Obinutuzumab

Obinutuzumab es un anticuerpo anti-CD20 de tipo II recombinante, humanizado y glicomodificado, de isotipo IgG1. Se une al bucle extracelular del antígeno transmembrana CD20 presente en los linfocitos pre-B y B maduros, normales y malignos, y de este modo produce una depleción de los linfocitos B. En los cánceres linfoides esto elimina las células malignas; en la nefritis lúpica elimina los linfocitos B que impulsan la enfermedad renal autoinmune.

Mecanismo de acción

• Diana: CD20 se encuentra en los linfocitos pre-B y B maduros, normales y malignos, pero no en las células madre hematopoyéticas, las células pro-B, las células plasmáticas normales ni otros tejidos normales.
• Muerte celular directa: como anticuerpo de tipo II, obinutuzumab induce con mayor intensidad la muerte celular directa, y con menor intensidad la citotoxicidad dependiente del complemento, que los anticuerpos de tipo I a una dosis equivalente. In vivo solo media un bajo grado de citotoxicidad dependiente del complemento.
• Células efectoras inmunitarias: la glicoingeniería de la parte Fc confiere una mayor afinidad por los receptores FcγRIII de los linfocitos citolíticos naturales, los macrófagos y los monocitos. Esto potencia la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y la fagocitosis en comparación con los anticuerpos sin glicoingeniería a una dosis equivalente.
• Depleción de linfocitos B: en modelos animales, obinutuzumab produjo una potente depleción de linfocitos B y eficacia antitumoral. En el estudio pivotal en LLC (CLL11), el 91 % (40 de 44) de los pacientes evaluables presentaban depleción de linfocitos B (recuento de linfocitos B CD19 positivos inferior a 0,07 × 10⁹/l) al final del tratamiento y siguieron presentándola durante los primeros 6 meses de seguimiento. Los linfocitos B se recuperaron en un plazo de 12–18 meses en el 35 % de los pacientes sin progresión de la enfermedad y en el 13 % de los pacientes con progresión.

Farmacocinética

• Absorción: obinutuzumab se administra por vía intravenosa, por lo que la absorción no se aplica. Tras la perfusión del día 1 del ciclo 6, los modelos poblacionales dan una concentración máxima mediana de 465,7 μg/ml en la LLC y 539,3 μg/ml en el linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), con un AUC durante el intervalo de dosificación de 8.961 y 10.956 μg·día/ml. En la nefritis lúpica (NL) en estado estacionario, la concentración máxima mediana es de 468 μg/ml y el AUC de 8.740 μg·día/ml.
• Distribución: el volumen del compartimento central es de 2,98 l en la LLC, 2,97 l en el LNHi y 2,22 l en la NL, próximo al volumen sérico. La distribución se limita en gran medida al plasma y al líquido intersticial.
• Metabolismo: no se ha estudiado directamente. Los anticuerpos se eliminan sobre todo por catabolismo.
• Eliminación: el aclaramiento es de aproximadamente 0,11 l/día en la LLC y 0,08 l/día en el LNHi, con una semivida de eliminación mediana de 26,4 días en la LLC y 36,8 días en el LNHi. En la NL, el aclaramiento en estado estacionario es de aproximadamente 0,13 l/día y la semivida mediana de 22,4 días. Dos vías paralelas lo eliminan: una vía lineal y otra no lineal que varía con el tiempo. Al principio del tratamiento predomina la vía no lineal (disposición mediada por la diana, porque muchas células CD20 positivas eliminan el anticuerpo), y su papel disminuye a medida que las células diana se unen y se deplecionan.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis por la edad ni en la insuficiencia renal leve a moderada (véase Administración y posología).

