a 50 mg/h.
• FL: ciclo 1, giorno 1 a 50 mg/h, aumentando di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h. Le infusioni successive iniziano a 100 mg/h (aumentando di 100 mg/h ogni 30 minuti) dopo nessuna IRR o una IRR di grado 1, e a 50 mg/h dopo una IRR di grado 2 o superiore. I pazienti senza IRR di grado 3 o superiore nel ciclo 1 possono ricevere un’infusione di breve durata (circa 90 minuti) dal ciclo 2: 100 mg/h per 30 minuti, poi 900 mg/h per circa 60 minuti.
• Nefrite lupica: l’infusione iniziale parte da 50 mg/h e aumenta di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a 400 mg/h; dalla dose 2, 100 mg/h aumentando di 100 mg/h ogni 30 minuti fino a 400 mg/h. I pazienti senza IRR di grado 3 o superiore con l’infusione precedente possono ricevere l’infusione di breve durata (100 mg/h per 30 minuti, poi 900 mg/h per circa 60 minuti) dalla dose 2, con premedicazione continuata.
• Dopo una IRR di grado 1–2 con sintomi persistenti, o una IRR di grado 3, durante un’infusione di breve durata, l’infusione successiva viene somministrata alla velocità standard.

Gestione delle reazioni correlate all’infusione

• Grado 4 (pericolosa per la vita): interrompere l’infusione e sospendere definitivamente il trattamento.
• Grado 3 (grave): interrompere temporaneamente l’infusione e trattare i sintomi. Alla loro risoluzione, riprendere a non più della metà della velocità precedente e riprendere l’aumento di velocità se non ci sono ulteriori sintomi. Una seconda IRR di grado 3 comporta l’interruzione dell’infusione e la sospensione definitiva.
• Grado 1–2 (da lieve a moderata): ridurre la velocità e trattare i sintomi. Proseguire alla risoluzione e riprendere l’aumento di velocità se non ci sono ulteriori sintomi. Nella nefrite lupica, ridurre la velocità alla metà di quella al momento della reazione.

Modifiche della dose, dosi ritardate e dimenticate

• Non sono raccomandate riduzioni della dose di Gazyvaro.
• Se una dose programmata viene dimenticata, somministrarla il prima possibile senza attendere la successiva dose programmata, e mantenere l’intervallo programmato tra le dosi. Nel FL, se la tossicità prima del giorno 8 o del giorno 15 del ciclo 1 ritarda il trattamento, tali dosi vengono somministrate dopo la risoluzione della tossicità e le visite successive slittano di conseguenza. Durante il mantenimento, mantenere il programma originale.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia nella nefrite lupica oltre i 65 anni non sono state stabilite.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina 30–89 ml/min). La sicurezza e l’efficacia nella compromissione grave (inferiore a 30 ml/min) non sono state stabilite.
• Compromissione epatica: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non è possibile formulare alcuna raccomandazione specifica sulla dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Reazioni correlate all’infusione e ipersensibilità

Le IRR sono state le reazioni avverse più frequenti, soprattutto durante i primi 1.000 mg, e possono essere correlate alla sindrome da rilascio di citochine. Possono essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni allergiche IgE-mediate come l’anafilassi. La maggior parte era da lieve a moderata ed è stata gestita rallentando o interrompendo brevemente la prima infusione, ma si sono verificate IRR gravi e pericolose per la vita. Il rischio è più elevato in presenza di un elevato carico tumorale o di una conta dei linfociti circolanti superiore a 25 × 10⁹/l nella LLC, di compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) e di un punteggio della Cumulative Illness Rating Scale superiore a 6 insieme a una clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min. Non devono essere somministrate ulteriori infusioni dopo sintomi respiratori acuti pericolosi per la vita, una IRR di grado 4 o una seconda IRR di grado 3. I pazienti con malattia cardiaca o polmonare preesistente necessitano di un attento monitoraggio durante e dopo l’infusione.

Sono state segnalate ipersensibilità immediata (anafilassi) e ritardata (malattia da siero), raramente con la prima infusione. In caso di sospetto, interrompere l’infusione e sospendere definitivamente il trattamento.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata la sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio necessitano della profilassi descritta sopra e di un attento monitoraggio della funzionalità renale, del potassio e dell’acido urico nei primi giorni. Viene trattata correggendo le anomalie elettrolitiche, monitorando la funzionalità renale e il bilancio idrico, e con terapia di supporto compresa la dialisi secondo le indicazioni.

Neutropenia e trombocitopenia

È stata segnalata neutropenia grave e pericolosa per la vita, compresa la neutropenia febbrile. Monitorare con esami del sangue regolari fino alla risoluzione, considerare il G-CSF e considerare di ritardare le dosi. La profilassi antimicrobica è fortemente raccomandata per la neutropenia grave che dura più di una settimana, e si deve considerare la profilassi antivirale e antifungina. Possono verificarsi neutropenia a esordio tardivo (oltre 28 giorni dopo la fine del trattamento) o neutropenia prolungata, e la compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) aumenta il rischio.