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): en combinación con clorambucilo, para adultos con LLC no tratada previamente y con comorbilidades que los hacen no aptos para un tratamiento basado en fludarabina a dosis completas.
• Linfoma folicular (LF), no tratado previamente: en combinación con quimioterapia, seguida de mantenimiento con Gazyvaro en los pacientes que responden, para pacientes con LF avanzado no tratado previamente.
• Linfoma folicular, tras rituximab: en combinación con bendamustina, seguida de mantenimiento con Gazyvaro, para pacientes con LF que no respondieron o que progresaron durante o hasta 6 meses después del tratamiento con rituximab o con una pauta que contenga rituximab.
• Nefritis lúpica (NL): en combinación con micofenolato de mofetilo (MMF), para adultos con nefritis lúpica activa de clase III o IV, con o sin clase V concomitante. Este es el uso nefrológico del medicamento.

• Hipersensibilidad a obinutuzumab o a alguno de los excipientes.

Las reacciones adversas más frecuentes son las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP), que aparecen sobre todo durante los primeros 1.000 mg. La ficha técnica describe por separado los datos de seguridad de oncología (LLC y LF) y de nefritis lúpica. Las frecuencias que se indican a continuación corresponden a la LLC y al linfoma no Hodgkin indolente, incluido el LF, procedentes de los tres estudios pivotales (CLL11, GALLIUM y GADOLIN), para las reacciones al menos un 2 % más frecuentes que con el comparador. Obinutuzumab se administró con clorambucilo, bendamustina, CHOP o CVP, por lo que algunas reacciones se deben en parte a la quimioterapia.

Muy frecuentes (≥1/10): reacciones relacionadas con la perfusión; infección de las vías respiratorias altas, sinusitis, infección del tracto urinario, neumonía, herpes zóster, nasofaringitis; neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia; insomnio; cefalea; tos; diarrea, estreñimiento; alopecia, prurito; artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades; pirexia, astenia, fatiga.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): herpes oral, rinitis, faringitis, infección pulmonar, gripe; carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma basocelular; neutropenia febril; síndrome de lisis tumoral, hiperuricemia, hipopotasemia; depresión, ansiedad; fibrilación auricular; hipertensión; congestión nasal, rinorrea, dolor orofaríngeo; dispepsia, hemorroides, perforación gastrointestinal; eccema; dolor torácico musculoesquelético, dolor óseo; disuria, incontinencia urinaria; dolor torácico; disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos, aumento de peso.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reactivación de la hepatitis B; coagulación intravascular diseminada; hipogammaglobulinemia.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): síndrome de liberación de citocinas.

Frecuencia no conocida: leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Las reacciones graves (grado 3–5) más frecuentes son neutropenia, trombocitopenia y reacciones relacionadas con la perfusión. Las reacciones graves importantes son las RRP graves o potencialmente mortales y la hipersensibilidad, el síndrome de lisis tumoral, la neutropenia prolongada o de aparición tardía, la trombocitopenia aguda con hemorragia mortal, la coagulación intravascular diseminada, las infecciones graves, incluidas la reactivación de la hepatitis B y la LMP, y los episodios cardíacos en pacientes con cardiopatía.

No se han realizado estudios formales de interacción, aunque sí subestudios limitados con bendamustina, CHOP, fludarabina con ciclofosfamida y clorambucilo. No puede excluirse un riesgo de interacción con otros medicamentos.

• Interacciones farmacocinéticas: obinutuzumab no es sustrato, inhibidor ni inductor de las enzimas del citocromo P450, de las enzimas UGT ni de transportadores como la glucoproteína P, por lo que no se espera interacción con los medicamentos procesados por estos sistemas. No modificó la farmacocinética de bendamustina, fludarabina con ciclofosfamida, clorambucilo ni de los componentes de CHOP, y ninguno de ellos modificó la de obinutuzumab.
• Vacunas de virus vivos: no se recomiendan durante el tratamiento ni hasta la recuperación de los linfocitos B, debido al efecto inmunodepresor de obinutuzumab.
• Quimioterapia: la combinación de obinutuzumab con clorambucilo, bendamustina, CHOP o CVP puede aumentar el riesgo de neutropenia.
• Medicamentos antihipertensivos: puede producirse hipotensión durante la perfusión. Debe considerarse suspender los antihipertensivos durante las 12 horas previas a cada perfusión, durante la misma y durante la primera hora posterior; en los pacientes con riesgo agudo de crisis hipertensiva, deben sopesarse los beneficios y los riesgos de suspenderlos.
• Antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes: pueden empeorar los episodios relacionados con la trombocitopenia, sobre todo en el primer ciclo.

Gazyvaro debe administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, en un entorno donde se disponga de inmediato de medios de reanimación completos. Se administra en perfusión intravenosa a través de una vía exclusiva tras la dilución (véase la sección 6.6 de la ficha técnica), nunca en inyección intravenosa rápida ni en bolo. Deben registrarse el nombre y el número de lote del producto administrado.

Profilaxis y premedicación

• Síndrome de lisis tumoral: los pacientes con una carga tumoral elevada, un recuento de linfocitos circulantes superior a 25 × 10⁹/l o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min) están en riesgo y deben recibir profilaxis: hidratación adecuada y un uricostático como alopurinol, o una urato oxidasa como rasburicasa, comenzando 12–24 horas antes de la perfusión. Repetir antes de cada perfusión si procede.
• Reacciones relacionadas con la perfusión en la LLC y el LF: el día 1 del ciclo 1, un corticosteroide intravenoso completado al menos 1 hora antes de la perfusión (obligatorio en la LLC, recomendado en el LF), además de un analgésico/antipirético oral como paracetamol y un antihistamínico al menos 30 minutos antes. En la LLC también es obligatorio un corticosteroide intravenoso el día 2 del ciclo 1. Algunos ejemplos son 100 mg de prednisona/prednisolona, 20 mg de dexametasona u 80 mg de metilprednisolona; no debe utilizarse hidrocortisona porque no ha reducido las tasas de RRP.
• Perfusiones posteriores en la LLC y el LF: un analgésico/antipirético oral si la perfusión anterior no causó ninguna RRP; añadir un antihistamínico tras una RRP de grado 1 o 2; administrar un corticosteroide intravenoso, un analgésico y un antihistamínico tras una RRP de grado 3 o cuando el recuento de linfocitos antes del siguiente tratamiento sea superior a 25 × 10⁹/l.
• Nefritis lúpica: todos los pacientes reciben metilprednisolona intravenosa (80 mg) completada 30–60 minutos antes de la perfusión, un analgésico/antipirético oral (por ejemplo, 650–1.000 mg de paracetamol) y un antihistamínico. A partir de la dosis 6, el corticosteroide se administra solo a los pacientes que tuvieron una RRP con la perfusión anterior.

Dosis recomendada

• LLC (con clorambucilo, seis ciclos de 28 días): el ciclo 1 consiste en 100 mg el día 1, 900 mg el día 2 (o continuación del día 1), y después 1.000 mg el día 8 y el día 15. Los ciclos 2–6 consisten en 1.000 mg el día 1. Se preparan dos bolsas de perfusión (100 mg y 900 mg). Si la primera bolsa termina sin cambios de velocidad ni interrupciones, la segunda puede administrarse el mismo día sin repetir la premedicación, siempre que el tiempo, las condiciones y la supervisión lo permitan. Si se cambió la velocidad o se interrumpió la perfusión durante los primeros 100 mg, la segunda bolsa debe administrarse al día siguiente.
• LF, no tratado previamente: con quimioterapia, en forma de seis ciclos de 28 días con bendamustina, seis ciclos de 21 días con CHOP seguidos de 2 ciclos más de Gazyvaro solo, u ocho ciclos de 21 días con CVP. El ciclo 1 consiste en 1.000 mg los días 1, 8 y 15, y después 1.000 mg el día 1 de los ciclos posteriores. Los pacientes con respuesta completa o parcial reciben después 1.000 mg solo cada 2 meses durante 2 años o hasta la progresión.
• LF, tras rituximab: con bendamustina durante seis ciclos de 28 días, con la misma pauta de 1.000 mg (días 1, 8 y 15 del ciclo 1, y después el día 1 de los ciclos 2–6). Los pacientes con respuesta completa o parcial, o con enfermedad estable, reciben después 1.000 mg cada 2 meses durante 2 años o hasta la progresión.
• Nefritis lúpica (con micofenolato de mofetilo): 1.000 mg por vía intravenosa como perfusión inicial, y después en la semana 2, la semana 24 y la semana 26, y luego cada 6 meses (la dosis 5 seis meses después de la dosis 4). El estado y la respuesta se evalúan en la semana 76 y posteriormente, con un análisis de riesgo-beneficio antes de continuar.