È stata osservata trombocitopenia grave e pericolosa per la vita, compresa la trombocitopenia acuta entro 24 ore da un’infusione, e sono stati segnalati eventi emorragici fatali nel ciclo 1, sebbene non sia stato stabilito un chiaro nesso. Monitorare attentamente le piastrine, soprattutto nel primo ciclo, considerare di ritardare le dosi e tenere conto degli inibitori piastrinici e degli anticoagulanti. La trasfusione è a discrezione del medico curante.

Alterazioni della coagulazione

È stata segnalata coagulazione intravascolare disseminata, compresi casi fatali. La maggior parte dei casi non era conclamata, con variazioni delle piastrine e dei parametri di laboratorio della coagulazione 1–2 giorni dopo la prima infusione, che di solito si sono risolte entro una o due settimane. Monitorare i casi sospetti e sospendere Gazyvaro al primo segno di sospetta CID conclamata.

Condizioni cardiache

Nei pazienti con cardiopatia di base si sono verificati aritmie (come la fibrillazione atriale), angina pectoris, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico e insufficienza cardiaca, talvolta nell’ambito di una IRR e talvolta con esito fatale. Monitorare attentamente questi pazienti e idratarli con cautela per evitare il sovraccarico di liquidi.

Infezioni, epatite B e PML

Non somministrare Gazyvaro durante un’infezione attiva e prestare attenzione nei pazienti con infezioni ricorrenti o croniche. Durante e dopo il trattamento possono verificarsi infezioni batteriche e fungine gravi e infezioni virali nuove o riattivate, e alcune sono state fatali. Nella LLC, i pazienti con un punteggio della Cumulative Illness Rating Scale superiore a 6 e una clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min sono a rischio più elevato. Nel FL i tassi di infezione più alti si sono registrati nella fase di mantenimento.

La riattivazione dell’epatite B, talvolta con epatite fulminante, insufficienza epatica e morte, può verificarsi con gli anticorpi anti-CD20. Sottoporre a screening per l’epatite B ogni paziente prima del trattamento (almeno HBsAg e HBcAb). I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati, e quelli con sierologia positiva devono essere monitorati e gestiti per prevenire la riattivazione (in oncologia, dopo il parere di esperti di malattie del fegato).

È stata segnalata la PML. Considerarla in qualsiasi paziente con segni neurologici nuovi o modificati. Sospendere Gazyvaro durante gli accertamenti (neurologo, RM, esame del liquido cerebrospinale per il DNA del virus JC) e interromperlo definitivamente se la PML viene confermata; considerare anche di ridurre o sospendere la chemioterapia o l’immunosoppressione concomitanti. La PML non è stata segnalata negli studi sulla nefrite lupica controllati con placebo.

Immunizzazione

I vaccini a virus vivo o attenuato non sono raccomandati durante il trattamento e fino al recupero dei linfociti B. I neonati di madri esposte a Gazyvaro in gravidanza devono essere monitorati per la deplezione dei linfociti B, e i vaccini vivi devono essere rimandati finché la conta dei linfociti B del neonato non si è ripresa; i tempi vengono discussi con il medico del neonato.

Linfoma follicolare a basso rischio

Nel FL non precedentemente trattato, l’efficacia nei pazienti a basso rischio secondo il FLIPI (0–1) è attualmente non conclusiva. La scelta della terapia per questi pazienti deve valutare il profilo di sicurezza di Gazyvaro più chemioterapia e la situazione del paziente.

Nefrite lupica

Le avvertenze su infezioni, screening dell’epatite B, neutropenia, IRR, PML e immunizzazione valgono anche nella nefrite lupica. Per le IRR, la premedicazione con corticosteroidi è obbligatoria (vedere sopra). La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite oltre i 65 anni o nella compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 18 mesi dopo.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza. Uno studio sulle scimmie cynomolgus non ha mostrato tossicità embrio-fetale né effetti teratogeni, ma una deplezione completa dei linfociti B nella prole, che si sono ripresi con ripristino della funzione immunitaria entro 6 mesi dalla nascita. L’anticorpo sembra attraversare la placenta e nei neonati esposti ci si può attendere una deplezione dei linfociti B. Gazyvaro non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il beneficio non superi il rischio.
• Allattamento: obinutuzumab viene secreto nel latte degli animali e le IgG umane vengono secrete nel latte materno. Le donne devono interrompere l’allattamento durante il trattamento e per 18 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati condotti studi specifici sugli animali sull’effetto sulla fertilità.

Effetti sulla guida

Gazyvaro ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Le IRR sono molto comuni con la prima infusione, e i pazienti con sintomi correlati all’infusione non devono guidare né usare macchinari finché non si risolvono.

Conservare il flaconcino in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la manipolazione.

Dopo diluizione in soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) a 0,4–20 mg/ml, la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 72 ore a 2–8 °C, seguite da 48 ore (compreso il tempo di infusione) fino a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, usare immediatamente l’infusione preparata. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 50 ml con tappo in gomma butilica, contenente 40 ml di concentrato.

3 anni per il flaconcino non aperto. Per la soluzione diluita, vedere Condizioni di conservazione.

Solo con prescrizione medica (Rx), medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B), iniziato e supervisionato da un medico esperto. Gazyvaro viene somministrato come infusione endovenosa dove sono disponibili strutture per la rianimazione complete, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, tramite consegna in catena del freddo a 2–8 °C.