Velocidad de perfusión

• LLC: ciclo 1, día 1 (100 mg) a 25 mg/h durante 4 horas, sin aumentar la velocidad. Día 2 (900 mg) a 50 mg/h si la perfusión anterior no causó ninguna RRP, aumentando 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h; tras una RRP, iniciar a 25 mg/h. Las perfusiones posteriores de 1.000 mg se inician a 100 mg/h (aumentando 100 mg/h cada 30 minutos hasta 400 mg/h) si no hubo RRP y la última velocidad anterior fue de 100 mg/h o superior; tras una RRP, iniciar a 50 mg/h.
• LF: ciclo 1, día 1 a 50 mg/h, aumentando 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. Las perfusiones posteriores se inician a 100 mg/h (aumentando 100 mg/h cada 30 minutos) tras ninguna RRP o una RRP de grado 1, y a 50 mg/h tras una RRP de grado 2 o superior. Los pacientes sin una RRP de grado 3 o superior en el ciclo 1 pueden recibir una perfusión de corta duración (unos 90 minutos) a partir del ciclo 2: 100 mg/h durante 30 minutos y después 900 mg/h durante unos 60 minutos.
• Nefritis lúpica: la perfusión inicial comienza a 50 mg/h y aumenta 50 mg/h cada 30 minutos hasta 400 mg/h; a partir de la dosis 2, 100 mg/h aumentando 100 mg/h cada 30 minutos hasta 400 mg/h. Los pacientes sin una RRP de grado 3 o superior con la perfusión anterior pueden recibir la perfusión de corta duración (100 mg/h durante 30 minutos y después 900 mg/h durante unos 60 minutos) a partir de la dosis 2, con premedicación continuada.
• Tras una RRP de grado 1–2 con síntomas persistentes, o una RRP de grado 3, durante una perfusión de corta duración, la siguiente perfusión se administra a la velocidad estándar.

Manejo de las reacciones relacionadas con la perfusión

• Grado 4 (potencialmente mortal): interrumpir la perfusión y suspender el tratamiento de forma permanente.
• Grado 3 (grave): interrumpir temporalmente la perfusión y tratar los síntomas. Cuando se resuelvan, reanudar a no más de la mitad de la velocidad anterior y reanudar el aumento de velocidad si no hay más síntomas. Una segunda RRP de grado 3 implica interrumpir la perfusión y suspender el tratamiento de forma permanente.
• Grado 1–2 (leve a moderado): reducir la velocidad y tratar los síntomas. Continuar una vez resueltos y reanudar el aumento de velocidad si no hay más síntomas. En la nefritis lúpica, reducir la velocidad a la mitad de la que había en el momento de la reacción.

Modificaciones de la dosis, dosis retrasadas y omitidas

• No se recomiendan reducciones de la dosis de Gazyvaro.
• Si se omite una dosis prevista, debe administrarse lo antes posible sin esperar a la siguiente dosis prevista, y mantenerse el intervalo previsto entre dosis. En el LF, si la toxicidad antes del día 8 o del día 15 del ciclo 1 retrasa el tratamiento, esas dosis se administran cuando se resuelva la toxicidad y las visitas posteriores se desplazan en consecuencia. Durante el mantenimiento, debe mantenerse el calendario original.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en la nefritis lúpica por encima de los 65 años.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30–89 ml/min). No se han establecido la seguridad ni la eficacia en la insuficiencia grave (inferior a 30 ml/min).
• Insuficiencia hepática: no se han establecido la seguridad ni la eficacia, y no puede hacerse ninguna recomendación posológica específica.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años; no se dispone de datos.

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad

Las RRP fueron las reacciones adversas más frecuentes, sobre todo durante los primeros 1.000 mg, y pueden estar relacionadas con el síndrome de liberación de citocinas. Pueden ser clínicamente indistinguibles de las reacciones alérgicas mediadas por IgE, como la anafilaxia. La mayoría fueron de leves a moderadas y se controlaron enlenteciendo o interrumpiendo brevemente la primera perfusión, pero se han producido RRP graves y potencialmente mortales. El riesgo es mayor con una carga tumoral elevada o un recuento de linfocitos circulantes superior a 25 × 10⁹/l en la LLC, con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) y con una puntuación en la Cumulative Illness Rating Scale superior a 6 junto con un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min. No deben administrarse más perfusiones tras síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales, una RRP de grado 4 o una segunda RRP de grado 3. Los pacientes con cardiopatía o neumopatía previas necesitan una vigilancia estrecha durante y después de la perfusión.

Se han notificado hipersensibilidad inmediata (anafilaxia) y retardada (enfermedad del suero), raramente con la primera perfusión. Si se sospecha, debe interrumpirse la perfusión y suspenderse el tratamiento de forma permanente.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral. Los pacientes en riesgo necesitan la profilaxis descrita anteriormente y una vigilancia estrecha de la función renal, el potasio y el ácido úrico en los primeros días. Se trata corrigiendo las alteraciones electrolíticas, vigilando la función renal y el equilibrio hídrico, y con tratamiento de soporte, incluida la diálisis según esté indicado.

Neutropenia y trombocitopenia

Se ha notificado neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida la neutropenia febril. Debe vigilarse con análisis de sangre periódicos hasta que se resuelva, considerar el G-CSF y considerar retrasar las dosis. Se recomienda encarecidamente la profilaxis antimicrobiana en la neutropenia grave que dure más de una semana, y debe considerarse la profilaxis antivírica y antifúngica. Puede producirse neutropenia de aparición tardía (más de 28 días después del final del tratamiento) o neutropenia prolongada, y la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) aumenta el riesgo.

Se ha observado trombocitopenia grave y potencialmente mortal, incluida la trombocitopenia aguda en las 24 horas siguientes a una perfusión, y se han notificado episodios hemorrágicos mortales en el ciclo 1, aunque no se ha establecido una relación clara. Deben vigilarse estrechamente las plaquetas, sobre todo en el primer ciclo, considerar retrasar las dosis y tener en cuenta los antiagregantes plaquetarios y los anticoagulantes. La transfusión queda a criterio del médico que trata al paciente.

Alteraciones de la coagulación

Se ha notificado coagulación intravascular diseminada, incluidos casos mortales. La mayoría de los casos fueron no manifiestos, con cambios en las plaquetas y en los parámetros analíticos de coagulación 1–2 días después de la primera perfusión que normalmente se resolvieron en una o dos semanas. Deben vigilarse los casos sospechosos y suspender Gazyvaro ante el primer signo de sospecha de CID manifiesta.

Trastornos cardíacos

En los pacientes con cardiopatía subyacente se han producido arritmias (como fibrilación auricular), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, a veces como parte de una RRP y a veces con desenlace mortal. Debe vigilarse estrechamente a estos pacientes e hidratarlos con precaución para evitar la sobrecarga de líquidos.

Infecciones, hepatitis B y LMP

No debe administrarse Gazyvaro durante una infección activa, y se debe tener precaución en los pacientes con infecciones recurrentes o crónicas. Pueden producirse infecciones bacterianas y fúngicas graves e infecciones víricas nuevas o reactivadas durante y después del tratamiento, y algunas han sido mortales. En la LLC, los pacientes con una puntuación en la Cumulative Illness Rating Scale superior a 6 y un aclaramiento de creatinina inferior a 70 ml/min tienen un mayor riesgo. En el LF, las tasas de infección más altas se dieron en la fase de mantenimiento.

Con los anticuerpos anti-CD20 puede producirse reactivación de la hepatitis B, a veces con hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Debe realizarse un cribado de hepatitis B a todos los pacientes antes del tratamiento (al menos HBsAg y HBcAb). No deben tratarse los pacientes con hepatitis B activa, y los que tengan serología positiva deben ser vigilados y tratados para prevenir la reactivación (en oncología, tras el asesoramiento de expertos en enfermedades hepáticas).

Se ha notificado LMP. Debe considerarse en cualquier paciente con signos neurológicos nuevos o modificados. Debe suspenderse Gazyvaro durante el estudio (neurólogo, RM, análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JC) y suspenderse de forma permanente si se confirma la LMP; debe considerarse también reducir o suspender la quimioterapia o la inmunosupresión concomitantes. No se notificó LMP en los estudios de nefritis lúpica controlados con placebo.

Inmunización

No se recomiendan las vacunas de virus vivos o atenuados durante el tratamiento ni hasta la recuperación de los linfocitos B. Los lactantes de madres expuestas a Gazyvaro durante el embarazo deben ser vigilados por si presentan depleción de linfocitos B, y las vacunas vivas deben posponerse hasta que se haya recuperado el recuento de linfocitos B del lactante; el momento se discute con el médico del lactante.

Linfoma folicular de bajo riesgo

En el LF no tratado previamente, la eficacia en los pacientes de bajo riesgo según el FLIPI (0–1) no es concluyente por el momento. En la elección del tratamiento para estos pacientes debe ponderarse el perfil de seguridad de Gazyvaro más quimioterapia y la situación del paciente.

Nefritis lúpica

Las advertencias sobre infecciones, cribado de hepatitis B, neutropenia, RRP, LMP e inmunización se aplican también en la nefritis lúpica. Para las RRP, la premedicación con corticosteroides es obligatoria (véase más arriba). No se han establecido la seguridad ni la eficacia por encima de los 65 años ni en la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 18 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas. Un estudio en monos cynomolgus no mostró toxicidad embriofetal ni efectos teratogénicos, pero sí una depleción completa de los linfocitos B en las crías, que se recuperaron con restablecimiento de la función inmunitaria en los 6 meses posteriores al nacimiento. El anticuerpo parece atravesar la placenta y puede esperarse depleción de linfocitos B en los lactantes expuestos. No debe administrarse Gazyvaro a mujeres embarazadas salvo que el beneficio supere el riesgo.
• Lactancia: obinutuzumab se excreta en la leche de los animales y la IgG humana se excreta en la leche materna. Las mujeres deben interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante los 18 meses posteriores a la última dosis.
• Fertilidad: no se han realizado estudios específicos en animales sobre el efecto en la fertilidad.

Efecto sobre la conducción

Gazyvaro tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Las RRP son muy frecuentes con la primera perfusión, y los pacientes con síntomas relacionados con la perfusión no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan.

Conservar el vial en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Mantener la cadena de frío sin interrupciones durante el transporte y la manipulación.

Tras la dilución en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) a 0,4–20 mg/ml, la solución para perfusión es química y físicamente estable durante 72 horas a 2–8 °C, seguidas de 48 horas (incluido el tiempo de perfusión) a una temperatura de hasta 30 °C. Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe usarse inmediatamente. En caso contrario, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían superiores a 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Cada envase contiene un vial de vidrio transparente de tipo I de 50 ml con tapón de goma de butilo, que contiene 40 ml de concentrado.

3 años para el vial sin abrir. Para la solución diluida, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx), medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), iniciado y supervisado por un médico con experiencia. Gazyvaro se administra en perfusión intravenosa donde se disponga de medios de reanimación completos, por lo que se suministra al hospital o la clínica que lo administra, en entrega en cadena de frío a 2–8 °C.